專利名稱：一種二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物的氯化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物的氯化方法，屬高分子材料技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物的氯化是烯丙位氯化。該類分子氯化存在的問題是除了烯丙位之外可氯化的位點多。如在側(cè)鏈就有許多易于氯化的位點。因此本反應(yīng)難以定向進(jìn)行，副反應(yīng)多。氯化的關(guān)鍵是找到選擇性好的氯化試劑和其它試劑及工藝條件。
二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物的氯化目前主要有兩種方法電解氯化和化學(xué)試劑氯化。
電解氯化被認(rèn)為是最成功的氯化方法，它選擇性高，產(chǎn)率通常達(dá)到80％甚至90％以上(見“四面體快報”Vol.23，pp2187-2188，1982)但該方法設(shè)備要求高，并存在嚴(yán)重的放大效應(yīng)。因此難以在工業(yè)上得到應(yīng)用。
化學(xué)方法氯化可采用多種氯化試劑。但一些通常的烯丙位氯化試劑效果卻不好。如采用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)進(jìn)行溴化收率僅有14％(見“四面體快報”Vol.21，pp351-354，1980)據(jù)報道烯丙位氯化效果較好的試劑有(1)次氯酸叔丁酯(t-BuOCl)，其收率可達(dá)80％以上(見“四面體快報”Vol.21，pp781-784，1980和歐洲專利0500081 A21992)。(2)氯氣(Cl2)，但它的選擇性和收率一般較差(見“四面體快報”Vol.21，pp351-354，1980，和歐洲專利0500081 A2 1992)。(3)氧化二氯(Cl2O)，它是最好的，其收率可達(dá)90％以上(見“四面體快報”Vol.21，pp877-880，1984)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提出一種二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物的氯化方法，使氯化的選擇性好，收率高。氯化試劑和其它試劑廉價易得，工藝條件溫和，環(huán)境污染小，適于工業(yè)生產(chǎn)。
在以青霉素為原料制備頭孢類藥物的過程中，二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物的氯化是一步十分關(guān)鍵的反應(yīng)。其反應(yīng)式如下
本發(fā)明提出的二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物的氯化方法，包括以下步驟(1)將二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物溶于四氯化碳(CCl4)、CHCl3或乙酸乙酯中，反應(yīng)物對溶劑的重量體積比為1∶15-50；由于二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物易溶于CHCl3或乙酸乙酯中，因此這兩種溶劑的使用量比四氯化碳要少得多。
(2)向以上溶液中加入占溶劑體積10％的冰乙酸，攪拌均勻；乙酸在反應(yīng)中是必需的酸化劑。
(3)將以上混和液用冰鹽水降溫至0-5℃，然后緩緩滴加次氯酸鈉或次氯酸鉀水溶液，次氯酸鈉或次氯酸鉀是氯化劑，其活性氯含量為1.0-6.0％，二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物與次氯酸鈉或次氯酸鉀的摩爾比為1∶1.3-1.4。
(4)滴加完后，將溫度保持在0-5℃，反應(yīng)2小時。
(5)反應(yīng)完成后，從反應(yīng)液中分去水層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌3次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液真空蒸除溶劑，得黃色粘稠液體，即為氯化物。置于空氣中或5℃冰箱冷藏會逐漸固化。
采用柱層析法對上述制備的氯化物進(jìn)行了純化并由此確定了氯化物的收率。固定相采用層析硅膠(40μm)。洗脫劑采用苯，乙酸乙酯，其體積比為4∶1。
本發(fā)明的方法中，氯化試劑和其它試劑廉價易得，氯化選擇性好，在最佳條件下收率達(dá)到90％以上。工藝條件溫和，對環(huán)境污染小，適于大工業(yè)生產(chǎn)。達(dá)到了本發(fā)明的預(yù)期效果。
具體實施例方式實施例1(1)取化合物1(使其中R2＝-CH2Ph-Ome-P)6.0g(10mmol)溶于300ml四氯化碳和30ml乙酸的混和溶劑中形成黃色澄清溶液，冰鹽水降溫至5℃，在有效攪拌下緩慢滴加25ml次氯酸鈉溶液(活性氯2.0％)，約1小時滴完。
(2)攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)溫度控制在2℃。
(3)反應(yīng)完成后，反應(yīng)液分液，分去水層。有機(jī)層用飽和食鹽水(約3×100ml)洗滌3次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。真空蒸除溶劑，得黃色粘稠液體6.2g，置于空氣中或5℃冰箱冷藏會逐漸固化。柱層析純化(硅膠40μm，洗脫劑采用苯∶乙酸乙酯等于4∶1)。得化合物2(黃色固體)5.8g，收率91％。
實施例2(1)取化合物1(使其中R2＝-CHPh2)6.4g(10mmol)溶于300ml四氯化碳和30ml乙酸的混和溶劑中形成黃色澄清溶液，冰鹽水降溫至0℃，在有效攪拌下緩慢滴加25ml次氯酸鈉溶液(活性氯2.0％)，約1小時滴完。
