專利名稱：：哌啶或哌嗪取代的四氫-萘-1-羧酸的mtp抑制性化合物的制作方法哌啶或派溱取代的四氫-萘-1-羧酸的MTP抑制性化合物本發(fā)明涉及具有apoB分泌作用/MTP抑制活性與伴隨的降脂活性的新的艱啶或哌溱取代的四氬萘-l-羧酸衍生物。本發(fā)明還涉及制備此類化合物的方法、包含所述化合物的藥用組合物以及所述化合物作為治療動脈粥樣硬化、胰腺炎、肥胖癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、糖尿病和II型糖尿病的藥物的用途。肥胖癥是無數(shù)嚴重健康問題如成人糖尿病與心臟病發(fā)生的病因。此外，降低體重已在增加的人口比率中成為一種困擾。目前已普遍認知高膽固醇血癥，尤其是與增加的低密度脂蛋白(此后稱為LDL)和極低密度脂蛋白(此后稱為VLDL)的血漿濃度有關的高膽固醇血癥，和早期粥狀動脈石更化和/或心血管疾病的病因關系。然而，目前可獲得的用于治療高脂血癥的藥物的數(shù)目卻有限。主要被用于處理高脂血癥的藥物包括膽酸螯合樹脂如考來烯胺和考來替泊，纖維酸衍生物如苯扎貝特、氯貝丁酯、芬諾貝特、環(huán)丙貝特，和吉非貝特，煙酸和膽固醇合成抑制劑如HMG輔酶A還原酶抑制劑。仍存在對具有改進功效和/或通過以上所述藥物以外的機制的新的降脂藥的需求。血漿脂蛋白是具有高分子量的由脂質(膽固醇、甘油三酯、磷脂)和栽脂蛋白所形成的水溶性復合物。有五種主要類型在脂質與載脂蛋白類型上的比例不同的脂蛋白，它們的來源均位于肝和或小腸，已經(jīng)根據(jù)其密度(用超離心法測量)被定義。它們包括LDL、VLDL、中間密度脂蛋白(此后稱為IDL)、高密度脂蛋白(此后稱為HDL)和乳糜微粒。已鑒定十種主要的人血漿載脂蛋白。VLDL是由肝臟分泌的且包含載脂蛋白B(此后稱為Apo-B)，其經(jīng)分解成為能轉運60到70%總血清膽固醇的LDL。Apo-B也是LDL的主要蛋白質成分。因為過度合成或代謝減低所造成的血漿中LDL-膽固醇增高與動^c粥樣硬化的病因相關。相反，包含載脂蛋白Al的高密度脂蛋白(此后稱為HDL)具有保護作用并且與冠心病呈負相關。因而HDL/LDL的比率是一項評價個人血漿脂質分布的致動脈硬化的可能性的常規(guī)方法。載脂蛋白(apo)B的兩種同工型，apoB48和apoB-100在人脂蛋白代謝中是重要的蛋白質。在十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺膠體中，ApoB-48是apoB-100的約48。/。的大小，其由人的小腸所合成。ApoB-48對于乳糜蛋白的裝配是必需的并且因而在小腸吸收膳食脂肪方面起必需的作用。在人的肝臟中所生產(chǎn)的ApoB-100對于合成和分泌VLDL是必需的。LDL包含人血漿中約2/3的膽固醇，其為VLDL的代謝產(chǎn)物。ApoB-100實質上是LDL中唯一的蛋白質成分。血漿中apoB-100和LDL的濃度升高纟皮認為是發(fā)展動脈粥樣硬化冠狀動脈疾病的風險因子。大量的遺傳和獲得性疾病會造成高脂血癥。其可被分類成原發(fā)性和繼發(fā)性高脂血癥狀態(tài)。繼發(fā)性高脂血癥的最常見原因是糖尿病、乙醇濫用、藥物、甲狀腺機能低下、慢性腎衰竭、腎病綜合征、膽汁郁積和暴食癥。原發(fā)性高脂血癥也已被分類成常見的高膽固醇血癥、家族性合并高脂血癥、家族性高膽固醇血癥、殘粒(remnant)高脂血癥、乳糜微粒血綜合征和家族性高甘油三酯血癥。已知微粒體甘油三酯轉移蛋白(此后稱為MTP)催化甘油三酯、膽固醇酯和磷脂質如磷脂膽堿的轉移。這指出MTP對于含ApoB的脂蛋白如乳糜微粒和VLDL(LDL的前體)的合成是必需的。因此可知MTP抑制劑會抑制VLDL和LDL的合成，從而降低人體內VLDL、LDL、膽固醇和甘油三酯的水平。能抑制MTP的化合物凈皮認為有用于治療疾病如肥胖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、II型糖尿病、動脈粥樣硬化和降低餐后血清甘油三酯的血漿水平。本發(fā)明基于這樣的意想不到的發(fā)現(xiàn)一組四氫萘-l-羧酸衍生物具有apoB分泌/MTP抑制活性。這些式(I)化合物可以全身性作用和/或作為選擇性MTP抑制劑，也即能夠選擇性阻斷哺乳動物腸壁的水平的MTP。