專(zhuān)利名稱(chēng)：：咪唑并[1,2-b]噠嗪、其制備方法及其作為GABA受體配體的用途的制作方法咪唑并[1，2-b]噠噢、其制備方法及其作為GABA受體配體的用途本發(fā)明涉及對(duì)于GABAA受體具有親和力的藥劑，具體是咪唑并[1，2-b]噠溱化合物。
背景技術(shù)：
：GABAA受體(y-氨基丁酸A)是一種形成膜離子通道的五聚體蛋白質(zhì)。GABAA受體涉及鎮(zhèn)靜、焦慮、肌緊張、致癲癇活性和記憶功能調(diào)節(jié)。這些功能應(yīng)歸功于所定義的GABAA受體的亞單元，特別是od-和a廣亞單元。a「亞單元調(diào)節(jié)鎮(zhèn)靜。唑吡坦的特征在于對(duì)oti-受體的高親和力，這些受體在體內(nèi)介導(dǎo)其鎮(zhèn)靜和催眠活性。類(lèi)似地，ar受體也介導(dǎo)扎來(lái)普隆的催眠活性。在表達(dá)a「受體的神經(jīng)元群中GABA能傳導(dǎo)的增強(qiáng)介導(dǎo)地西泮的抗焦慮活性。這表明，a廠受體對(duì)于治療焦慮是特異性很高的耙點(diǎn)。地西泮的肌肉松弛主要是由ar"受體介導(dǎo)的，因?yàn)檫@些受體在脊髄中顯示了高度特異性的表達(dá)。地西泮的抗驚厥效果部分是由于ar受體。在地西泮(一種損害記憶的化合物)中，順行性遺忘癥是由a「受體介導(dǎo)的。已經(jīng)由H.M6hler等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，300，2-8，2002);H.M6hler等人(Curr.Opin.Pharmacol.,1，22-25，2001);U.Rudolph等人(Nature,401，796-800，1999);和D.J.Nutt等人(Br.J.Psychiatry,179，390-396，2001)廣泛地綜述了GABAA受體及其a廣和a廣亞單元。地西泮和其他經(jīng)典的苯二氮革類(lèi)廣泛用作抗焦慮劑、催眠劑、抗驚厥劑和肌肉松弛劑。它們的副作用包括順行性遺忘癥、降低運(yùn)動(dòng)性和增強(qiáng)酒精的效果。14在本文中，本發(fā)明的化合物是on-和ot2-GABAa受體的配體，臨床可以用于睡眠障礙，優(yōu)選失眠、焦慮和癲癇。失眠是一種很普遍的疾病。它長(zhǎng)期影響10%的人口，當(dāng)把暫時(shí)性失眠也算在內(nèi)，那么會(huì)達(dá)到30%。失眠描述的是在入睡或保持睡眠的困難，其與第二天宿醉效應(yīng)例如疲勞、精力缺乏、集中度低和應(yīng)激性有關(guān)。這種癥狀在社會(huì)和健康方面的影響是重要的，會(huì)導(dǎo)致明顯的社會(huì)經(jīng)濟(jì)的反應(yīng)。治療失眠的藥理學(xué)療法首先包括巴比妥酸鹽類(lèi)和水合氯醛，但是這些藥物會(huì)引起很多已知的有害效果，例如超劑量毒性、代謝誘導(dǎo)以及依賴(lài)性和耐受性增強(qiáng)。此外，它們通過(guò)降低特別是REM睡眠階段的持續(xù)時(shí)間和數(shù)量來(lái)影響睡眠的結(jié)構(gòu)。最近，苯二氮革由于較低的毒性而有重要的治療學(xué)進(jìn)步，但是它們?nèi)匀伙@示了依賴(lài)性、肌肉松弛、健忘癥和停藥后反跳性失眠的嚴(yán)重問(wèn)題。最近已知的治療途徑是引入了非苯二氮革類(lèi)催眠劑，例如吡咯并[3，4-b]吡溱(佐匹克隆)、咪唑并[l，2-a]吡啶(唑吡坦)，最后是吡唑并[1，5-a]嘧啶(扎來(lái)普隆)。最近，還發(fā)展出了兩種新的吡唑并[1，5-a]嘧啶，茚地普隆(indiplon)和奧西普隆，后者具有更大的抗焦慮活性。所有這些化合物都顯示了迅速誘導(dǎo)睡眠的作用，與苯二氮革類(lèi)相比，具有較少的第二日宿醉效應(yīng)，成癮的可能性較低并且發(fā)生反跳性失眠的風(fēng)險(xiǎn)較低。這些化合物的作用機(jī)制是通過(guò)與苯二氮革結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而變構(gòu)(alosteric)激活GABAa受體(C.F.P.George,TheLancet,358，1623-1626,2001)。苯二氮萆類(lèi)是GABAa受體結(jié)合位點(diǎn)的非特弄性配體，唑吡坦和扎來(lái)普隆顯示了對(duì)ar亞單元更大的選擇性。盡管如此，這些藥物仍然會(huì)影響睡眠的結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)期治療會(huì)誘發(fā)依賴(lài)性。在WO89/01333中披露了一些N-咪唑并[l，^b]噠喚…-基-甲基-烷酰胺和N-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基-甲基-苯甲酰胺，其苯甲酰胺基的苯環(huán)可以任選取代。本發(fā)明的化合物與在US4,382,938中描述的化合物N，N，6-三甲基-2-對(duì)-甲苯基咪喳并[1,2-a]吡咬-3-乙酰胺，唑吡坦結(jié)構(gòu)相關(guān)，但是不同，因?yàn)槿缭诎l(fā)明詳述中所示，它們具有改善的性質(zhì)。探索新的治療失眠的活性化合物滿足了根本的健康需要，因?yàn)樯踔两鼇?lái)引入的催眠藥仍然會(huì)影響睡眠的結(jié)構(gòu)，并且長(zhǎng)期治療會(huì)誘發(fā)依賴(lài)性。因此，期望的目標(biāo)是發(fā)展新的副作用風(fēng)險(xiǎn)降低的催眠劑。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供了新的咪唑并[l，2-b]噠嗪，它對(duì)于GABAA，特別是對(duì)于其ar和cx2-亞單元是有活性的。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療和預(yù)防由GABAA受體a!-和a廣亞單元介導(dǎo)的所有那些疾病。這些疾病的非限制性例子是睡眠障礙，優(yōu)選失眠、焦慮和癲癇。本發(fā)明的化合物的相關(guān)適應(yīng)癥的非限制性例子是所有那些疾病或病癥，例如失眠或麻醉，其中需要誘導(dǎo)睡眠、誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜或誘導(dǎo)肌肉松弛。因此，本發(fā)明描述了新的一類(lèi)由式(I)代表的化合物(I)及其藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體，其中K到l和Y如下定義，它們是GABA,受體的配體。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備式(I)化合物、其某些中間體以及中間體本身的合成方法。通過(guò)施用治療有效量的所述化合物來(lái)治療或預(yù)防與GABAA受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病例如焦慮、癲癇和睡眠障礙包括失眠，和誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜-催眠、麻醉、睡眠和肌肉松弛的新方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及新的式(I)的咪唑并[1，2-b]噠漆化合物:其中R!和R2獨(dú)立地選自氫、直鏈或支鏈烷基(d-C6)、鏈烯基(C廣C6)、炔基(C「C6)、環(huán)烷基(C廣C6)、卣代烷基(C廣C6)、羥基、-0-烷基(c「c6)、苯氧基、-s-烷基(c「c6)、苯硫基、卣素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基(d-。、二烷基氨基(c「c6)、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、N-烷基(d-C》哌溱基、任選被l到5個(gè)Z基取代的苯基和任選被1到5個(gè)Z基取代的雜芳基；R3和R4獨(dú)立地選自氫、直鏈或支鏈烷基(Ci-Cj、鏈烯基(C廣CJ、炔基(C廣C》、環(huán)烷基(CfC6)、羥基烷基(C廣a、氨基、-NH-烷基(d-C6)、-N-二烷基(d-C6)、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、-N-烷基(d-。哌嗪基、-N-酰基(d-C》哌嗪基、任選被1到5個(gè)Z基取代的苯基和任選被1到5個(gè)Z基取代的雜芳基，或者l和R4可以與和它們相連的氮原子一起形成任選被1到5個(gè)Z基取代的5-6元雜環(huán)，條件是R3和R,不同時(shí)為氫；X選自C0和S02;Z選自直鏈或支鏈烷基(CI-C6)、鏈烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、環(huán)烷基(C「C6)、卣代烷基(C廣C6)、羥基、-O-烷基(C「C6)、苯氧基、-S-烷基(d-C6)、苯硫基、卣素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基(d-C6)和二烷基氨基(d-C6);和其藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體。優(yōu)選K選自甲基、氯、甲氧基、乙氧基、苯硫基或1-吡咯烷基并且R2是苯基或在對(duì)位被甲基、卣素、甲氧基、硝基或三氟甲基取代的苯基。