作為激酶抑制劑的二氫吡咯烷子基-嘧啶的制作方法
【專利說明】作為激酶抑制劑的二氫吡咯烷子基-嘧啶
[0001] 背景
[0002] 蛋白激酶參與調(diào)節(jié)大多數(shù)細胞功能（包括存活和增殖）的非常復雜的信號級聯(lián)。 這些信號傳導途徑已被大量的研宄，特別是在細胞功能失調(diào)引起的障礙情況下，例如癌癥。 胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERKs)是一類涉及傳送細胞外信號到細胞和亞細胞器的信號傳導激 酶。ERK1和ERK2(ERKl/2)是在促細胞分裂原活化的蛋白激酶（MAPK)途徑中的激酶，并且 分別被稱為P42和P44。ERK1和ERK2相對大量地存在于細胞中（每個細胞~1012個分子）， 并且參與調(diào)節(jié)大范圍的活動。事實上，已知ERK1/2級聯(lián)的失調(diào)會導致多種疾病，包括神經(jīng) 變性疾病、發(fā)育疾病、糖尿病和癌癥。Wortzel和Seger, Genes & Cancer, 2:195-209 (2011)， 2011年5月9日在線公開。
[0003] ERK1/2在癌癥中的作用是被特別關(guān)注的，因為在ERK1/2信號級聯(lián)中活化其上游 的突變被認為是所有癌癥半數(shù)以上的原因。圓上。此外，過度的ERK1/2活性也在癌癥中 被發(fā)現(xiàn)，其中上游組件沒有突變，這表明ERK1/2信號即使是在沒有突變活化的癌癥中也在 致癌作用中起作用。ERK途徑也顯示出控制腫瘤細胞的迀移和侵襲，并且因此與轉(zhuǎn)移有關(guān)。 參見 A. von Thun 等人，ERK2 drives tumour cell migration in 3D microenvironments by suppressing expression of Rabl7 and Liprin-g 2, T. CellSciences,在線公開曰期 為2012年2月10日。另外，已經(jīng)報道了在培養(yǎng)中使用shRNA殺死的黑素瘤細胞使得ERK1 或ERK2沉默，并且使得黑素瘤細胞對BRAF抑制劑更敏感。J. Qin等人，T. Translational Med. 10:15 (2012)。已經(jīng)報道作為ERK抑制劑的吲唑衍生物作為治療劑用于治療癌癥。 TO2012/118850、W02012/030685、W02007/070398、W02008/153858。具有吡唑稠合到吡咯烷 環(huán)上的某些二環(huán)系統(tǒng)在本領(lǐng)域也是已知的，參見例如W02006/072831、W02012/065935,并且 已經(jīng)被報道抑制其它激酶。然而，仍然需要新的抑制ERK1和/或ERK2的治療劑來治療與不 期望水平的ERK1/2活性相關(guān)的障礙，特別是在癌癥中，其中MAPK途徑的其它地方的突變促 進對其它途徑酶抑制劑（包括Raf和MEK抑制劑）的抗性。本發(fā)明提供了抑制ERK1、ERK2 或優(yōu)選二者（雙重抑制劑）的新的稠合的吡咯烷化合物，其用于治療與ERK1和/或ERK2 活化相關(guān)的疾病例如癌癥，并且特別用于顯示出對Raf和/或MEK抑制性癌癥治療具有抗 性的MAPK途徑依賴性癌癥。
[0004] 發(fā)明概述
[0005] -方面，本發(fā)明提供了式（I)化合物：
[0006]
【主權(quán)項】
1.式（IA)化合物：
或其可藥用鹽，其中： R1是H、COOR'或任選取代的C η烷基、C 2_4鏈烯基、C 2_4炔基或C 3_6環(huán)烷基，其中每個R' 獨立地是H或Q_4烷基； R2是H或任選取代的C η烷基，條件是R 1和R2不都是H ; 或者R1和R2-起可以任選形成3-6元環(huán)烷基環(huán)，或含有N，O或S作為環(huán)成員的3-6元 雜環(huán)，其各自任選被取代； Y是NR6,其中R6是H或任選取代的C η烷基；或者R6和L與它們連接的N -起形成5-7 元雜環(huán)基，其任選含有另外的選自N、0和S作為環(huán)成員的雜原子，并且被-L2-Z和至多兩個 選自Cp 4烷基、羥基、C η烷氧基、氨基、C η烷基氨基和二-(C η烷基）氨基的基團取代； L是鍵或任選取代的C3_7環(huán)烷基、C 5_6雜芳基或C 4_7雜環(huán)； L2是選自鍵、-(CR 3R4) η-、-SO2-和-SO2-CR3R4-的二價連接體； 每個R3和R 4獨立地是H或任選被至多3個基團取代的C η烷基，或者R 3和R4-起可 以形成任選被至多3個基團取代的C3_5環(huán)烷基，其中取代的R 3、R4或者R3和R4-起形成C 3_5 環(huán)烷基的至多3個基團選自也310匕4、(：1、羥基、甲氧基、氧代、氨基、甲基氨基和二甲基 氨基； Z是任選取代的Cp6烷基，或任選取代的5-10元芳基、芳基-(C η)烷基、雜芳基、環(huán)烷 基或雜環(huán)；或者當Y是NR6時，Z任選與R 