本發(fā)明涉及新的式(I)化合物家族其藥學上可接受的酸加成鹽、其N-氧化物，及其立體化學異構形式，其中X是N或CH;八1是-012-或-(0=0)-;A2不存在或是代表-CHr(當X代表N時)，或八2是-順6-(當X代表CH時)，其中W是氫或d-4烷基；R1是-NR7R8或-OR9;其中每一117或118獨立選自氫，C"8坑基，被一個、兩個或三個取代基取代的d.s烷基，每一取代基彼此獨立選自卣代、氰基、C3-8環(huán)烷基、CM烷基羰基、d-4烷氧基羰基、多卣代d4烷基、羥基羰基、-OR1Q、-NR"R11、-CONR12R13、芳基、多環(huán)芳基或雜芳基；C^環(huán)烷基；C3—8環(huán)烯基；C3-8彿基；C3-8塊基；芳基；多環(huán)芳基；雜芳基；或117和Rs與帶有W和R8的氮原子合并可形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基或氮雜環(huán)辛烷基(azocanyl)環(huán)，其中這些環(huán)中的每一個可任選被一或二個各自獨立選自CM烷基、Cw烷氧基、羥基、羥基羰基、CM烷氧基羰基或d-4烷氧基羰基C,.4烷基的取代基取代；其中111()是氫、C,，4烷基、CM烷基羰基、CM烷氧基羰基、R12-NH-羰基、芳基、芳基C,-4烷基、多環(huán)芳基、雜芳基；R"是氫或cl4烷基；1112是氫、Cw烷基、苯基或苯基CM烷基；R"是氫、C,-4烷基、苯基或苯基CM烷基；R9是Cls坑基、被一個、兩個或三個取代基取代的d.s烷基，每一取代基彼此獨立選自面代、氰基、C3-8環(huán)烷基、CM烷基羰基、d-4烷氧基羰基、多卣代Cw烷基、羥基羰基、國OR10、-NR10！111、-CONR12R13、芳基、多環(huán)芳基或雜芳基；C3-8環(huán)坑基;C3-s環(huán)烯基；C3-8蜂基；C3-8塊基；芳基；多環(huán)芳基；雜芳基；其中芳基是苯基；被l-5個取代基取代的苯基，每一取代基獨立選自CM烷基、C"4烷氧基、鹵代、羥基、三氟曱基、氰基、d-4烷氧基羰基、d一4烷氧基羰基-CM烷基、曱基磺酰基氨基、甲基磺?；?、KR^R11、CM烷基NR^R11、CONR。Rn或CL4烷基CONR1211^多環(huán)芳基是萘基、茚滿基、芴基或1，2，3,4-四氫萘基，并且所述多環(huán)芳基任選被一個或兩個取代基取代,每一取代基獨立選自C,，6烷基、Q,6烷氧基、苯基、卣代、氰基、Cw烷基羰基、Cw烷氧基羰基、CM烷氧基羰基Cu4烷基、NR101111、d—4烷基NR"R11、CONR12R13、d.4烷基CONR12R13或CM烷氧基羰基胺基，和雜芳基是吡咬基、吡嗪基、嘧咬基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、嗯唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1,2,3，4-四氫異喹啉基、苯并噻唑基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯基(dioxinyl)、口引咮基、2，3-二氫-lH-吲哚基、lH-苯并咪唑基，且所述雜芳基任選被一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自C^烷基、d.s烷氧基、苯基、卣代、M、d-4烷基羰基、d-4烷氧基羰基、d-4烷氧基羰基cm烷基、NRWr11、Cm烷基nr101111、conr12r13或CM烷基CONR12R13;R2a、R"和R2c彼此獨立選自氫、CM烷基、d-4烷氧基、鹵代、羥基、tt、硝基、多卣代Cw烷基、多卣代Cw烷氧基或d-4烷氧基羰基；R3a、R兆和R3e彼此獨立選自氫、C!-4烷基、d.4烷氧基、鹵代、羥基、氰基、硝基、多卣代CM烷基、多卣代CM烷氧基或C"烷氧基羰基；R"是苯基；被l-5個取代基取代的苯基，每一取代基獨立選自Cm烷基、卣代、羥基、CM烷氧基、氨基、氰基、硝基、多卣代d-4烷基、多卣代d-4烷氧基、CM烷基羰基、Q-4烷氧基羰基、氨磺?；?、雜環(huán)基或任選被一個、二個或三個取代基取代的苯基，每個取代基獨立選自CM烷基、卣代、CM烷氧基、或三氟曱基；或選自以下的雜芳基吡咬基、吡嗓基、嘧咬基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基和噻吩基，其中這些雜芳基的每一個可任選被一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自Cm坑基、鹵代、羥基、Cw烷氧基、氧代、氰基、多面代CM烷基、CM烷基羰基、Q-4烷氧基羰基或雜環(huán)基；其中，雜環(huán)基選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌口定基、哌。