優(yōu)選地，X是C0;R;選自氫、直鏈烷基(d-a、任選被1到5個(gè)Z基取代的苯基、任選被1到5個(gè)Z基取代的雜芳基、氨基、-NH-烷基(d-C6)、-N-二烷基(C「C6)、l-吡咯烷基、4-嗎啉基和l-哌啶基；和R4選自氫、直鏈烷基(d-C6)、任選被1到5個(gè)Z基取代的苯基和任選被l到5個(gè)Z基取代的雜芳基；或者R3和R4可以與和它們相連的氮原子一起形成任選被1到5個(gè)Z基取代的5-6元雜環(huán)；和Z選自曱基和曱氧基。本文使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的鹽"包括由有機(jī)或無(wú)機(jī)酸，例如氬溴酸、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、己二酸、門(mén)冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、延胡索酸、谷氨酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、草酸、特戊酸、丙酸、對(duì)-甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸等等形成的任何鹽。優(yōu)選的式(I)的化合物包括2-(6-氯-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺；2-(6-氯-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-氯-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-氯-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-哌啶-l-基-乙酮；2-(6-氯-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-氯-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-1-吡咯烷-l-基-乙酮；N，N-二乙基-2-(6-吡咯烷-1-基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基)-乙酰胺；N，N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-l-嗎啉-4-基-乙酮；2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-1-哌啶-l-基-乙酮；2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丁基-乙酰胺;2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[2-(4-溴-苯基)-6-曱基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-l-哌啶-l-基-乙酮；2-[2-(4-溴-苯基)-6基-乙酰胺；2-[2-(4-溴-苯基)-6基-乙酰胺；2-[2-(4-*-苯基)-6基-乙酰胺；2-[2-(4-氯-苯基)-6基-乙酰胺；2-[2-(4-氯-苯基)-6乙基-乙酰胺；2-[2-(4-氯-苯基)-6基-乙酰胺；-曱基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丁-甲基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基]-N，N-二丙-甲基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基]-N，N-二乙-曱基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二乙-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙N，N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[l，2-b]噠溱-3-基]-乙酰胺；2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；N，N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺；2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)—乙酰胺；2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-1-哌啶-l-基-乙酮；N，N-二乙基-2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-曱基-2-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-l-哌啶-l-基-乙酮；2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-曱氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-1-嗎啉-4-基-乙酮；N，N-二乙基-2-(6-曱氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲氧基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l,2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-哌啶-l-基-乙酮；2-(6-乙氧基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2_b]噠嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺2-(6-乙氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-乙氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基)-l-吡咯烷-l-基-乙酮；2-(6-乙氧基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-乙氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-1-哌啶-1—基-乙酮；N,N-二乙基-2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠噢-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基)-l-吡咯烷-l-基-乙酮；2-(6-甲基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠噪-3-基)-l-哌啶-l-基-乙酮；N，N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-曱基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基]-乙酰胺；2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[l，2-b]噠喚-3-基]-l-哌啶-l-基-乙酮；N，N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-曱氧基-咪唑并[1，2-b]噠喚-3-基]-乙酰胺；2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]噠漆-3-基]-l-哌啶-l-基-乙酮；2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-1-哌啶-l-基-乙酮；2-[2-(4-氟-苯基)-6-曱基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基]-l-嗎啉-4-基-乙酮；2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-l-嗎啉-4-基-乙酮；N，N-二乙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-曱基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[2-(4-曱氧基-苯基)-6-曱基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-1-哌基-乙酮；2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-曱基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-l-嗎啉-4-基-乙酮；N，N-二乙基-2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[6-曱氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；N,N-二丁基-2-[6-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-l-哌啶-l-基-乙酮；2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-l-嗎啉-4-基-乙酮；乙酸2-{[2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰基]-丙基-氨基}-乙基酯；1-(3，5-二甲基-哌啶-l-基)-2-(6-曱基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酮；N-環(huán)丙基甲基-2-(6-甲基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[l，2-b]噠溱-3-基)-N-丙基-乙酰胺；2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；N，N-二異丙基-2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基)-乙酰胺；N-環(huán)己基-2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠漆-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-苯基-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-對(duì)-甲苯基-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；N-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-2-(6-甲基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基)-乙酰胺；N-環(huán)戊基-2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；N，N-二烯丙基-2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；N-環(huán)丙基-2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-喹啉-2-基-乙酰胺；N-(5-甲基-異噁唑-3-基)-2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基)-乙酰胺;N-(4-曱氧基-苯基)-2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠溱-3-基)-乙酰胺；N-(3-甲基-異噁唑-5-基)-2-(6-甲基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1,2-b]噠漆-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠喚-3-基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺；噠喚-3-基]—乙酸酰肼；噠嗪~3-基]-乙酸酰肼；[2-(4-曱氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酸酰肼；噠嗪-3-基]-乙酸酰肼；[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酸酰肼；(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酸酰肼；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-嗎啉-4-基-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-哌啶-l-基-乙酰胺；和(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-乙酸『，N'-二曱基-酰肼。本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供制備式(I)的化合物以及式(II)的咪唑并[1，2-b]噠溱中間體的方法(II)其中R是曱基，K是甲基、氯、甲氧基、乙氧基、硫苯氧基或l-p比咯烷基并且R2是苯基或在對(duì)位被甲基、面素、甲氧基、硝基或三氟甲基取代的苯基。其中X是C0的通式(I)的化合物可以通過(guò)方案1所示的合成策略來(lái)獲得。方案1(v,x=co)(i,x=co)可以通過(guò)使用常規(guī)的偶合條件從酮酸(III)開(kāi)始獲得酮酰胺(IV)。可以在乙酸中用溴在反應(yīng)性羰基的ot-位將這些酮酰胺(IV)溴化，得到溴代酮酸(V)。最后，回流下在乙腈中將氨基噠溱(VI)環(huán)化可以得到咪唑并噠溱(I，X=C0)。另一方面，如果R3或R,是任選取代的氨基，那么所獲得的分子不是酰胺而是酰肼。為此提議，必須稍微改變合成途徑(方案2)。方案2(I,X-CO)用醇ROH進(jìn)行相同酮酸(III)的Fischer酯化，以得到相應(yīng)的酯(VII)。在與上述酰胺(IV)類(lèi)似的條件下將該酯溴化，得到溴代酮酸酯(VIII)。用氨基噠溱(VI)環(huán)化可以制備被酯基取代的咪唑并噠溱(11)。最后，回流下在適當(dāng)溶劑中通過(guò)使用取代的肼進(jìn)行非環(huán)取代提供了相應(yīng)的酰肼(I，X=CO,113或R4是任選取代的氨基)。在該反應(yīng)中使用的適當(dāng)溶劑優(yōu)選自直鏈或支鏈烷醇(d-C6)，更優(yōu)選甲醇，或其混合物。本發(fā)明的化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物和立體異構(gòu)體可以用于制備在人或非人哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防與GABA,受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。更特別地，與GABAA受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病包括與arGABAA受體調(diào)節(jié)和/或ct2-GABAA受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知哪些疾病是與GABAA受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病(cf.KaufmannW.A.等人，"Compartmentationofalpha1andalpha2GABAAreceptorssubimitswithinratextendedamygdala:implicationsforbenzodiazepineaction"，Science2003，vol.964p.91-99;M6hlerH.等人，"GABAA-receptorsubtypes:anewpharmacology"，CurrentOpinioninPharmacology2001，vol.1:22-25)。這些疾病的非限制性列表包括焦慮、癲癇、睡眠障礙包括失眠、等等。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體在制備在人或非人的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防焦慮的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體在制備在人或非人的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防癲癇的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體在制備在人或非人的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體在制備在人或非人的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防失眠的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體在制備在需要的人或非人的哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜-催眠的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體在制備在需要的人或非人的哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)麻醉的藥物中的用途。28本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體在制備在需要的人或非人的哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)誘導(dǎo)睡眠及其持續(xù)時(shí)間的必要時(shí)間的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體在制備在需要的人或非人的哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)肌肉松弛的藥物中的用途。本發(fā)明也涉及一種在人或非人的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防患與GABAA受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的人或非人的哺乳動(dòng)物的方法，包括給需要其的所述人或非人的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。