一種含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及抗HIV病毒類(lèi)藥物及其制備方法，具體地說(shuō)是一種含硫稠雜四環(huán)氮雜 糖衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥（Acquired Immunodef iciency Syndrome, AIDS)，是由人類(lèi)免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV)感染所致。目前， 用來(lái)治療艾滋病的藥物主要有三大類(lèi)：核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 以及蛋白酶抑制劑。由于艾滋病病毒具有極強(qiáng)的迅速變異能力，病人在服用某種抗HIV病 毒藥物后，不久就會(huì)產(chǎn)生耐藥性。為此，臨床醫(yī)師常常將三種以上的不同抗HIV病毒藥物進(jìn) 行聯(lián)合用藥。即便如此，病人仍會(huì)產(chǎn)生頑固的耐藥性，因此，只有大量抗HIV病毒新藥的不 斷問(wèn)世，才能減輕目前臨床治療艾滋病用藥的困擾。
[0003] 近年來(lái)，氮雜糖類(lèi)衍生物通過(guò)抑制糖苷酶或糖基轉(zhuǎn)移酶的活性，具有良好的生物 學(xué)作用而成為人們研宄的熱點(diǎn)，如單環(huán)氮雜糖野尻霉素（1-(16(?711〇」;[1'；[11170;[11，0即)、雙 環(huán)氮雜糖苦馬豆素（Swainsonine, SW)、精氨栗喊（Castanospermine，CAS)等（Asano, N. Curr. Top. Med. Chem. 2003, 3, 471-484; Greimel, P., et al. , Curr. Top. Med. Chem. 2003，3，513-523.)?？梢?jiàn)，人們已對(duì)單、雙環(huán)氮雜糖結(jié)構(gòu)改造以及構(gòu)效關(guān)系的研宄 做了大量工作。但是，已有的改造位點(diǎn)多集中在連接不同的取代基或并入含氮原子的吡咯、 吡啶、咪唑、三唑、四唑、含氧原子的噁唑（嗪）等雜環(huán)以及含硫原子噻唑烷酮，但是，對(duì)于多 元(三元以上）的稠合氮雜糖的合成以及生物活性的研宄還未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。因此，開(kāi)發(fā)多元 稠合氮雜糖對(duì)臨床尋求更多具有抗HIV病毒活性的化合物，具有十分重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的就是提供一類(lèi)含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物，同時(shí)提供一種該類(lèi)衍生 物的合成方法以及該類(lèi)衍生物在制備抗HIV病毒藥物制劑中的應(yīng)用，以期為臨床治療艾滋 病提供更多的用藥選擇。
[0005] 本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物，該 衍生物的化學(xué)通式如I所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物，其特征在于，該衍生物的化學(xué)通式如I所示： I
其中R為氫原子、甲基、乙基或苯基；X為次甲基或氮原子；η和m分別為1或2 ;標(biāo)以* 的碳原子代表具有R構(gòu)型、S構(gòu)型的碳原子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物，其特征在于，所述R為氫原子、 甲基或乙基；X為次甲基；η為1或2 ;m為1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物，其特征在于，所述R為氫原子或 甲基；X為次甲基；η為I ;m為1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物，其特征在于，所述R為氫原子； X為次甲基；η為2 ;m為1。
5. -種含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (a) 將五元氮雜糖醛和氨基酸酯鹽酸鹽混合后溶解于有機(jī)溶劑中，在40-60°C下攪拌 30-60 min，加入巰基水楊酸或巰基煙酸，攪拌，在40-100°C反應(yīng)8-15小時(shí)，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的 pH值至中性，萃取，得到如化學(xué)通式IV所示的中間體化合物；五元氮雜糖醛、氨基酸酯鹽酸 鹽和巰基水楊酸或巰基煙酸的摩爾比為1:0. 8-2:1-5 ; IV
其中R為氫原子、甲基、乙基或苯基；R1為甲基或乙基；P為異丙亞基、乙?；虮郊柞?基中一種；X為次甲基或氮原子；η和m分別為1或2 ;標(biāo)以*的碳原子代表具有R構(gòu)型、S 構(gòu)型的碳原子； (b) 將步驟（a)得到的中間體化合物IV，在酸性條件下脫除保護(hù)基，在堿性條件下酰胺 化關(guān)環(huán)，得如化學(xué)通式I所示化合物：
其中R為氫原子、甲基、乙基或苯基；X為次甲基或氮原子；η和m分別為1或2 ;標(biāo)以* 的碳原子代表具有R構(gòu)型、S構(gòu)型的碳原子。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物的制備方法，其特征在于， 步驟（a)所述的五元氮雜糖醛為（3a5；47?，6a功-叔丁基-2, 2-二甲基-4-甲酰基二 氫-3a片[1，3]二氧戊烷[4, 5-d吡咯_5 (4功-羧酸酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物的制備方法，其特征在于，步 驟（a)所述的氨基酸酯鹽酸鹽為甘氨酸乙酯鹽酸鹽、L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽、D-丙氨酸甲酯 鹽酸鹽或氨基丙酸甲酯鹽酸鹽中的任意一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物的制備方法，其特征在于，步驟 (a)中在加入巰基水楊酸或巰基煙酸后，加入催化劑和脫水縮合劑，所述催化劑為Ν，Ν' -二 環(huán)己基碳酰二亞胺，脫水縮合劑為Ν，Ν' -二環(huán)己基碳酰二亞胺。
9. 一種權(quán)利要求1所述的含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物在制備抗HIV病毒藥物制劑中的 應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物，它的化學(xué)通式如I所示，其制備方法包括以下步驟：（a）將五元氮雜糖醛和氨基酸酯鹽酸鹽混合后溶解于有機(jī)溶劑中，在40-60℃下攪拌30-60 min，加入巰基水楊酸或巰基煙酸，攪拌，在40-100℃反應(yīng)8-15小時(shí)，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值至中性，萃取，得到如化學(xué)通式IV所示的中間體化合物；（b）將中間體化合物IV，在酸性條件下脫除保護(hù)基，并堿性條件下酰胺化關(guān)環(huán)，得如化學(xué)通式I所示的含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物。本發(fā)明提供的含硫稠雜四環(huán)氮雜糖衍生物的制備方法簡(jiǎn)單、操作容易、易于規(guī)?；a(chǎn)，制備的化合物I經(jīng)過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證，其具有較強(qiáng)的HIV抑制活性，可在抗HIV病毒藥物制劑中推廣應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】A61P31-18, C07D513-14, A61K31-551, A61K31-542
【公開(kāi)號(hào)】CN104876950
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510315468
【發(fā)明人】李小六, 陳華, 魏思楠, 朱墨, 邵潔, 張平竹, 王克讓
【申請(qǐng)人】河北大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年6月10日