專利名稱：阿那曲唑的純化方法
阿那曲唑的純化方法0001本申請要^ t 35 U.S.Cs 119 (e)的美國臨時專利申請60/747, 787 (2006. 5.19提交)的優(yōu)先權的;K^。其4^內^^t過參考結合到本文中。0002本發(fā)明涉及^^物阿那曲唑的純化方法，以達到藥學上可接受的純 度糊。0003阿那曲唑，化學名稱為(2， 2， -5 [ (1H-1， 2， 4-三哇-1-基甲基)-1， 3-亞苯基]二 (2_甲基丙腈)，具有如式(1)的化學結構是一種作為選棒性非甾族芳香酶抑制劑的藥學活性劑，芳香酶是一種調節(jié) 某種雌性激素(例如雌激素)水平的酶。0004在藥學應用中，阿那曲峻用于治療絕經后婦女的9Wl乳腺癌。以游 離械的形式用于藥學成分中。0005所有的1， 3-取代的芳;^4雜環(huán)類^^,其中的阿那曲哇^^4勿是 一個特殊的例子，以M些^^物的粉口成鹽，例如鹽酸鹽，氫渙酸鹽，減酸 鹽，硝酸鹽，磷酸鹽和甲苯-對-^鹽(這些鹽沒有在阿那曲唑的申請中例舉 出)，在US4935437 (作為US RE 36617重新發(fā)行)和EPB296749中乂a。0006已有多種已知的合成阿那曲唑的方法。這些方法中最重要的是^JD 便宜且有用的1， 2， 4-三哇作為試劑，在原始公開的US4935437中，阿那曲峻化 ^4勿本身實際Jiit過兩步^制備。0007第一步反應(參見EPB296749實施例1)包括，在f^步驟中，式 (2 )的甲基^r^物與N-溴代的彭白酰亞胺的反應，得到式(3 )的溴曱基>(^物，發(fā)明背景0008阿那曲哇粗品用柱色語法純化(^^Ht沒有給出)，然后用環(huán)己 烷/乙酸乙酯結晶以得到純化后的產品，熔點為81-82。C。在制備方法中并沒有 提到產率和純度。在后面的WO2005-105762中^it,重復此方法，獲樹氏產率 (〈50。/?！岛偷图兌?HPLC分析〈90y。)，尤絲注意的是，結晶步驟在減少異構 體雜質-式(4)的異阿那曲峻方面并不成功，「 \CH3 CH3 (4)通過HPLC分析，其^*仍然^_過1. 0%。0009在EPB， 749 (實施例8)所^/Hf的第Ji^方法中，i^一步用如式(5) 的羥曱基^S^物以轉化成式(6)的氯曱基d^物。式(6)化合物的粗品(通 過蒸;^JH給物的乙酸乙酯萃^^得到)與1， 2， 4-三哇在乙腈中回流反應18 小時得到阿那曲喳和式(4)的異阿那曲唑的混合物。該混合物通過柱色鐠法分 離，使用曱醇-氯仿"^溶^皿液。并且，也沒有提及阿那曲唑的產率和純 度。(1)+(4)0010由于需要通過色it^離，這使這些方法用于工業(yè)生產缺^濟上的 吸引力。0011
一種可i^這個問題的方法是^^]不同的合M線；不生成異阿那 曲峻^^物和/或所生成的雜質容易除去。已mii了一些區(qū)域逸棒l"生合M線， 如EPB， 749實施例69和W02006-000836,其J^^Ji^了異阿那曲唑的生成。 但是這些合M線的缺點包括佳月貴和/或有毒的反應試劑和條件或需要額外 的合成步驟。因此需要^ii 1， 2, 4-三"1^法。0012后面的兩篇文獻樹隨了為^iiJi述的1， 2， 4-三哇方法所做出的嘗 試，特別是通過嘗鄉(xiāng)到藥學船，J (^^勿含有至少99.7。/。的純;0^多含有 0.1°/。的但—可單一組分的雜質)的阿那曲唑，而不需要"f吏用色"i普純4匕方法對阿那 曲^^且品i^ft^/f匕。WO2005-105762指出在工業(yè)M^莫下使用已知的方法所得到的產品中含有 3-5°/。的式(4)的異阿那曲唑雜質。減少雜質的含量可通過使用二曱基曱酰胺 ("DMF")，以方便與非極'l"錄'絲偶^gjl中結合。但是，不管采用何種結 晶方法，甚至在重復結晶之后，異阿那曲唑雜質都不能除去至<0. 