更特別地，與GABAA受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病包括與cx廣GABAa受體調(diào)節(jié)和/或(X2-GABAa受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。這些疾病的非限制性列表包括焦慮、癲癇、睡眠障礙包括失眠、等等。本文使用的術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物，，應(yīng)當(dāng)是指哺乳類(lèi)的高級(jí)脊推動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物"包括但不限于，人。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是提供一種藥物組合物，包含式(I)的化合物或藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體，和治療上的惰性的栽體。該組合物包括適合口服、直腸和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))施用的那些，盡管最適當(dāng)?shù)耐緩綄⑷Q于要治療的情況的性質(zhì)和嚴(yán)重度。本發(fā)明的最優(yōu)選途徑是口服途徑。該組合物可以便利地以單位劑型存在，并通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法來(lái)制備?？梢愿鶕?jù)常規(guī)的制藥技術(shù)將活性化合物與藥物載體組合。根據(jù)施用例如口服或胃腸外(包括靜脈內(nèi)注射或輸注)制劑的形式，可以選取范圍廣泛形式的載體。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)。常用的藥物介質(zhì)包括，例如，在口服液體制劑(例如，混懸液、溶液、乳劑和酏劑)的情況下，水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等等；氣溶膠；或在口服固體制劑(例如，粉末、膠嚢和片劑)的情況下，載體例如淀粉，糖，微晶纖維素、稀釋劑、?；瘎?rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等，相對(duì)于口服液體制劑，優(yōu)選是口服固體制劑。由于易于施用，片劑和膠嚢代表了最有利的口服刑量單元形式，在該情況中使用固體藥物載體。如果需要，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)將片劑包衣。所使用的適當(dāng)劑量范圍是約0.01mg到約100.00mg的總每日劑量，如果需要可以每日一次或分劑量施用。本發(fā)明的化合物對(duì)于cd-和a廣GABAA受體具有高親和力。這些體外結(jié)果與在鎮(zhèn)靜-催眠試驗(yàn)中獲得的那些體內(nèi)結(jié)果相符合。根據(jù)所獲得的結(jié)果，本發(fā)明的某些化合物具有明顯的體外和體內(nèi)藥理活性，該活性與現(xiàn)有技術(shù)的化合物唑吡坦類(lèi)似或更高。所有這些結(jié)果支持了它們?cè)谟?1(1-和(2(2-GABAA受體調(diào)節(jié)的疾病或病癥例如，反跳性失眠或麻醉中的應(yīng)用用途，其中需要誘導(dǎo)睡眠，誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜或誘導(dǎo)肌肉松弛。如下確定了本發(fā)明的化合物的藥理活性。a)配體-結(jié)合測(cè)定。確定受試化合物對(duì)Cd-和a廣GABAA受體的親和左在實(shí)驗(yàn)期間使用重200-250g的雄性斯普拉道來(lái)大鼠。在將動(dòng)物斷頭后，除去小腦(主要包含od-GABAA受體的組織)和脊髓(主要包含(2-GABAA受體的組織)。根據(jù)稍微改變的J.Lameh等人(Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry,24，979-991，2000)和H.Noguchi等人(EurJPharm，434，21-28，2002)的方法制備膜。在將組織稱(chēng)重后，將它們懸浮在50mMTris'HC1(pH7.4)，1:40(v/v)中，或在脊髓的情況中懸浮在蔗糖O.32M中，勻化，然后在7*€下以20000g離心10分鐘。在相同條件下將所得到的沉淀物再懸浮，并再次離心。最后將沉淀懸浮在最小體積中，并在-8or;下保持過(guò)夜。在脊髓的情況中，第一個(gè)離心步驟有微小的改變。離心速度是1000g，收集上清液，而不是如小腦一樣舍棄。然后，以20000g離心上清液，在上述與小腦相同的條件下再懸浮兩次。下一日，重復(fù)該過(guò)程，直至在小腦的情況下將最終的沉淀以1:10(v/v)的比例，在脊髄的情況下以1:5(v/v)的比例再懸浮。使用放射標(biāo)記的氟馬西尼作為配體，通過(guò)竟?fàn)幮栽囼?yàn)確定親和力。根據(jù)S.Arbilla等人(Eur.J.Pharmacol.，130，257-263，1986);和Y.Wu等人(Eur.J.Pharmacol.,278，125-132，1995)所述的方法，使用96-孔微量滴定板進(jìn)行該試驗(yàn)。培養(yǎng)包含所研究的受體、氟馬西尼(以1nM的最終濃度放射標(biāo)記)和濃度逐漸上升的受試化合物(在50mM[pH7.4]Tris.HC1的緩沖液中最終體積是230pl)的膜。同時(shí)，僅用放射標(biāo)記的氟馬西尼中(總結(jié)合，100%)以及在存在濃度逐漸上升的未放射標(biāo)記的氟馬西尼(非特異性結(jié)合，評(píng)價(jià)放射標(biāo)記的配體的°/。)培養(yǎng)膜。加入放射標(biāo)記的配體，然后在4X:下培養(yǎng)60分鐘來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。在培養(yǎng)期結(jié)束時(shí)，將200jal的反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到多篩板(Millipore)上用多頭抽真空裝置過(guò)濾，然后用冷的試驗(yàn)緩沖液洗滌3次。多篩板裝配有保留有膜的GF/B過(guò)濾器，該膜包含受體和已經(jīng)與受體結(jié)合的放射標(biāo)記的配體。在洗滌后，將板保持至干燥。在干燥后，加入閃爍液，并在攪拌下保持過(guò)夜。在下一日，用Perkin-ElmerMicrobeta閃爍計(jì)數(shù)器給板計(jì)數(shù)。為了分析結(jié)果，如下計(jì)算每種濃度的化合物的特異性結(jié)合的百分比%特異性結(jié)合=(X-N/T-N)x100其中，X:每種濃度的化合物所結(jié)合的配體的量。T:總結(jié)合，與放射標(biāo)記的配體結(jié)合的最大量。N:非特異性結(jié)合，不管所使用的受體為何，以非特異性方式結(jié)合的放射標(biāo)記的配體的量。以一式三份測(cè)定每種濃度的化合物，使用它們的平均值來(lái)確定相對(duì)每種濃度的化合物，特異性結(jié)合％的實(shí)驗(yàn)值。親和力數(shù)據(jù)用1(TM和10—'M濃度下的4抑制來(lái)表示。這些試驗(yàn)的結(jié)果在表1和2中給出。表l.對(duì)GABAA受體的a廣亞單元的親和力<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表2.對(duì)GABAA受體的a廣亞單元的親和力化合物%抑制10—5M%抑制10—7M實(shí)施例194.349.0實(shí)施例298.666.1實(shí)施例391.360.8實(shí)施例497.653.2實(shí)施例597,745.0實(shí)施例697.549.4實(shí)施例961.75.9實(shí)施例1072.019.1實(shí)施例1147.01.7實(shí)施例1271.92.2實(shí)施例1376.715.5實(shí)施例1476.910.8實(shí)施例1783.036.8實(shí)施例2082.020.8實(shí)施例2286.661.2實(shí)施例2380.00.0實(shí)施例2477.413.6實(shí)施例2684.527,4實(shí)施例3592.557.9實(shí)施例4091.560.7實(shí)施例4185.317.0實(shí)施例4279,416.3實(shí)施例4380.320.1實(shí)施例6578.516.3實(shí)施例6679.47.8實(shí)施例6783.78.8<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>b)預(yù)測(cè)性鎮(zhèn)靜-催眠作用的體內(nèi)確定通過(guò)小鼠中的預(yù)測(cè)性鎮(zhèn)靜-催眠試驗(yàn)(D.J.Sanger等人，Eur.J.Pharmacol.,313，35-42，1996;和G.Griebel等人，Psychopharmacology，146，205-213，1999)來(lái)評(píng)價(jià)這些化合物的體內(nèi)效果。在試驗(yàn)時(shí)，使用重22-26g的雄性CD1小鼠，每組5-8只。通過(guò)腹膜內(nèi)注射，以98.0jamol/kg施用受試化合物。將化合物懸浮在體積為10mL/kg的含1滴吐溫的0.25%瓊脂中。對(duì)照組動(dòng)物只給予栽體。