專利名稱：一種順式-八氫吡咯并[3,2-b]吡咯的快速合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的順式-八氫吡咯并[3，2_b]吡咯一種新合成方法。
背景技術(shù)：
順式八氫吡咯并[3，4_b]吡咯環(huán)類化合物以及其相應(yīng)衍生物被廣泛地用作合成 腺苷酶抑制劑類4-喹諾啉羧酸的重要中間體，以及合成以尿嘧啶為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，選擇性抑制 III型DNA聚合酶和II型局部異構(gòu)酶類抗菌劑化合物。例如最新研究發(fā)現(xiàn)，一類新型的基 2-芳基-7-氨取代-噁唑并[5，4-b]嘧啶的一個非常有效的母體結(jié)構(gòu)腺苷酶抑制劑。如式 1所示，從分子結(jié)構(gòu)的X-ray研究發(fā)現(xiàn)，其活性的大小與其7位氨取代集團中二四氫吡咯環(huán) 結(jié)構(gòu)恰如其分的分子的空間幾何結(jié)構(gòu)有密切的關(guān)系，該化合物能夠具有一定的空間活性結(jié) 構(gòu)，能夠提供良好的活性集團的延展性。
權(quán)利要求
1.一種順式-八氫吡咯并[3，2-b]吡咯的快速合成方法，其特征是，以beta-氨基丙酸 鹽酸鹽為起始原料，先經(jīng)加保護基反應(yīng)，再通過氨基上的麥克爾加成反應(yīng)，加酸處理的關(guān)環(huán) 反應(yīng)，脫羧反應(yīng)得到3-四氫吡咯烷酮取代物，然后再依次通過與芐胺還原氨化關(guān)環(huán)反應(yīng)、 還原反應(yīng)，脫芐基后得到順式-八氫吡咯并[3，2-b]吡咯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式-八氫吡咯并[3，2-b]吡咯的快速合成方法，其特 征是所述的保護基為羰基酯類保護基、芳基保護基或烷基類保護基中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種順式-八氫吡咯并[3，2-b]吡咯的快速合成方法，其特 征是所述的保護基為CbzCl、Boc2O或&iBr中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式-八氫吡咯并[3，2-b]吡咯的快速合成方法，其特 征是所述加保護基反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑為四氫呋喃或氫氧化鈉，加保護基反應(yīng)溫 度為-10 30°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式-八氫吡咯并[3，2-b]吡咯的快速合成方法，其 特征是所述麥克爾加成反應(yīng)在溶劑中進行，并加具有催化作用的堿性試劑，反應(yīng)溶劑為甲 苯、乙醇或乙腈中的一種，堿性試劑選自金屬鈉、三乙胺、六氫吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀或 乙醇鈉中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式-八氫吡咯并[3，2-b]吡咯的快速合成方法，其特 征是所述加酸處理的關(guān)環(huán)反應(yīng)所用的酸選自鹽酸、硫酸或甲酸中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式-八氫吡咯并[3，2-b]吡咯的快速合成方法，其特 征是所述脫羧反應(yīng)在氯化鈉溶液和二甲亞砜混合物中加熱進行，加熱溫度為110-130°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式-八氫吡咯并[3，2-b]吡咯的快速合成方法，其特 征是所述還原氨化關(guān)環(huán)反應(yīng)為3-四氫吡咯烷酮取代物的羰基與芐胺反應(yīng)經(jīng)過還原反應(yīng) 得到雙吡咯烷環(huán)化合物，還原氨化反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑為甲醇或乙醇，還原所用試 劑為乙酸硼氫化鈉或者氰基硼氫化鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種順式-八氫吡咯并[3，2-b]吡咯的快速合成方法，其特 征是所述還原反應(yīng)為中的還原劑為硼烷-二甲硫醚絡(luò)合物、硼氫化鈉或氫化鋰鋁中的一 種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種順式-八氫吡咯并[3，2-b]吡咯的快速合成方法。主要解決現(xiàn)有順式-八氫吡咯并[3，2-b]吡咯制備工藝中原料昂貴，反應(yīng)條件苛刻，且關(guān)環(huán)產(chǎn)生大量異構(gòu)體的技術(shù)問題。本發(fā)明以工業(yè)化可得的beta-氨基丙酸鹽酸鹽為起始原料，先經(jīng)加保護基反應(yīng)，再通過氨基上的麥克爾加成反應(yīng)，加酸處理的關(guān)環(huán)反應(yīng)，脫羧反應(yīng)得到化合物3-四氫吡咯烷酮取代物，然后再通過與芐胺還原氨化關(guān)環(huán)反應(yīng)、還原反應(yīng)后得到順式-八氫吡咯并[3，2-b]吡咯。本發(fā)明獲得的目標產(chǎn)物和其中的重要中間體可以廣泛適用于合成各類吡咯衍生物。
文檔編號C07D487/04GK102086201SQ20091020188
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月2日
發(fā)明者俞鴻斌, 畢增梁, 王瑞樂, 羅彤, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 無錫藥明康德新藥開發(fā)有限公司