1%的水平。 但是，通艦晶阿那曲唑鹽，該雜質可斷^ 〈0.1%的水平。在純^^，所 需要的阿那曲"1^過鹽的中和得到。0013WO2005-105762 4^的方法總結3口下-溴代^^( 3 )和1， 2， 4-三唑的鈉鹽或鉀鹽絲或沒有非極'hiili劑的DMF-用水介質淬3^jS^^4勿，并用有4/U^劑萃取阿那曲"^^且品；-4才;1^劑中重結晶阿那曲唑的粉口成鹽； -用堿中和鹽以形成阿那曲唑；和 -^才脈劑中結晶阿那曲唑以達到藥學上可接受的船'J 。0014US2006-0035950^Ji類4以的阿那曲哇粗品的純4匕方法。該方法^J 1溴中間體(3 )作為^臺原料并具有如下特征-中間體(3) M在用于合成之前用結晶或沉淀法純化；-^/1"生條件下，(3 )與1， 2， 4-三唾鈉鹽或1， 2， 4-三哇進行^m應，得到阿那曲哇并l品，該^Jl是在3級或2級(如國際協(xié)調^iJC^表的殘留溶劑工業(yè)條例所定義的)溶劑下進行的；和-阿那曲^^且品通過包4綠晶，酸萃M兩者的分離的阿那曲^lik形式進行 純化。0015阿那曲唑的分離的鹽形式，例如，鹽酸鹽或氬溴酸鹽，通過從單一或有才7li^劑的〉V^^中結晶(與W02005105762類似)。純化的鹽通過中和^jS 轉化成所需的阿那曲哇堿。在實施例中，中和通it^口Ait機堿的水溶液(碳酸鈉)iMt行，析出的阿那曲wi^M^"^^劑(例如，甲苯)中萃取，然后從中結晶。0016盡管結晶可以除去大多數(shù)雜質，尤其是i^7M生雜質，但已經^Hf的 申請^it了異阿那曲唑雜質并不能充分^kA^去。事實上，用于阿那曲峻鹽酸 鹽的結晶的多種溶劑會產生含有1.1 - 8.1 %的異阿那曲唑的產物。為了iJgil 個問題，已經公開的申請建iJUt過g液，選棒ltJ4萃取雜質，尤其是異阿那 曲唑。0017特別的是，阿那曲"^1^且品(堿)絲才;i^劑中與pH為0. 7 -1. 7的酸的水溶液';^^,通過使異阿那曲wii4棒^^除去在7j^目中，使大部分所需要的阿那曲唑留M才M目中(但是仍然有一郎分阿那曲峻也除去到7M目中，因此^斤ail的單次萃取的產率最高為82%)。通i^目分離和除去7財目，含有阿那曲唑的 有才M目含有微量的異阿那曲唑。萃取可進行多次以達到期望的異阿那曲^7jc平。與第一種方法相反，該方法不育沐皿除去疏7j^生雜質。0018因此，兩種方法應該有利皿合阿那曲哇用萃取鈍化，然后將其 轉化成鹽，鹽分離(通iiAUfu水f生雜質中提純)然后轉化回阿那曲w城。但是 從實施例來看，多次酸萃取是必須的，以充分地減少異阿那曲唑的舍量。0019總之，^^阿那曲哇粗品中充*除去雜質以達到藥學上可以接 受的質量標準。需^"種可脊f戈的純化方法，特別是， 一種^^豆的/更簡單的并 且尤其*的/更有效的可靠的方法將是有利的。發(fā)明纟極0020本發(fā)明M于發(fā)現(xiàn)阿那曲哇可AM^含水的溶劑體系中結晶出來并 JU1樣的結晶可^^:^高阿那曲唑的純度。因此，本發(fā)明的第一方面提供的 方法包括在水M劑體系中對阿那曲wl^i^橫晶，其中該溶劑體系含有溶解于其中的阿那曲w缺/或它的離子。水li^劑體系可以缺水，但是^A'^^t一步包括至少一種可與水"絲的CI-C4脂肪醇例如甲醇，4敏非質子溶劑，和酸例如鹽酸。"水基"并不意PM7JC必須是溶劑體系的主輛分，但是，作為最少量，^^'I^k^少為20^ 、%，也是預料中的。4級非質子溶劑，當存在時，^4性的是阿那曲哇合成中的人工產物；即，它是希望阿那曲-l^中結晶 的粗A^';^^中的溶劑。當不AOELSj^^4勿中分離阿那曲唑時，水M劑體系^^'f:iil^^有7j^至少一種酸或醇或常常是兩者皆有。