秦基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基或氮雜環(huán)辛烷基，其可任選被一個或兩個各自獨立選自CM烷基或卣代的取代基取代；和W是氫、Cm坑基、Cw烷氧基、羥基或鹵代。如先前定義中所使用的-卣代一般指氟代、氯代、溴代和捵代；-d-4烷基定義直鏈和分支鏈飽和的烴基,其具有1到4個碳原子，例如曱基、乙基、丙基、丁基、l-甲基乙基、2-曱基丙基等；-d.6烷基意欲包括CM烷基及其具有5到6個碳原子的更高級的同系物，例如2-曱基丁基、戊基、己基等；-<:1.8烷基意欲包括(:1.6烷基及其具有7到8個碳原子的更高級的同系物，例如庚基、乙基己基、辛基等；-多卣代CM烷基被定義為被多囟代取代的d-4烷基，尤其是被l-4個卣原子取代的Cw烷基(如本說明書上文定義的)，如氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基、三氟乙基等；-<:3.8環(huán)烷基一般是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基；-(:3-8環(huán)烯基一般是指環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基；-(:3-8烯基定義為含有一個雙鍵和具有3-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3_甲基_2-丁烯基、3-己烯基、2-己烯基、2-戊烯基、2-辛烯基等；曙(33.8炔基定義為含有一個參鍵和具有3-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3_曱基_2-丁炔基、3-己炔基、2-己炔基、2-戊炔基、2-辛炔基等。13本說明書以上所提到的式(I)化合物能形成的藥學上可接受的酸加成鹽意欲包括具有治療學活性的無毒酸加成鹽形式。這些藥學上可接受的酸加成鹽可以通過將堿形式用此種適當?shù)乃崽幚韃f艮方便的獲得。適當?shù)乃岚ɡ鐭o機酸如氬囟酸，例如氫氯酸或氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和類似的酸；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也即丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲^t酸、乙磺酸、笨晴酸、對曱笨晴酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、樸酸(pamoic)及類似的酸。相反，所述鹽形式可通過用適當?shù)膲A處理而轉變成為游離堿的形式。式(I)的化合物可以非溶劑化和溶劑化形式存在。術語"溶劑合物"用于本說明書是要說明一種分子復合物，其包含本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學上可接受的溶劑分子，例如乙醇。當該溶劑是水時即使用"水合物"一詞。根據(jù)式(I)的化合物的N-氧化物形式意欲包括式(I)化合物，其中一或數(shù)個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物，尤其是那些其中有一或多個叔氮(例如哌嗪基或哌啶基)是被N-氧化的N-氧化物。這樣的N-氧化物可無需任何發(fā)明創(chuàng)新技術而很容易地由熟練的技術人員獲得，而且它們是根據(jù)式(I)的化合物的顯然替代品，因為這些化合物是代謝物，當其被攝取時會在人體內被氧化而形成。如眾所周知的，氧化作用通常是在藥物代謝中所涉及的第一步驟(有機醫(yī)學和藥物化學教科書，1977年，第70-75頁)。如也是眾所周知的，一種化合物的代謝物形式也可替代化合物本身給予人體而具有非常相同的作用。式(I)的化合物可以依照本領域已知的方法將三價氮轉變成其N-氧化物形式而被轉變成對應的N-氧化物形式。所述N-氧化作用反應一般而言可通過使式(I)化合物與適當?shù)挠袡C或無機過氧化物反應來進行。適當?shù)臒o機過氧化物包括例如過氧化氫、石威金屬或石咸土金屬的過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸，例如過氧化苯甲酸，或卣代取代的過氧化苯甲酸，例如三氯過氧化苯曱酸，過氧化鏈烷酸，例如過氧化乙酸，烷基過氧化氫，例如叔丁基過氧化氬。適當?shù)娜軇┦抢缢?、低級鏈烷醇，例如乙醇等，烴類，例如曱苯，酮類，例如2-丁酮，囟代烴類，例如二氯甲烷，以及此類溶劑的混合物。