使用SmartSystem(Panlab，S.L.，Spain),在給藥后30分鐘的時(shí)間里，以5分鐘的間隔記錄每只小鼠的移動(dòng)距離，單位為cm。計(jì)算所治療動(dòng)物與對(duì)照組動(dòng)物的移動(dòng)距離的抑制百分比(排除最先的5分鐘)。以較低劑量O.98pmol/kg再試驗(yàn)一些化合物，以進(jìn)一步鑒別鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)的效力。該試驗(yàn)的結(jié)果在表3和表4中給出。表3.在小鼠中，以98.0Mmol/kg確定體內(nèi)鎮(zhèn)靜-催眠活性<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表4.在小鼠中，以0.98jamol/kg確定體內(nèi)鎮(zhèn)靜-催眠活性<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>c)預(yù)測(cè)性麻醉活性的體內(nèi)確定如正向反射喪失(Kralic等人，Neuropharmacology,43(4)、685—6892002;Belellietal.，Neuropharmacology,45,57-712003),在小鼠中通過(guò)預(yù)測(cè)性麻醉試驗(yàn)評(píng)價(jià)這些化合物的體內(nèi)效果。在試驗(yàn)時(shí)，使用重22-26g的雄性CD1小鼠，每組5-8只。通過(guò)腹膜內(nèi)注射，以98.0jumol/kg施用受試化合物。將化合物懸浮在體積為10mL/kg的含l滴吐溫的0.25°/。瓊脂中。計(jì)算顯示正向反射喪失的所治療的小鼠的百分比。有趣的是，實(shí)施例2、3和82的化合物顯示出分別有90%、100%和30%的動(dòng)物具有正向反射喪失。相反，現(xiàn)有技術(shù)的化合物一唑吡坦顯示了較低的麻醉能力，為使80%的動(dòng)物正向反射喪失，必須施用本發(fā)明的化合物2倍劑量的唑吡坦。d)比較試驗(yàn)為了顯示本發(fā)明的化合物好于現(xiàn)有技術(shù)其他已知的化合物，特別是在PCT申請(qǐng)WO89/01333中所述的那些，計(jì)算化合物22、26、88、95、96、97和98的ICs。值，并與在所述PCT申請(qǐng)中所述的結(jié)構(gòu)上最相近的化合物，即，化合物317和318相比較。所有這些化合物一般在3位是相同的，咪唑并[l，2-b]噠嗪環(huán)具有乙酰胺。在W089/01333中披露的剩余化合物與本發(fā)明的化合物在維構(gòu)上并不相關(guān)。由Cheng-Prusoff等式(ChengY.C.和PrusoffW.H.;Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973)計(jì)算IC;。值。其中，Ki是如上(部分(a))所述每種本發(fā)明的化合物確定的。[RL*]:放射標(biāo)記的配體的濃度(lnM)。Kd:親和常數(shù)(小腦l.34nM/脊髓l,19nM)表5顯示了本發(fā)明的化合物所獲得的IC,。值，并包括PCT申請(qǐng)WO89/01333的化合物317和318的ICs。值表5.-ICs。值的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>如所獲得的結(jié)果，本發(fā)明的化合物的ICs。值低于的WO89/01333的IC5。值，這意味著，為了達(dá)到相同的治療效果，需要較低劑量的本發(fā)明的化合物。下面的非限制性的實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的范圍。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>向酸(leq)的二氯甲烷溶液中加入水溶性碳二亞胺(1.5eq)的二氯甲烷溶液。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，加入0.5eq的4-二甲基氨基-吡咬和1.5eq的相應(yīng)胺的二氯甲烷溶液，將混合物攪拌6小時(shí)。用HC11N洗滌粗產(chǎn)品，在Na2S04上干燥有機(jī)層并濾出，實(shí)施例A:制備酰胺(IV)的一般方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>真空除去溶劑，得到酮酰胺(IV)。力腿(權(quán)MHz，DMS0-山)S7.80-7.15(m，4H，Ar)，3.30(t，4H，CH2N)，2.87(t，2H，CH2C0),2.47(t，2H，H2C0N)，1.58-0.93(m，14H，CH2CH2CH3).MS(ES)m/z-308(MH+)HPLC=麵收率-80%實(shí)施例B:制備溴代酰胺(V，X=C0)的一般方法(IV)(V，X=CO)向(IV)(1eq)的乙酸溶液中滴加溴(2.2eq)的乙酸溶液。將該混合物在回流下攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑，用二氯甲烷/NaOH1N和二氯甲烷/水萃取殘留物。在Na2S04上干燥有機(jī)層并濾出，真空除去卞NMR(400MHz，DMSO-(U:57.97-7.23(m，4H，Ar)，5.20(t，2H,CHBr)，3,24(t，4H，CH2N)，2.87(d，2H，CH2CON)，1.75-0.76(m，14H,CH2CH2CH3).MS(ES)m/z=380(M)，382(M+2H)HPLC=95%收率=34%實(shí)施例C:制備咪唑并噠嗪(I,X-CO)的一般方法(v,x=co)(l,X=CO)向(V)(1eq)的乙腈溶液中滴加(VI)(1.2eq)的乙腈溶液。將該混合物在回流下攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，用二氯甲烷/HC11N和DCM/水萃取殘留物。在Na2S04上干燥有機(jī)層并濾出，真空除去溶劑，這樣得到咪唑并噠嗪(I)。例如丄H腿(400MHz，DMSO-d6):57.30-7.03(m，6H，Ar),3.48(s，2HCH2),2.32(s，3H，CH3)，3.21-0.96(m，18H,CH2CH2CH2CH3).MS(ES)m/z-397(MH+)HPLC=89%收率=60%根據(jù)該方法制備化合物1-98。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>3638088N，N-二丁基-2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[l，2-b噠噢-3-基)-乙酰胺373371002-(6-曱基-2-苯基-咪唑并[1，2-1)]噠嗪-3-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮38335812-(6-曱基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-哌啶-l-基-乙酮39369892-[2-(4-氣-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]噠嚷-3-基]-N,N-二丙基-乙耽胺4039889N,N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]噠喚-3-基]-乙跣胺41385902-[2-(4-氣-苯基)-6-甲氣基-咪唑并[1，2-15]噠喚-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺4241492N,N-二丁基-2-[2-(4-氣-苯基)-6-甲氣基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺43399852-[6-乙氣基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[l,2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙跣胺4442893N,N-二丁基-2-[6-乙氣基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-乙跌胺45385802-[6-乙氣基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-l-嗎啉-4-基-乙酮4635397N,N-二乙基-2-(6-曱氣基-2-對(duì)-申苯基-咪唑并[1，2-b]噠喚-3-基)-乙酰胺47381822-(6-甲氧基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺4841090N,N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1,2-b]噠喚-3-基)-乙酰胺49365802-(6-甲氧基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-1-哌啶-1-基-乙酮50367852-(6-乙氣基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N,N-二乙基-乙酰胺51396802-(6-乙氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l,2-b]噠嗪-3-基)-N,N-二丙基-乙酰胺5242489N，N-二丁基-2-(6-乙氣基-2-對(duì)-