0021本發(fā)明的另一方面涉及阿那曲唑的純化方法，包括阿那曲咱堿與酸的水溶液形成溶液并從該溶液中結晶阿那曲"M。盡管存在酸，但阿那曲唑酸 加成鹽并不^D定。如在下文中更詳細地解釋，相信酸與阿那曲哇形成鹽具有更好的水溶f生，但是由于水解不穩(wěn)定性和^J^Ui不溶于水，阿那曲唑的游離堿可以沉淀以取代阿那曲唑鹽，除非酸大量過量。因此^^液通常是稀酸，通常 ^i度為5y?；蚋?，通常是1-2%?？衫玫腲ut酸。^吏用了酸的水溶液作為水M劑體系，或作為水M劑體系的一^分可以^^:^高阿那曲w^晶中的純度，尤其是相對于異阿那曲唑雜質。酸的水溶液可進一步包括如上所述的可與水;^i容的C1-(M脂肪醇。優(yōu)選的醇是曱醇。--tt酸的水溶液中的醇的量 不超過80。/。和^Jjf生地為20-80%，在一些實施例中為40-60%。0022本發(fā)明的另一方面涉及阿那曲哇的純化方法，包括將阿那曲咱威， 水，和可與水^夠的CI-C4脂肪醇，艦曱醇〉V給，以形雄液，并從該溶液 中結晶阿那曲哇。x^ii里，醇通常是20-80%,優(yōu)&40-60y。，余量為水。酸通常 不出現(xiàn)在此實施方案中。從該水M劑體系中結晶阿那曲唑改善了阿那曲唑的 敝。0023本發(fā)明的又一方面涉及阿那曲唑的純化方法，包4舌(a) 從包括水，鹽酸，任選的可與水"絲的CI-C4脂肪醇，和^[^f械非 質子溶劑的水J^^劑體系中重結晶阿那曲wi^;和/或(b) 從包括水和可與水混溶的C1~C4脂肪醇，但不包括鹽酸的水^ili劑體 系中重結晶阿那曲^。重結晶步驟可以以任何順序進行，并且^""步驟可重復多次，例如，實施 步驟(a) ，(a)， (b), (a)和(b)。但是，代表性的并不需勤口此多次的重結晶步 驟就可以ii5ij所需要的藥學純度，^JUM的水^i^劑體系和不，的水^i^劑體系兩者以進行阿那曲唑的重結晶，可以獲得有效的補充的純/f說果。本發(fā)明的另 一方面涉及制備藥學級別的阿那曲唑的方法，包括下述步驟 a)通過在與水混溶的偶極非質子溶液中，使式(6)的氯甲基^^物或式 (3)的溴甲基^r^7與1， 2， 4-三哇鈉鹽縮合，提供阿那曲唑的^;^^;品;c) 在水和可與水"膽的C1-C4脂肪醇的;^^溶液中和在至多1. 5摩爾當量 的HC1的存在下溶解所述的阿那曲喳粗品和結晶阿那曲^以形成純化的阿那 曲哇；和d) AM^和可與水:^^的C1~C4脂肪醇的濕合溶劑中重結晶一次或多次純化 過的阿那曲唑以形成阿那曲^，其純度至少為99. 97°/。，含有的異阿那曲喳低 于0.1%。發(fā)明詳述0025本發(fā)明可不需M阿那曲wl^且品轉化為分離的阿那曲峻船口成鹽就可以純化阿那曲哇，和/或在純化由1， 2, 4-三"#卣甲J^L物的合成中所產生的阿那曲嗤粗品步驟中，不需要使用萃取步驟就可以純化阿那曲唑。任逸地，可以使用兩種簡單的結晶方法之一，單獨的或""^使用，通過任一結晶方法都可以降低不僅M式(4)的異阿那曲哇雜質的含量，也可以降^f^^成中產生的頭他雜質的舍t(yī)。因此，藥學船，J的阿那曲哇可以以工業(yè)^^莫通過簡單和可靠的方法獲得，其中藥學級別的阿那曲峻具有標題^^的舍量至少為99. 7°/。和任 意一種單一的結構相關雜質的^j^氏于o. 1%。0026本發(fā)明的第一結晶方法;14于發(fā)現(xiàn)阿那曲唑的酸加成ib t水溶^7jc 解非常敏感。溶解或懸濁阿那曲峻鹽，例如，阿那曲哇鹽^it4水溶液環(huán)嫂下、 在不需要任何中和試劑的情況下，可以形成固體的阿那曲一。這很可f暖因 為阿那曲w城自身是非常弱的堿(因》化酸性環(huán)境中非質子的阿那曲唾平衡濃 度相對較高)和，而且，阿那曲哇堿在水中幾乎不溶。因此，水解平衡^^1 i^動以形成阿那曲，，其作為一種不溶解的產物，AM^溶液環(huán)境中沉淀并 進一步推動平衡向生成方向進行。顯然，鹽只肯化水性環(huán)境中相應的^分過 量的情況(^^要大于2摩爾當量)下穩(wěn)定存在。 一些鹽可以被分離，例如，;A^于所迷鹽的溶解度和狄的系統(tǒng)中結晶出來，前^i過量的狄夠多。