本說明書中先前所使用的術語"立體化學異構形式，，定義為式(I)所可具有的所有可能的異構形式。除非另外提出或指明，化合物的化學名稱指所有可能的立體化學異構形式的混合物，所述混合物包含所有基本分子結構的非對映體和對映體。更尤其是立體構成中心可具有R-或S-構型，二價環(huán)狀(部分)飽和基上的取代基可具有或者順式-或者反式-構型。涵蓋雙鍵的化合物可在該雙《建上具有E-或Z-立體化學。式(I)化合物的立體化學異構形式顯然意欲被包含在本發(fā)明的范疇內。式(I)化合物和用于制備該化合物的中間體的絕對立體化學構型可以很容易地由本領域技術人員利用熟知的方法例如X-射線繞射測定。式(I)的化合物具有如以下說明的至少兩個不對稱碳原子，其中所述不對稱碳原子通過3*來鑒定。因存在為至少兩個不對稱碳原子，所以一般而言，術語"式(I)化合物，，涵蓋了四種立體異構體的混合物。本發(fā)明的大多數(shù)化合物已被制備為具有反式-構型或順式-構型15以上所描述的"順式"或"反式"化合物各自包含兩種對映體的外消旋混合物，并使用粗體鍵或虛線鍵以指出這種相對的立體化學構型。如果"順式"或"反式"化合物分離成兩種個別的對映體，則粗體與虛線鍵被楔形鍵所置換以指出該化合物是單一的對映體。如果在單一對映體中的特殊手性碳原子的絕對立體化學未被測定，其立體化學構型以11*或S^示示以指出相對的立體化學。而且，某些式(I)化合物和用于其制備的某些中間體可顯示出多晶型。應該理解本發(fā)明涵蓋具有治療上述病癥有用的性質的任^f多晶型形式。某些式(I)化合物可以其互變異構形式存在。這樣的形式雖然并未在以上化學式中明確指出，但意欲將其包含在本發(fā)明的范圍內。例如當芳族雜環(huán)被羥基取代時，則酮式可為主要眾數(shù)的互變異構體。在本申請的架構中，表述"根據(jù)本發(fā)明的化合物"也意圖包括根據(jù)通式(I)的化合物及其前藥，或其同位素標記的化合物。同時式(I)化合物的所謂"前藥"也被包含在本發(fā)明的范圍內。前藥是藥學上的活性化合物的某些衍生物，其本身可能具有極少或是不具有藥理學活性，而當其被給予到身體內或身體上時，則被轉變成具有所需的藥學上的活性式(I)化合物，例如被水解裂解。這樣的衍生物被稱為"前藥"。在本發(fā)明的架構中，根據(jù)本發(fā)明的化合物固然意欲包括其化學元素的所有同位素組合。在本申請的架構的中，一種化學元素尤其是當在涉及根據(jù)式(I)的化合物而被提到時，包含此種元素的所有同位素和同位素混合物，無論是天然存在的或由人工合成產(chǎn)生的，無論是呈天然豐富的或同位素富集的形式。尤其，當提及氫時，其被理解為指'H、2H、3H及其混合物；當提及碳時，其被理解為指"C、12C、13C、14C及其混合物；當以及氮時，其被理解為指1、14N、"N及其混合物；當提及氧時，其被理解為指含140、150、160、170、180及其混合物；且當提及氟時，其被理解為指"F、"F及其混合物。'因此根據(jù)本發(fā)明的化合物固有地包括帶有一或多種元素的一種或多種同位素的化合物，及其混合物，包括放射性化合物，也稱為放射標記的化合物，其中一或多個非放射性原子被其放射性同位素的1種置換。術語"放射標記的化合物"意指任何根據(jù)式(I)的化合物、其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其N-氧化物的形式、或其季銨鹽，其包含至少一種放射性原子。例如，一種化合物可被正子或能放射加瑪射線的放射性同位素所標記。對于放射配體結合技術而言(細胞膜受體檢驗)，&原子或1251原子是被挑選用于置換的原子。為了顯像，最常被使用的正子放射(PET)的放射性同位素是"C、18F、"0和。N,全是由加速器產(chǎn)生的并且分別具有20、100、2和10分鐘的半衰期(half-lives)。因為這些放射性同位素的半衰期是如此短促，因此只有在其生產(chǎn)位置擁有加速器的機構才能切實可行地使用它們，因此限制了其用途。這些同位素中最廣泛使用的是"F、99mTc、2()1丁1和1231。這些放射性同位素的處理、其生產(chǎn)、分離和結合到分子中的方法是本領域技術人員已知的。尤其是，所述放射性原子選自氫、碳、氮、硫、氧和鹵素。優(yōu)選該放射性原子選自氫、碳和卣素。尤其，該放射性同位素選自3H、"C、18F、mI、123I、125I、131I、75Br、？6Br和82Br。優(yōu)選放射性同位素選自3H、HC和"F。重要的式(I)化合物是其中一或多項以下限制適用的式(I)化合物a)X是CH;或b)X是N;或c)R2a=R3a,R2b=R3biR2c=R3c;尤其是R2a=R3a=H，R2b=R3b=HlR2e=R3e=H，或d)A!