曱笨基-咪唑并[1，2-b]噠噪-3-基)-乙酰胺53365812-(6-乙氣基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[l,2-b]噠嗪-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮54381852-(6-乙氣基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮55379802-(6-乙氣基-2-對(duì)-甲笨基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-哌啶-l-基-乙酮5633790N,N-二乙基-2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺57365902-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N,N-二丙基-乙酰胺5839490N,N-二丁基-2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺59335802-(6-甲基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-l-吡咯烷-l-基-乙酮60351852-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-嗎啉-4-基-乙酮45<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>實(shí)施例D:制備溴代酮酯(VII)的一般方法向(III)(1eq)的甲醇(R0H，R=CH3)溶液中滴加濃H2S04(0.5eq)的曱醇溶液。將該混合物在回流下攪拌30分鐘。真空除去溶劑，用二氯甲烷/NaOH1N和用二氯甲烷/水萃取殘留物。在Na2S04上干燥有機(jī)層并濾出，真空除去溶劑，這樣得到酮酯(VIII)。力NMR(400MHz，DMSO-d6):87.89-6.88(m，4H，Ar),3.75(s，3H，OCH3)，3.77(s，3H，OCH3)，2.65(t，2H,CH2CO),2.25(t，2H，CH2COO).MS(ES)m/z=223(MH+)HPLC=95%收率=93%實(shí)施例E:制備溴代酮酯(VIII)的一般方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(VII)向(VII)(1eq)的乙酸溶液中滴加溴(2.2eq)的乙酸溶液。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑，用二氯甲烷/NaOHlN和用二氯曱烷/水萃取殘留物。在Na2S04上干燥有機(jī)層并濾出，真空除去溶劑，這樣得到溴代酮酯(VIII)。^NMR(400MHz,DMS0-d6):S7.98-6.82(m，4H，Ar)，5.38(t1H，CHBr)，3.98(s，3H，0CH3)，3.54(s,3H，0CH3)，2.75(t，2HCH2C00).MS(ES)m/z-301(M)，303(M+2H)HPLC-95%收率=35%實(shí)施例F:制備咪唑并噠溱(II)的一般方法向(VIII)(1eq)的乙腈溶液中加入(VI)(1.2eq)的乙腈溶液。將該混合物在回流下攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，用二氯甲烷/HC11N和用二氯甲烷/水萃取殘留物。在Na2S04上干燥有機(jī)層并濾出，真空除去溶劑，這樣得到咪唑并噠嗪(n)。49例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>畫(huà)R(400MHz,DMS0-(U:57.69-6.79(m，6H，Ar)，3.75(s，3H，0CH3)，3.67(s，3H，0CH3),3.35(s，2H，CH2)，2.17(s，3H,CH3).MS(ES)m/z=312(MH+)HPLC=90%收率=60%實(shí)施例G:制備咪唑并噠溱(I,X=C0，R3或^是取代的氨基)的一般方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>向(II)(1eq)的曱醇溶液中加入(取代的)肼(5eq)的甲醇溶液。將該混合物在回流下攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑，用二氯甲烷/HCl1N和用二氯曱烷/水萃取殘留物。在Na2S04上千燥有機(jī)層并濾出，真空除去溶劑，這樣得到咪唑并噠嗪(I)。卞NMR(400MHz，DMSO-dJ:S8.00(bs，1H，NH),7.50-6.93(m6H，Ar)，3.78(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.28(s，2HCH2)，2.12(bs,2H，NH2)MS(ES)m/z=312(MH+)HPLC=93%收率=65%根據(jù)該方法制備化合物99-107。實(shí)施例編號(hào)MH+aCMS)純度(uv)IUPAC名稱(chēng)99355100[2-(4-氣-苯基)-6-吡咯烷-1-基-咪唑并[1，2-b〗噠嗪-3-基]-乙酸酰肼100361100[2-(4-溴-笨基)-6-曱基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酸酰肼10131293[2-(4-曱氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基]-乙酸酰肼10231799[2-(4-氯-苯基)-6-曱基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-乙酸酰肼10330092[2-(4-氟-苯基)-6-曱基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酸酰肼10428299(6-曱基-2-苯基-咪唑并[l,2-b]噠嗪-3-基)-乙酸酰肼105366912-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-嗎啉-4-基-乙酰胺106364902-(6-曱基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-哌啶-l-基-乙酰胺10732491(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并U,2-b〗噠嗪-3-基)-乙酸N',N'-二甲基-耽辨51組合物實(shí)施例1:5mg片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>組合物實(shí)施例3:口服滴劑活性成分0.5g丙二醇10.0g甘油5.0g糖精鈉0.1g聚山梨酯801.0g檸檬香料0.2g乙醇25.0mL純凈7jCq.s.至100.0mL組合物實(shí)施例4:2.5mg片劑活性成分2.5mg二氧化硅膠體0.6mg交聯(lián)羧曱基纖維素納12.0mg滑石4.0mg硬脂酸鎂1.5mg聚山梨酯801.0mg乳糖75.0mg羥丙基曱基纖維素3.0mg聚乙二醇40000.5mg二氧化鈦E1711.5mg微晶纖維素q.s.至125.0mg組合物實(shí)施例5:5mg膠嚢活性成分5.0mg二氧化硅膠體0.6mg交聚維酮12.0mg53滑石4.0mg硬脂酸鎂1.5mg月桂硫酸鈉1.5mg乳糖77.0mg明膠28.5mg二氧化鈦E1711.5mg靛藍(lán)E1320.02mg微晶纖維素q.s.至155.0mg組合物實(shí)施例6:口服滴劑活性成分0.25g丙二醇10.0g甘油5.0g糖精鈉0.1g聚山梨酯801.0g檸檬香料0.2g乙醇25.0mL純凈水q.s.至100.05權(quán)利要求1.式(I)的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、直鏈或支鏈烷基(C1-C6)、鏈烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、環(huán)烷基(C3-C6)、鹵代烷基(C2-C6)、羥基、-O-烷基(C1-C6)、苯氧基、-S-烷基(C1-C6)、苯硫基、鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基(C1-C6)、二烷基氨基(C1-C6)、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、N-烷基(C1-C6)哌嗪基、任選被1到5個(gè)Z基取代的苯基和任選被1到5個(gè)Z基取代的雜芳基；R3和R4獨(dú)立地選自氫、直鏈或支鏈烷基(C1-C6)、鏈烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、環(huán)烷基(C3-C6)、羥基烷基(C1-C6)、氨基、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、-N-烷基(C1-C6)哌嗪基、-N-?