002 7上面的發(fā)現(xiàn)具有很重要的啟示當置于含有稀酸的7K溶液的環(huán)嫂中，阿那曲^不可能轉化為等當量的阿那曲喳鹽，并且，由于其有限的溶解度，其更適宜以不溶的形式和堿的形iC^在于這才羊的系統(tǒng)中。因此，盡管溶液中可能含有阿那曲峻鹽(例如阿那曲唑離子)，阿那曲哇可從稀酸水溶液中作為堿結晶出來，而不是作為-^/斤期望的相應的鹽結晶出來。
0028令人驚奇的是，在這些條件下進行的阿那曲唑的結晶伴有大量的純4M應，并優(yōu)于已知的純化方法。在單次結晶中，超過75%的原始的異阿那曲峻可以賺去。
0029尤其是,稀^^液中酸的量相對于阿那曲w^ 0. l-2摩爾當量之間，更典型的是0.1-1.5摩爾當量?；谒甞i^劑體系中的量，酸的濃度通常為低于5%，優(yōu)選低于2% (例如1%-2%) 。 M酸力鹽酸。但是，應該知iiit酸只是作為一種適合用于發(fā)明方法中的酸的例子，本方法和發(fā)明不限于只使用這種酸。
0030除了水O卜，阿那曲唑的酸f生水溶液可以含有可與水〉'妃容的C1-C4脂肪醇，例如曱醇，乙醇或異丙醇。"~^:存在的這樣的醇的量不大于80%,更典型的是20 0/0 - 80%，絲40-60%， ^ii一步包括阿那曲""i^溶劑的溶劑體系的含酸的實施方案中，基于溶劑體系的總體積，所用的醇的^f:典型地瓶于30%,例如1-20%，更典型的是5%—10%。為了更清楚的表達，在/^i^劑體系中的7K通常含有，由于實際原因，至少是溶劑體系的20%，更典型的是至少30%,艦是40%-100%。 一般水的含量為20- 80%，典型的是40-60%，剩余的是醇和/或可與水;^i^的^J^溶劑例如DMF或DMA。
0031作為本發(fā)明的第二個實施方案，阿那曲唑可^^7K和可與7J^錄的脂肪醇的混合溶劑中結晶，其中醇的濃^^劑》'^^物的^^體積的約20 -約80%。艇的醇為甲醇，基于溶劑';^^4勿的總^M 、，魅的醇濃JL^7 40 - 60%,最怖1的是50%。 ""^該溶劑〉V^物中沒有酸存在，盡管它不需要排除在外。
0032與5^技術(沒有結晶方法可以有^純化阿那曲哇堿)的教導相反，結晶溶劑體系使異阿那曲w摔其它結構相關的雜質的量有皿減少。這種結晶方法相對于上述/^f的方法，對異阿那曲峻具有稍微低的純^^:。但是，可以更有皿除去其它結構相關的雜質。0033兩種結晶方法^r通過經典的結晶方法實現(xiàn)，例如，通過加熱混合
物至完全溶解，然后^p至固體:^定析出。為了改善結晶，^HP時，在〉V^4勿中;i7v阿那曲唑晶種是有用的。JL^^J定開始^用 贈釋〉V^^勿以提高產率也是有用的。
0034尤其是，通過^U有鄉(xiāng)合的上狄明的方法，本發(fā)明可提供藥學級別的阿那曲唑。尤^Lit下述與阿那曲唑的合成方法相應的步驟。
0035本方法的第一步是提^^有阿那曲唑的^〉V^的。才財射壬意已知方法提供包括阿那曲喳分子的該^^^，但是^ii^ (3)的溴曱基化合物或式(6 )的氯甲基^f^物與1， 2, 4-三唑的縮合^得到。這些趙臺原^f5是可購買的或可用現(xiàn)有技術已知的方法制備。優(yōu)i^f臺原料以純化狀態(tài)使用。盡管純化式(3)的溴曱基^^^M^W技術中已充分/zHf,但^殳有發(fā)現(xiàn)關于式(6)的氯甲基^^物的純化方法。但是，已經發(fā)現(xiàn)式(6H^^;可有皿通過^溶劑例如從異丙醇中結晶來純化，沒有在式(6)化合物中的活性氯與溶劑反應的危險。