是-(O0)-;或e)At是-CH2-;或f)Ri是NR7118,其中每個R和RS獨立選自氫；d-s烷基；被一個或兩個取代基取代的d_8烷基,每個取代基彼此獨立選自羥基、CM烷氧基、CM烷氧基羰基、羥基羰基、NR^R11、CONR12R13、芳基或雜芳基；或芳基；或g)W是NR7118,其中117和118與帶有R和RS的氮原子結合以形成吡咯烷基或哌咬基環(huán)，其中這些環(huán)中的每一個可任選被一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自C^烷基、Q-4烷氧基、羥基、羥基羰基或Cw烷氧基羰基；或h)W是OR9，其中R9是C!-6烷基或C3-8烯基；或i)R"是苯基；被1、2或3個取代基取代的苯基，每個取代基獨立選自CM烷基、鹵代、羥基、CM烷氧基、多鹵代CM烷氧基、氨磺?；⒈蝗谆〈谋交?，或雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基是被CM烷基取代的嗎啉基或哌唪基，或j)R"是雜芳基，其中該雜芳基是任選被一個或兩個取代基取代的吡咬基或噠"秦基，每個取代基獨立選自CM烷基、幾基、CM烷氧基或氧代；或k)芳基是苯基；或被1-2個取代基取代的苯基，每個取代基選自CM烷基、CM烷氧基、卣代或羥基；或1)W是雜芳基；其中雜芳基是吲哚基；m)R5是氫或d-4烷氧基；在一實施方案中，本發(fā)明涉及那些式(I)的化合物，其中X是CH或N;當X代表CH時，則A2是-NR6-,其中116是氫或Cm坑基，或當X代表N時，則A2不存在；A,是-(CO)-或-CH2-;R2a=R3a=H，R2b=R3b=H且R2c=R3c=H;R1是NR7R8，其中每個R7和118獨立選自氫；C^烷基；被一個或兩個取代基取代的d.s烷基，每個取代基彼此獨立選自羥基、Cw烷氧基、d，4烷氧基羰基、羥基羰基、NR1QR"、CONR12R13、芳基或雜芳基；或芳基；或W是NR7118,其中W和R8與帶有117和RS的氮原子結合以形成一個吡咯烷基或哌咬基環(huán)，其中這些環(huán)中的每一個可任選被一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自Cw烷基、Cw烷氧基、羥基、羥基羰基或CM烷氧基羰基；或W是OR9,其中W是氫、d.6烷基或C3.8烯基；W是苯基；或被l、2或3個取代基取代的苯基，每一取代基獨立選自CM烷基、卣代、羥基、CM烷氧基、多卣代Cw烷氧基、氨磺?；?、被三氟曱基取代的苯基，或雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基是被CL4烷基取代的嗎啉基或哌嗪基；或W是雜芳基，其中該雜芳基是任選被一個或兩個取代基取代的吡咬基或P達溱基，每個取代基獨立選自Q—4烷基、羥基、d-4烷氧基19或氧代；RS是氫或CM烷氧基；芳基是苯基；或被1-2個取代基取代的苯基，每個取代基選自CM烷基、CM烷氧基、卣代或羥基；且雜芳基是。引哚基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及a)式(I)的化合物，其中R2a=R3a=H，R2b=R3b=H且R2e=R3c=H;b)式(I)的化合物，其中W是被雜環(huán)基取代的苯基，其中該雜環(huán)基是被CM烷基(尤其是曱基或異丙基)取代的哌溱基；c)式(I)的化合物，其中位于1,2，3,4-四氫萘基部分的取代基具有反式構型；d)式(I)的化合物，其中位于1，2，3，4-四氫萘基部分的取代基具有(1R,4S)構型；式(I)的特殊化合物是化合物(34)、(39)、(47)、(129)、(199)、(208)、(246)、(247)、(248)、(249)、(252)和(276)。一般而言，式(l-a)的化合物(其被定義為其中At代表-CHr的式(I)化合物)可通過用式(n)中間體使式(in)中間體N-烷基化來制備，其中W是適當?shù)碾x去基團，例如卣代如氯代、溴代、碘代或在某些實例W也可為磺?；趸鐣趸酋；趸⒎蓟酋；趸鏜?；趸驅醣交酋；趸?、三氟曱磺酰基氧基及類似的具有活性的離去基團。本反應可在反應惰性的溶劑例如乙腈、2-戊醇、異丁醇、二曱基乙酰胺、二氯曱烷、氯仿、1.2-二氯乙烷或DMF中，且任選于適當?shù)膲A例如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺存在下進行。攪拌可促進該反應的速率。該反應可以很方便地在介于室溫和反應混合物的回流溫度之間的溫度下進行。