(2)攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)溫度控制在0℃。
(3)反應(yīng)完成后，反應(yīng)液分液，分去水層。有機(jī)層用飽和食鹽水(約300ml)洗滌3次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。真空蒸除溶劑，得黃色粘稠液體6.7g，置于空氣中或5℃冰箱冷藏會逐漸固化。柱層析純化(硅膠40μm，洗脫劑采用苯∶乙酸乙酯等于4∶1)。得化合物2(黃色固體)6.1g，收率90％。
實施例3(1)取化合物1(使其中R2＝-CH2Ph-OMe-P)6.0g(10mmol)溶于300ml四氯化碳和30ml乙酸的混和溶劑中形成黃色澄清溶液，冰鹽水降溫至3℃，在有效攪拌下緩慢滴加16ml次氯酸鉀溶液(活性氯3.0％)，約1小時滴完。
(2)攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)溫度控制在1℃。
(3)反應(yīng)完成后，反應(yīng)液分液，分去水層。有機(jī)層用飽和食鹽水(約3×100ml)洗滌3次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。真空蒸除溶劑，得黃色粘稠液體6.2g，置于空氣中或5℃冰箱冷藏會逐漸固化。柱層析純化(硅膠40μm，洗脫劑采用苯∶乙酸乙酯等于4∶1)。得化合物2(黃色固體)5.6g，收率88％。
實施例4(1)取化合物1(使其中R2＝-CH2Ph-OMe-P)6.0g(10mmol)溶于120ml氯仿和30ml乙酸的混和溶劑中形成黃色澄清溶液，冰鹽水降溫至2℃，在有效攪拌下緩慢滴加25ml次氯酸鈉溶液(活性氯2.0％)，約1小時滴完。
(2)攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)溫度控制在0℃。
(3)反應(yīng)完成后，反應(yīng)液分液，分去水層。有機(jī)層用飽和食鹽水(約3×50ml)洗滌3次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。真空蒸除溶劑，得黃色粘稠液體6.2g，置于空氣中或5℃冰箱冷藏會逐漸固化。柱層析純化(硅膠40μm，洗脫劑采用苯∶乙酸乙酯等于4∶1)。得化合物2(黃色固體)5.2g，收率82％。
實施例5(1)取化合物1(使其中R2＝-CH2Ph-OMe-P)6.0g(10.0mmol)溶于100ml乙酸乙酯和30ml乙酸的混和溶劑中，冰鹽水降溫至4℃，在有效攪拌下緩慢滴加25ml次氯酸鈉溶液(活性氯2.0％)，約1小時滴完。
(2)攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)溫度控制在0℃。
(3)反應(yīng)完成后，反應(yīng)液分去水層。有機(jī)層用飽和食鹽水(約3×50ml)洗滌3次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。真空蒸除溶劑，得黃色粘稠液體6.1g，置于空氣中或5℃冰箱冷藏會逐漸固化。柱層析純化(硅膠40μm，洗脫劑采用苯∶乙酸乙酯等于4∶1)。得化合物2(黃色固體)5.0g，收率79％。
權(quán)利要求
1.一種二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物的氯化方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(1)將二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物溶于四氯化碳(CCl4)、CHCl3或乙酸乙酯中，反應(yīng)物對溶劑的重量體積比為1∶15-50；(2)向以上溶液中加入占溶劑體積10％的冰乙酸，攪拌均勻；(3)將以上混和液用冰鹽水降溫至0-5℃，然后緩緩滴加次氯酸鈉或次氯酸鉀水溶液，活性氯含量為1.0-6.0％，二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物與次氯酸鈉或次氯酸鉀的摩爾比為1∶1.3-1.4；(4)滴加完后，將溫度保持在0-5℃，反應(yīng)2小時；(5)反應(yīng)完成后，從反應(yīng)液中分去水層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌3次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液真空蒸除溶劑，得黃色粘稠液體，即為氯化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物的氯化方法,首先將二硫代氮雜環(huán)丁酮衍生物溶于溶劑中,向溶液中加入冰乙酸,攪拌均勻,再滴加次氯酸鈉或次氯酸鉀水溶液,將溫度保持在0℃,反應(yīng)2小時,反應(yīng)完成后從反應(yīng)液中分去水層,有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液真空蒸除溶劑,得黃色粘稠液體,即為氯化物。本發(fā)明方法工藝條件溫和,對環(huán)境污染小,適于大工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D205/00GK1339433SQ0112340
公開日2002年3月13日 申請日期2001年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月20日
發(fā)明者石鴻昌, 金家輝, 尹芊, 范學(xué)政, 張鳳森, 陳邦和 申請人:清華大學(xué), 濟(jì)南金泰科技有限公司