0036有利地1， 2， 4-三哇的鈉鹽或鉀鹽，或與含堿金屬iU^i金屬的減例如碳酸鉀或曱醇鈉)j添加。在特別的方面，在進一步分離方法中重要的是，該反應在與水可混溶的溶劑中進行，優(yōu)選在與水可混容的偶極非質子溶劑中進行，更^4二甲基甲^^或二甲基乙,中進行。因此，WO2005-105762推薦的有才A^溶劑是M的，但不是必須的，該溶劑可^^r法更簡單和對環(huán)嫂更友好。
0037才娘賄技術所知，1， 2， 4-三峻與閨甲M應物通it^^^成阿那曲唑的A^盼有副反應，副A^會生成阿那曲哇位置異構體，即式(4)的異阿那曲喳。另外，由于轉化不完全，可能形成其它的雜質和/或可骨^在勤臺原料的殘絲。
0038
一般，在開始分離和純化的任何方法之前，在^';a^物中通常形
成約5-10%的異阿那曲唑。原始的^jbE^也可能包括因合成和/或合成步驟之前所產生的10%或更多的結構相關的雜質。
0039在方法的第二步，通過"f^]稀酸:^^液，使阿那曲^^L品^J^》V^^中^J定出來。第一步的^;^^用7^#釋(有利地^^J相對于船臺混*的1 - 2 P、)和《i^使用例如活'f^li^f亍過濾。由于沒有使用不能混溶的有才;i^劑時，因jtblf到^^有阿那曲哇的澄清溶液。
0040然后用鹽酸水溶;W:理含有阿那曲唑的溶液，M溫度為35-65'C。選擇鹽酸的量使得它典型W目對于水總量來說，含有0.1-2摩爾當量的鹽酸并且鹽^1低于5%，伏選低于2%。然后該溶液(例如含有阿那曲#/或阿那曲唑離子的水U^劑體系)^p至溫度不高于25°C。才M居本發(fā)明的特征,在這些務f牛下，阿那曲唑不以溶解的阿那曲唑鹽酸鹽的形A^"在于該溶液中，而是以阿那曲峻堿的形式沉淀。為了便于結晶，有利的是在a;^^物中添加少量的阿那曲峻堿的晶種。itW卜，有用的是在沉淀開始后，通過添加額外的水(通常為與原始的A^》V給物的體積等量的水)稀釋A^^給物，以提高產率和改善純化錄。
0041通過常規(guī)手段it;慮以分離^定，^{鏈洗#干燥以得到阿那曲唑^ ^且品。粗產物通常包含約2%的異阿那曲唑雜質，或約20%其在^^^物中
的原始^f:。
0042在第三步中，阿那曲哇堿粗品通it^v包^^酸的水溶液中結晶以進
#^化。有利的方^阿那曲^^品懸浮在7J^可與7J^諒的C1"C4脂肪醇，
例如曱醇，乙醇，異丙醇和/或其混洽物的混合物中。醇的存在改善了純^^和提高溶觶f生，因此減少了結晶混合物的總僻凈、。鹽酸水溶^口入到該濕^中，將混^/加熱至溶解。醇的濃度典型的是水-醇混合物的20 - 80vol°/。，更艇40-60vo1。/。。絲型的是曱醇。酸的 目對于阿那曲妙說，艇不超過2摩爾當量，更M不超過l. 5摩爾當量。加熱溫動40-60。C。
0043溶液然后通過^HP至溫度不超過25'C進行結晶。^te^冷卻時，通it^V^物中加入少量的阿那曲峻喊晶體作為晶種來M結晶。另外，結晶混^也可隨后用水稀釋(例々喊過大約與混合物的勤臺^K等量)。
0044通過常規(guī)手段i^慮以分離^J定，^H鎮(zhèn)洗J^干燥以得到純化的阿
0045純化后的阿那曲唑包含不超過0. 5%的異阿那曲唑雜質。如果沒有達到該限度，M重復第三步直到達到該限度。平均來說，4不需要重復。0046在第四步，純化的阿那曲^Wf-水》V^物中結晶。0047純^^阿那曲唾堿懸浮在水和與水混溶的脂脈醇例如曱醇，乙醇，異丙醇和/或其混合物的混合物中，加熱該混^至溶解。醇的濃!/1通常是7片-醇混合物的20 -80vol%， teM為40 -60%。醇通常是曱醇。加熱溫度通常是40-60'C。如果必要，熱i^^可用活'lt^過濾。
0048溶液然后通過^卩溫^低于25。C以進行結晶。結晶有利地是在冷卻時，通it^V^物中加入少量的阿那曲咬喊晶體作為晶種以進行。另外，結晶混合物可隨后用水^N降(例^it過大約與水的船臺^K^t或更多)。