；?C1-C6)哌嗪基、任選被1到5個(gè)Z基取代的苯基和任選被1到5個(gè)Z基取代的雜芳基，或者R3和R4可以與和它們相連的氮原子一起形成任選被1到5個(gè)Z基取代的5-6元雜環(huán)，條件是R3和R4不同時(shí)為氫；X選自CO和SO2；Z選自直鏈或支鏈烷基(C1-C6)、鏈烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、環(huán)烷基(C3-C6)、鹵代烷基(C2-C6)、羥基、-O-烷基(C1-C6)、苯氧基、-S-烷基(C1-C6)、苯硫基、鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基(C1-C6)和二烷基氨基(C1-C6)；和其藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中K是甲基、氯、甲氧基、乙氧基、苯硫基或1-吡咯烷基并且R2是苯基或在對(duì)位被甲基、卣素、甲氧基、硝基或三氟甲基取代的苯基。3.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中X是C0;R3選自氫、直鏈烷基(Cr"CJ、任選被1到5個(gè)Z基取代的苯基、任選被1到5個(gè)Z基取代的雜芳基、氨基、-NH-烷基(d-C6)、-N-二烷基(C廣CJ、l-吡咯烷基、4-嗎啉基和l-哌咬基；和l選自氫、直鏈烷基(d-C6)、任選被1到5個(gè)Z基取代的苯基和任選被l到5個(gè)Z基取代的雜芳基；或者R3和R4可以與和它們相連的氮原子一起形成任選被1到5個(gè)Z基取代的5-6元雜環(huán)；和Z選自甲基和甲氧基。4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中所述化合物選自2-(6-氯-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺；2-(6-氯-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-氯-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-氯-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-哌啶-l-基-乙酮；2-(6-氯-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-氯-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-吡咯烷-l-基-乙酮；N，N-二乙基-2-(6-吡咯烷-1-基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；N，N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠喚-3-基)-乙酰胺；2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-l-嗎啉-4-基-乙酮；2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-l-哌啶-l-基-乙酮；2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丁基-乙酰胺；2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；2-[2-(4-溴-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-l-哌啶-l-基-乙酮；2-[2-(4-溴-苯基)-6-曱基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N,N-二丁基-乙酰胺；2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]峻噪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[2-(4-氯-苯基)-6-曱基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基]-乙酰胺；2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-6-乙氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；N,N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-曱氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]歧漆-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-乙2-(6-甲氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺；2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)一乙酰胺；2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-乙氧基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-哌啶-l-基-乙酮；N，N-二乙基-2-(6-曱基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]歧喚-3-基)-乙酰胺；2-(6-曱基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-曱基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-甲基-2-苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-哌啶-l-基-乙酮；2-[2-(4-氟-苯基)-6-曱基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]歧喚-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-曱氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-1-嗎啉-4-基-乙酮；N，N-二乙基-2-(6-甲氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-曱氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-甲氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-哌啶-l-基-乙酮；2-(6-乙氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二乙基-乙酰胺；2-(6-乙氧基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠喚-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-乙氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠喚-3-基)-乙酰胺；2-(6-乙氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-吡咯烷-l-基-乙酮；2-(6-乙氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-乙氧基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-哌啶-l-基-乙酮；N，N-二乙基-2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠漆-3-基)-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-曱基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-吡咯烷-l-基-乙酮；2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-l-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-l-哌啶-l-基-乙酮；N，N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基]-l-哌啶-l-基-乙酮；N，N-二乙基-2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[2-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-1-哌啶-l-基-乙酮；2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-[6-乙氧基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-1-哌啶-l-基-乙酮；2-[2-(4-氟-苯基)-6-曱基-咪唑并[l，2-b]噠溱-3-基]-l-嗎啉一4一基—乙酮；2-[2-(4-氟-苯基)-6-曱氧基-咪唑并[1，2-b]歧喚-3-基]-l-嗎啉-4-基-乙酮；N，N-二乙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-曱基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-l-哌吱-l-基-乙酮；2-[2-(4-曱氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-l-嗎啉-4-基-乙酮；N，N-二乙基-2-[6-曱氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；N，N-二丁基-2-[6-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酰胺；2-[6-甲氧基-2-(4-曱氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-l-哌啶-l-基-乙酮；2-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-l-嗎啉-4-基-乙酮；乙酸2-{[2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基)-乙?