可通過微波協(xié)助的加熱法增加反應速率和產(chǎn)率。式(l-b)的化合物(其被定義為其中A1代表-(OO)-的式(I)化合物)可通過式(V)的中間體與式(IV)的中間體反應來制備，該反應在至少一種反應惰性的溶劑中，在至少一種如在S.Kates和F.Albericio的"固態(tài)合成實務手冊，，(ISBN0-8247-0359-6),MarcelDekker，Inc，2000，第275-330頁的適當?shù)呐己蟿┖?或適當?shù)膲A如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的存在下進行，該方法還可任選包括將式(I-b)的化合物轉變成其加成鹽，和/或制備其立體化學上的異構形式。?？赏ㄟ^^(鼓波協(xié)助的加熱法增加反應速率和產(chǎn)率。例如亞硫酰氯、草酰溴、草酰氯、光氣、三氯化磷或三溴化磷反應而便利地轉變成?；昭苌?。通過加入有效量的反應促進劑，可以很方便地活化式(IV)羧酸。這樣的反應促進劑的非限制性實例包括羰基二咪唑、二酰亞胺如N,N，-二環(huán)己基-碳二亞胺或l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺，及其官能性衍生物。如果使用式(IV)的手性純的反應物，則快速且沒有對映體異構作用的式(IV)中間體與所述式(V)中間體的反應可在有效量的化合物如輕基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)-轔、六氟磷酸四吡咯烷子基轔、六氟磷酸溴三吡咯烷子基轔、或其官能性衍生物如在D.Hudson，"有機化學期刊",(1988)，53:617頁所公開的那些衍生物存在下進行?；蛘呤?IV)中間體可以很方便地通過使其與亞硫酰氯、草酰溴、草酰氯、光氣、三氯化磷或三溴化磷于加入式(V)中間體和適當?shù)膲A之前反應而被轉換成?；u衍生物。式(XVII)的中間體，其中取代基R2a、R2b、R2e、R3a、R3b、R3e、R4、R5、A1、A2、和X如同對式(I)化合物的定義，可以通過本領域已知的N-?；ǎ褂肏-M^RS作為試劑而被轉換成式(I-c)的化合物，其被定義為其中的R1代表NR7R8的式(I)化合物。其中W為0RS且RS是C"6烷基的式(I)化合物也可通過酸性條件下的水解作用轉變成其中R"為0119且119為氫的式(1)化合物。其中R1為OR9且W是C3.8烯基的式(I)化合物可通過本領域已知的還原法，例如用硼氫化鈉在四(三苯膦)鈀存在下，于適當?shù)娜軇├鏣HF中還原而轉變成其中R'為0119且119是氫的式(1)化合物。通過本領域已知的去保護法如把調節(jié)的氫解作用、酸和石成催化的去保護作用或任何-說明在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"有機合成中的保護基"，Wiley-Interscience;第三版(1999年5月15日)(ISBN047U60199)中描述的任何方法，可將其中W為0119且119是保護基如烯丙基；芐基或叔丁基的式(I)化合物轉變成其中W為0119且119是氫的式(1)化合物。定義為其中R1代表OR9，R2a=R3a,R2b=R3biLR2e=R3e的式(IV)中間體的式(XIII)的中間體可如以下概述的方法制備。式(XV)的中間體可如下所述制備。式(XV)的中間體是其中W代表NR7R8的式(IV)的中間體。pen)謂薩1pTSOH/回流oh(xin)(XI)R7R8NH?；瘲l件(XIV)HCOOH/HC1pTSOH/回流(XV)式(II)的中間體可如下所述制備。式(II-a)的中間體定義為其中R1代表NR7R8的式(II)中間體，而式(II-b)的中間體定義為其中RM戈表0W的式(II)中間體消旋混合物形式，其可依照本領域已知的拆分方法彼此分離。以外消對應的非對映體。接著通過例如選擇性或分級結晶將該非對映異構鹽形式分離，并且以堿使該對映體從其中釋出。另一種分離式(I)化合物的對映體形式的方法涉及利用手性固定相的液體層析術。所述純的立體化學異構形式也可衍生自適當起始原料的純的立體化學異構形式，條件是反應以立體有擇的方式發(fā)生。優(yōu)選地，如果需要特定的對映體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>則該化合物可通過立體有擇的制備方法進行合成。這些方法會有利的采用對映體純的起始原料。式(I)化合物、其N-氧化物形式、藥學上可接受的鹽和立體異構形式具有有利的ap0B分泌和MTP抑制活性和伴隨的降脂活性。