0049通過常規(guī)手段i^慮以分離^定，^H鏈洗^干燥以得到通常為藥學上可接受級別的阿那曲哇堿。如果產品沒有達到藥學級別的阿那曲喳標準，可重復第四步。通常，第四步的方法重復兩次。
0050在幾個公斤級規(guī)模的生產批次中，可以看見該方法的效果，通過如下的例i^生的^t據(jù)i^ftfeL
粗產物純化的阿那曲唑第四步^第一次重復第二次重復
(4)的^t10%2%0. 45 %0. 15%0. 07%
其它雜質的總和2%1%0. 5%0. 2%0. 1%
0051與J賄技擬^i的萃取方法相比較，賄技術顯示為了獲得與以上所示相同質量的產物，需要進行10或更多次的萃取。
0052通常，所有方法的產率，以趙會原料^^ (3)的量為計算基準，大約是60°/。-70%。純化方法不需要^^可萃取步驟?？梢苑絕^單^i殳備中進行多-公斤M^莫的^jS。
0053本發(fā)明進一步用如下的實施例進行闡述。
實驗實施例1
阿那曲"^jk^稀鹽酸水溶液中的穩(wěn)定性
00540. 5g的阿那曲哇堿在室溫下懸浮于10ml的蒸條水中并，，并在微下加入O. 155ml (1. 1當量)濃鹽酸。〉、^^在室溫下卿1小時，&慮固體，和用5ml的7K洗。在空氣中在室溫下干燥2天。
熔點(毛細管)82.6'C。
結構阿那曲^丄減
實驗實施例2
14在鹽酸過量的情況下將阿那曲^^lN^^化為阿那曲哇鹽^
00550. 5g的阿那曲哇堿在室溫并,下懸浮于5ml的10%的鹽酸水溶液。1分固>^:解。為了使其完全溶解，再加入3ml的相同的酸并掩V^4勿加熱至42。C。溶液ii;慮，濾'關2ml相同的酸洗涂。溶液于20 - 25'C在，下，用10ml蒸餾水處理，并卿30^4中。溶液開始變渾濁，并分離結晶產物?；熨嘵p至5。C并微l小時。1±>慮固體，用5ml的水洗滌，在空氣中干燥。
產率0. 633g的阿那曲哇鹽^ (二水^0
實驗實施例3
在水中阿那曲咱JL酸鹽的制備和水解
00561， Og的阿那曲哇堿懸浮于10ml的水中，加入2. 5ml的1: 1鹽酸。
所得到的溶液it^慮，濾出物用5ml蒸鎦水洗滌。濾液倒入培#^中，自然蒸發(fā)3天。形成生長好的0. 6-0.7g阿那曲峻鹽醋晶體，熔點為107.7。C(毛細管)，所形成的晶體,在微量的水中(約2ml)和在撒泮下緩ft^口入20ml水。結晶的產品徊口入水的過程中沉淀出來。混M攪拌30分鐘，，置2天。晶M濾。用10ffil水洗滌，并在空氣中干燥。
所得到的阿那曲^的熔點為83. 5'C (毛細管)。
制備l
oc， oc, oc， ， oc， 一四曱基一5-氯曱基一l，3-^i乙腈(式(6)的^^^勿)
0057將9. 6L的N， N-二甲基乙纖，6kg的oc，cc，cc， ， ct，-四曱基-5 -羥甲基-1， 3 -苯二乙腈(式(5 )的化合物)加/v^應器中，混^4勿在約25X:，直到溶解。在溶^后，溶液冷卻至約15。C和在約30。C下在45 - 75分鐘內變lt^口入3. 2kg i)L5;Mu碧:1^在20 - 35。C下餅1 - 2小時。
005818L水在約20 - 25。C下在15-30分鐘內加入。所得到的懸浮#20-25。C下攪伴15-20分鐘并過濾。濾餅用總量為18L的水分次洗滌。M的洗滌的pH應該高于5，如果沒有，用3L的水重復洗滌。
反應器中M" 8. 4L 2-丙醇并加A^L的固體產品。懸浮液在80-85。C下加熱撒泮大約15分鐘。然后將^JI';^^冷卻至大約2(TC并在15-25'C下撒泮約0. 5小時。所得到的懸浮液過濾，濾餅用總共3L的2-丙g^次洗滌。結晶步驟重復一次，然后將所得到的晶體干燥。
產率大約5. 6kg (87%)的標題^^物。實施例1