6-起形成5-6元雜環(huán)，所述的5-6元雜環(huán)可以被 至多兩個選自也310匕4、(：1、羥基、甲氧基、氧代、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的基團取 代； X是鍵或NR5; R5是H或任選取代的選自C η烷基、5-6元雜環(huán)和5-6元雜芳基的基團； W是任選取代的選自Cp6烷基、C 3_7環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)、芳基和5-10元雜芳基的基團； 其中用于每個任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的任選取代基選自鹵 素、氧代、CN、羥基、氣基、Cp4烷基、C n烷氧基、C 代烷基、C n鹵代烷氧基、（C n)烷基 氨基、二（CV4)烷基氨基、Ch?；被OOR #或CONR #2，其中每個#獨立地是H或C η烷 基、C3_6環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)基、5-6元雜芳基、C卜4鹵代烷基、-S (0) q (Ch)烷基、-S (0) q (CV4) 鹵代烷基、-S (0) q (C3_6)環(huán)烷基、-S (0) qAr 和-OAr， 并且在相同原子或在相鄰直接連接的原子上的這些取代基的兩個可以環(huán)化形成3-6 元環(huán)烷基環(huán)、苯基環(huán)或含有1個選自N、0和S的雜原子的5-6元雜環(huán)，其中環(huán)烷基、苯基 或雜環(huán)可以被至多3個選自鹵素、CN、羥基、氧代（不在苯基上）、Cp 4烷基、C η鹵代烷 基、-0-G、-COOG和-C(O)-G的基團取代，其中每個G獨立地是CV4烷基； 并且用于每個任選取代的芳基和雜芳基環(huán)的任選取代基獨立地選自Cp4烷基和-(CH2) m_T，其中每個T選自氨基、鹵素、CN、羥基、氨基、Cp4烷氧基、C η鹵代烷基、C η鹵代烷氧基、 (CV4)烷基氨基、二（Cp4)烷基氨基、Cp4酰基氨基、C 3_6環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)基、5-6元雜芳基、 被1-2個選自CV4烷基和氧代的基團取代的4-7元雜環(huán)基、被1-2個選自Cp 4烷基和鹵素的 基團取代的5-6元雜芳基、-S (O)p (CV4)烷基、-S (O)p (CV4)鹵代烷基、-S (O)p (C3_7)環(huán)烷基、 Ar、-S (0) pAr、-OAr、COOR"、CONR" 2、-NR" C (0) R" 和-NR" C (0) OR"，其中每個 R" 獨立地是 H 或(^_4烷基， 其中m在每次出現(xiàn)時獨立地是0、1或2 ; 并且在相同原子或在相鄰直接連接的原子上的這些取代基的兩個可以環(huán)化形成3-6 元環(huán)烷基環(huán)、苯基環(huán)或含有1個選自N、0和S的雜原子的5-6元雜環(huán)，其中環(huán)烷基、苯基 或雜環(huán)可以被至多3個選自鹵素、CN、羥基、氧代（不在苯基上）、Cp 4烷基、C η鹵代烷 基、-0-G、-COOG和-C(O)-G的基團取代，其中每個G獨立地是CV4烷基； 每個P獨立地是〇、1或2 ; 每個q獨立地是0、1或2;并且 每個Ar獨立地是任選被至多3個選自鹵素、CN、CV4烷基、C η鹵代烷基和C η烷氧基 的基團取代的苯基。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，R1和R 2各自是甲基。
3. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中X是NH，或其可藥用鹽。
4. 權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中Y是NH，或其可藥用鹽。
5. 權(quán)利要求1-4任一項的化合物或其可藥用鹽，其中L 2是-(CR 3R4) i_2-或-S02-。
6. 權(quán)利要求1-5任一項的化合物或其可藥用鹽，其中L 2是CR 3R4,其中R4是Η。
7. 權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中L是任選取代的C 3_7環(huán)烷基或C 4_7雜環(huán)。
8. 權(quán)利要求1-7任一項的化合物，其中L是環(huán)丙烷環(huán)或哌啶環(huán)。
9. 權(quán)利要求1-8任一項的化合物，其中Z是任選取代的環(huán)，其選自苯基、環(huán)己基和吡啶 基環(huán)。
10. 權(quán)利要求1-8任一項的化合物，其中Z是任選取代的哌啶或四氫吡喃環(huán)。
11. 權(quán)利要求1的化合物，其中W任選被至多3個選自鹵素、RXl-^Hj^NR'y-OR'、 -S02R、-SO 2Ph的基團取代，并且當W不是芳族時，還