因此本發(fā)明的式(I)化合物用作藥物，尤其是用于治療罹患高脂血癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化或II型糖尿病患者的方法中。隨后本發(fā)明可用于制備治療因過量的極低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)引起疾病，且尤其是與所述VLDL和LDL關聯(lián)的膽固醇引起疾病的藥物。尤其本發(fā)明的化合物可用于制備治療高脂血癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化或II型糖尿病的藥物。式(I)化合物的主要的作用機制顯然似乎抑制肝細胞和小腸上皮細胞內MTP(微粒體甘油三酯轉運蛋白)的活性，分別使得VLDL和乳糜微粒的生產(chǎn)下降。這是一種具有新穎性和創(chuàng)造性的用于高脂血癥的方法，而且被期望能通過降低的肝臟生產(chǎn)VLDL與小腸生產(chǎn)乳糜微粒而降低LDL-膽固醇和甘油三酯。有許多遺傳和獲得性疾病會引起高脂血癥。它們可以被分類成原發(fā)性和繼發(fā)性高脂血狀態(tài)。繼發(fā)性高脂血癥的最常見原因是糖尿病、乙醇濫用、藥物、曱狀腺機能低下、慢性腎衰竭、腎病綜合征、膽汁阻塞和暴食癥。原發(fā)性高脂血癥是常見的高膽固醇血癥、家族性合并的高脂血癥、家族性高膽固醇血癥、殘粒高脂血癥、乳糜微粒血綜合征和家族性高甘油三酯血癥。本化合物也可用于預防或治療罹患肥胖癥或動脈粥樣硬化，尤其是冠狀動脈粥樣硬化和更多一般是與動脈粥樣硬化相關的疾病，如局部缺血性心臟病、外周血管疾病、腦血管疾病的患者。本發(fā)明化合物可引起動脈粥樣硬化降低并且抑制動脈粥樣硬化的臨床后果，尤其是發(fā)病率和死亡率。鑒于式(I)化合物的用途，因此本發(fā)明也提供一種治療罹患由過量極低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)引起的疾病，尤其是與該VLDL和LDL相關的膽固醇所引起的疾病的溫血動物，包括人(在27本說明書中通稱患者)的豐富。因此，提供一種治療方法以緩解罹患例如高脂血癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化或II型糖尿病的病癥的患者。由小腸合成的ApoB-48是裝配乳糜微粒所必需的并且因此在小腸吸收膳食油脂上扮演強制性的角色。本發(fā)明提供在腸壁的層次上用作選擇性MTP抑制劑的化合物。另外本發(fā)明提供包含至少一種藥學上可接受的載體和治療有效量的式(I)化合物的藥用組合物。為了制備本發(fā)明的藥用組合物，將作為活性成分的有效量的呈堿或酸加成鹽形式的特殊化合物，與至少一種藥學上可接受的載體經(jīng)密切混合而合并，該載體可根據(jù)給藥所需的制劑形式而定采用廣泛種類的形式。這些藥用組合物最好是呈單一劑量的形式，優(yōu)選是適用于口服、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或非經(jīng)腸注射的形式。例如在制備口服劑型的組合物時，可使用任何常見的液體藥用載體，例如在口服液制劑如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液的情況下使用水、甘油、油、醇等；或在散劑、丸劑、膠嚢和片劑的情況下，使用固體藥用載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、分散劑等。因為片劑和膠嚢容易給予，因此它們代表了最有利的口服劑型，在此情形中顯然是采用固體藥用載體。對于非經(jīng)腸注射的組合物，該藥用載體主要包括無菌水，雖然可包括其它成分以增進該活性成分的溶解度。注射用溶液可使用例如包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或兩者混合物的藥用載體來制備?？勺⑸鋺腋∫阂部衫煤线m的液體載體、懸浮劑等來制備。在適用于經(jīng)皮給予的組合物中，藥用載體可任選包含滲透促進劑和/或適當?shù)臐駶檮?，任選與對皮膚不會引起顯著破壞作用的小部分適當添加劑合并。該添加劑可經(jīng)挑選以輔助活性成分^皮施用到皮月夫和/或幫助制備需要的組合物。這些局部用組合物可以用許多方法給予，例如經(jīng)皮貼劑、局部施用的藥膏(spot-on)或軟膏劑。式(I)化合物的加成鹽由于其增加的水溶性超過對應的堿形式，因此顯然更適用于制備水性組合物。尤其有利的是將本發(fā)明的藥用組合物配制成單位劑量形式，以使藥物容易給予和劑量的一致性。