阿那曲峻的^^^g純/f匕
步驟1-提^^有阿那曲唑的^^^
0059將大約4. 2kg的甲醇鈉溶液(大約30%)和1. 6kg的1， 2， 4-三,口A^jS器中?；靆f勿在20-30。C下撒泮大約15分鐘。
00605. 5L的N， N-二曱基乙^^加入其中和通錄50-65'C下離蒸餾除去曱醇。
006111L的N，N-二甲基乙^^加Wj殘絲中，〉V^^勿在15-25。C下攪拌。
00625. 5kg的式(6 )的^^/加入其中。^^^^勿##在15-30。C下撒泮約1. 5小時，然后^jbV^f勿加熱至45-55。C并撒泮約1. 5小時。步驟2-阿那曲哇粗品的沉淀
006316L水加AJ^步驟1的濕合物，將^gjL;^^加熱至45-55'C。然后加4 2L水中的0. 3kg活'l"誠;^^;。所得到的懸浮、絲45 - 55。C下餅約30分蚱然后過濾。濾餅用2L的甲醇和2L的水的混合溶液(40 - 50。C )洗滌。
0064攪拌濾液，緩ft^入1. 7L的濃鹽酸。
0065^;^^冷卻至約25。C并用20g的阿那曲喳作為晶種?；靆f勿冷卻至15-25。C持續(xù)30 - 45分鐘并緩'鈔口入38L水。結晶濕^4勿冷卻至約(TC持續(xù)4-5小時。所得到的懸浮液it^慮并用冷的4L的曱醇和15L水的混合物洗滌。
步驟3 -制備純化的阿那曲唑
0066步驟2的產品在撒泮下加WJ 5.1L曱醇和5. 1L水的混/^溶液中。00670. 3L的鹽^口入其中并將懸浮^口熱至40 - 50。C直至完全溶解。^^冷卻至約20。C。在^HP過程中，在30-25。C的溫度下，混合物中加入10g阿那曲峻作為晶種。濕^4勿冷卻至15-25。C并緩'ft^口入15L的水。濕M冷卻至約O'C和攪拌5-6. 5小時。所得到的懸浮液過濾并用冷的3. 5L甲醇和13L水的〉'^^洗涂。
步驟4-制備藥學級的阿那曲哇
16結晶l
0068在攪拌下，在6， 1L甲醇和6.1L水的混合物中加入步驟3所得到的產品。該懸浮液加熱至40-50。C至溶解。M》V^^^卩至約2(TC。在約30-25'C，混賴用10g阿那曲哇粗JMt為晶種。濕賴^卩至15-25。C。
00696L水緩'(^口入其中并將^^^撒泮4-5小時。所得到的懸浮液&慮和用冷的3. 5L曱醇和13L水的混^7洗滌。濾餅干燥。
產率大約4. 5kg的阿那曲唑
異阿那曲峻的^i:〈0. 2°/。(HPLC)
結晶0070J# 4L的甲醇和4L的水加A^Jl容器中。加AA結晶1得到的4. 5kg的阿那曲唑。加入在0. 5L甲醇和0. 5L水的混合物中的0.14kg活性炭的懸浮液。該混合液加熱至40-50'C直到阿那曲哇粗品溶解，并攪拌約30分鐘。然后活性炭的懸浮液ity慮并用熱的(35-40°C ) 1.5L曱醇和1. 5L水的混合溶液洗涂。反應濕^冷卻至約20。C。在約30-25。C下，^JiH^4勿中加入10g阿那曲哇作為晶種。^〉V^^Hp至15-25'C。
007112L7jc^'l^口入其中并將〉'^^勿微4-5小時。所得到的懸浮液過濾并用冷的3L甲醇和12L水的混^洗滌。之后干;^慮餅。
產率大約4. 2kg的藥學級的阿那曲唑
所提到的每個專利和專利申請在i^E都引作參考。從已描述的本發(fā)明中，可以顯而易J^lf^:本發(fā)明可以通過許多方式進行改變，并JL^斤有這樣的修飾都在如下權利要求所定義的本發(fā)明范圍之內。
權利要求
1、一種方法，包括從含有阿那曲唑和/或溶解于其中的阿那曲唑離子的水基溶劑體系中結晶阿那曲唑堿。
2、 如權利要求1所述的方法，其中所述的水^i^劑體系包括水和至少 一種可與水;a^的有才;L^劑。
3、 如^U'J要求2所述的方法，其中所述的可與水混溶的有機溶劑選自 二甲基曱酰胺，二甲基乙酰胺，Cl-C4脂肪醇，和它們的混合物。