；鵠-丙基-氨基)-乙基酯；1-(3，5-二甲基-哌啶-l-基)-2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基)-乙酮;N-環(huán)丙基甲基-2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基)-N-丙基-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)噻唑-2-基-乙酰胺；N，N-二異丙基-2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；N-環(huán)己基-2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-苯基-乙酰胺；2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-對(duì)-甲苯基-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-吡啶-2-基曱基-乙酰胺；N-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基)—乙酰胺;N-環(huán)戊基-2-(6-甲基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；N，N-二烯丙基-2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3--乙醜胺;N-環(huán)丙基-2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-喹啉-2-基-乙酰胺；N-(5-甲基-異噁唑-3-基)-2-(6-曱基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠溱-3-基)-乙酰胺；N-(4-曱氧基-苯基)-2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-乙酰胺；N-(3-曱基-異噁唑-5-基)-2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嚷-3-基)一乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-N-[1，3，4]噻二唑一2一基_乙酰胺；[2-(4-氟-苯基)-6-吡咯烷-l-基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-乙酸酰肼；[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基]-乙酸酰肼；[2-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酸酰肼；[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酸酰肼；[2-(4-氟-苯基)-6-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-乙酸酰肼；(6-甲基-2-苯基-咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-乙酸酰肼；2-(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-嗎啉-4-基-乙酰胺；2-(6-甲基-2-對(duì)-曱苯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-哌啶-l-基-乙酰胺；和(6-甲基-2-對(duì)-甲苯基-咪唑并[1，2_b]噠嗪-3-基)-乙酸N'，N'-二甲基-酰肼。5.—種制備如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物的方法，包括將中間體(V):與取代的3-氨基噠溱(VI)反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中K、R2、R3、H和X如前述任一權(quán)利要求定義。6.—種制備如權(quán)利要求1定義、其中X是CO的式(I)的化合物的方法，包括將中間體(n):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(II)其中R是直鏈或支鏈烷基(d-C6)并且R!和R2如在(I)中定義，與化合物HNR^反應(yīng)，其中R3和R4如在(I)中定義.7.權(quán)利要求6的方法，其中R是甲基。8.—種式(II)的咪唑并[l，2-b]噠漆化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，其中R是甲基，Ri是甲基、氯、甲氧基、乙氧基、硫苯氧基或1-吡咯烷基并且R2是苯基或在對(duì)位被甲基、卣素、甲氧基、硝基或三氟甲基取代的苯基.9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備在需要其的人或非人的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防與GABAA受體有關(guān)的疾病的藥物中的用途。10.權(quán)利要求9的用途，其中GABAa受體是o^-GABAa受體。11.權(quán)利要求9的用途，其中GABAa受體是cx2-GABAa受體。12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備在人或非人的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防焦慮的藥物中的用途。13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備在人或非人的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防癲癇的藥物中的用途。14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備在人或非人的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物中的用途。15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備在人或非人的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防失眠的藥物中的用途。16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備在人或非人的哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜-催眠的藥物中的用途。17.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物在制備在人或非人的哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)麻醉的藥物中的用途。18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備在人或非人的哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)誘導(dǎo)睡眠的必要時(shí)間及睡眠持續(xù)時(shí)間的藥物中的用途。19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備在人或非人的哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)肌肉松弛的藥物中的用途。20.—種藥物組合物，包含治療有效量的如權(quán)利要求1定義的化合物和適當(dāng)量的藥物賦形劑或栽體。全文摘要本發(fā)明提供新的式(I)的咪唑并[1，2-b]噠嗪及其藥學(xué)可接受的鹽、多晶形物、水合物、互變異構(gòu)體、溶劑化物及立體異構(gòu)體。式(I)的化合物可以用于治療或預(yù)防與GABA_A受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病、焦慮、癲癇、睡眠障礙包括失眠，以及用于誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜-催眠、麻醉、睡眠和肌肉松弛。本發(fā)明也提供了制備所述化合物和某些中間體以及中間體本身的合成方法。文檔編號(hào)C07D487/04GK101448831SQ200780017846公開(kāi)日2009年6月3日申請(qǐng)日期2007年3月28日優(yōu)先權(quán)日2006年3月29日發(fā)明者A·古列塔,A·帕羅米爾,J·L·法爾庫(kù)申請(qǐng)人:菲爾若國(guó)際公司