4、 如權利要求l-3所述的方法，其中所述的水J^劑體系還含有溶解 于其中的酸。
5、 如外WJ要求4的方法，其中所述的^鹽酸。
6、 如權利要求4或5的方法，其中以7jc的f^十，酸的量低于5%。
7、 如權利要求4-6的方法，其中酸的量低于1. 5當量的阿那曲唑。
8、 々4又利要求1-7的方法，其中以水^i^劑體系的總^^K計，水至少 占20%。
9、 H又利要求l-8的方法，其中所述的溶劑體系由7jC和甲醇纟賊。
10、 MX^要求1-9的方法，其中所述的溶劑體系由水，二曱基甲驗， 和《右t的甲醇^L^，其中以水的量計，酸以不超過5%的量進一步溶解于所述的 溶劑體系中。
11、 純/f匕阿那曲唑的方法，包4舌 將阿那曲^丄堿與酸的水溶液;^^以形成溶液；和 ^M^斤述的溶液中結晶阿那曲^。
12、 WWJ要求11的方法，其中^Ut酸。
13、 如權利要求11或12的方法,其中相對于阿那曲峻，酸的量是0. 1-1. 5 摩爾當量。
14、 如;M^'J要求11-13的方法，其中以水的量計，酸的濃度在l-2。/之間。
15、 如權利要求11-14的方法，其中溶液中還含有可與水〉V膝的Q-C4 脂肪醇。
16、 如權利要求15的方法，其中溶液中醇的M為40-60vol%。
17、 MWJ要求11-16的方法，其中溶^i含有可與7K^^的^^l非質子溶劑。
18、 如權利要求17的方法，其中當與所述的酸的水溶液〉V給時，所述的 阿那曲-l^包含在所述^^L非質子溶劑中。
19、 一種純化阿那曲唑的方法，包括將阿那曲w城，7K，和可與水^嫁的C1"C4脂肪醇^給以形絲液；和 ^J斤述的溶液中結晶阿那曲峻喊。
20、 M又利要求19的方法，其中溶液中醇的^1為20-80vol%，且所述 的醇是甲醇。
21、 如權利要求20的方法，其中所述的溶液不含有鹽酸，且其中所含曱 醇的^1^ 40-60%。
22、 一種制備藥學級阿那曲唑的方法，包4封口下步驟a) 通ii^與水》l^的^fel非質子溶劑中使式(6 )的氯曱基^^物或式(3) 的溴曱基4b^物與1， 2， 4-三喳鈉鹽縮合，制備阿那曲唑的^ji〉V^物；b) 在含有阿那曲唑的^》'^^中加A^和鹽酸，并從其中^D定阿那曲唑 樹且品；c) 在至多1. 5摩爾當量的HC1的存在下，將阿那曲^L5^且品溶解在7K^可 與水;嫁的C1"C4月旨肪醇的》'a^中，結晶阿那曲^以形成純化的阿那曲喳； 和d) 從7傳可與7J^膽的C1-C4脂肪醇的混合物中重結晶一次或多次所g 化的阿那曲唑以形成阿那曲<^喊，其M至少為99. 97°/。和含有的異阿那曲哇低 于0.1%。
23、 如權利要求22的方法，其中4融及非質子溶劑為二甲基曱鵬或二甲 基乙^。
24、 如權利要求22或23的方法，其中步驟c)和步驟d)中的脂肪醇為甲醇。
25、 如權利要求22-24的方法，其中步驟c)和步驟d)中的醇的^^ 20-80vol%。
26、 如權利要求22-25的方法，其中所述的步驟c)在步驟d)實^:前進 行兩次。
27、 一種純化阿那曲峻的方法，包括從酸性7K溶液介質中7jc解地^i定阿那曲峻。
28、一種純化阿那曲^i的方法，包括(a) 從含有水，鹽酸，^^可與水;膝的Cl-C4脂肪醇，和^i^f敏非質 子溶劑的水l^劑體系中重結晶阿那曲w城；和/或(b) 從含有水和可與水^i^的Cl-C4脂肪醇的M含有鹽酸的水JJli劑體 系中重結晶阿那曲1^。
全文摘要
阿那曲唑可通過在水基溶劑體系中結晶得以純化。水基溶劑體系可包括稀酸或醇或兩者。
文檔編號C07D249/08GK101568526SQ200780018012
公開日2009年10月28日 申請日期2007年5月18日 優(yōu)先權日2006年5月19日
發(fā)明者J·皮斯, R·斯姆爾日 申請人:斯索恩有限公司