本說明書所使用的"單位劑量形式"是指適合作為單一劑型的物理上分開的單位，每一單位含有經(jīng)過計算能產(chǎn)生所希望的醫(yī)療效果的預先測定量的活性成分與所需的醫(yī)藥載體。這樣的單位劑量形式的實例是片劑(包括有劃痕或包衣的片劑)、膠嚢、丸劑、散劑包裝、糯米紙嚢劑(wafers)、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑(teaspoonfUls)、湯匙劑(tablespoonflils)等，及其分開的多重劑量。對于口服給予而言，本發(fā)明的藥用組合物可采固體劑型，例如藥片(可吞服和可嚼食的二種形式)、膠嚢或嚢性片劑(gelcaps),其通過常規(guī)方法制備，使用藥學上可接受的賦形劑與載體如結合劑(預先明膠化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等)，填充劑(例如乳糖、《效晶體纖維素、磷酸鈣等)，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硅膠等)，崩解劑(例如馬鈴薯淀粉、淀粉甘醇酸鈉等)、濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)等。這樣的片劑也可通過本領域中已知的方法包衣。口服給予的液體制劑可采例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或其可調配成干燥的產(chǎn)品以便與水和/或另一種適當?shù)囊后w載體在使用前混合。此種液體制劑可以通過常規(guī)方法制備，任選與其它藥學上可接受的添加劑如助懸劑(例如山梨醇糖漿、曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化的可食用油脂)，乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)，非水溶液載體(例如杏仁油、油酯或乙醇)，增甜劑、矯味劑，遮蔽劑和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。用于本發(fā)明的藥用組合物中的藥學上可接受的增甜劑優(yōu)選包括至少一種強增甜劑如阿斯巴甜、乙酰石黃胺酸鉀(acesulfamepotassium)、環(huán)己基氨基^黃酸鈉、阿力甜(alitame)、二氫查爾酮增甜劑、植物甜蛋白(monellin)、甜菊苷、蔗糖素(4，l，,6，-三氯-4,l，,6，-三脫氧半乳糖基蔗糖)或優(yōu)選糖精、糖精鈉或糖精鈣，且任選至少一種大體積(bulk)增甜劑如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽酮糖醇(isomalt)、葡萄糖、氬化葡萄糖糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。強增甜劑方便以低29濃度使用。例如在糖精鈉的情況下，該濃度范圍可為最終制劑的約0.04°/。-0.1%(重量/體積)。大體積增甜劑可以較大濃度有效地使用，其范圍是從約10%-約35%，優(yōu)選是約10%-約15%(重量/體積)。在低劑量制劑中可以遮蔽苦味成分的藥學上可接受的矯味劑優(yōu)選是水果口味例如櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓口味。將兩種風味合并可以產(chǎn)生非常好的效果。在高劑量的制劑中，可能需要較強的藥學上可接受的口味，如焦糖巧克力、超涼薄荷、奇幻口味(Fantasy)等。在最終組合物中每種口味的矯味劑濃度范圍是從約0.05%-1%(重量/體積)。該強烈口味的組合有利于被使用。優(yōu)選使用一種在調配的環(huán)境下不會產(chǎn)生任何變化或喪失口味和/或顏色的矯味劑。式(I)化合物可經(jīng)配制以供方便進行靜脈內、肌內或皮下注射的非經(jīng)腸注射給予，例如通過大劑量注射或連續(xù)血管內輸注。用于注射的制劑可以單位劑量形式存在，例如在安瓿或多劑量容器中，包括一種加入的防腐劑。其可采取懸浮液、溶液或在油性或水性溶媒中的乳液形式，并且可包含調配劑如等滲劑、助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，該活性成分可以粉末形式存在以便在使用前與適當?shù)娜苊嚼绮缓瑹嵩臒o菌水混合。式(I)的化合物也可以配制為直腸用組合物，例如包含常規(guī)栓劑基質如可可酯和/或其它甘油酯的栓劑或保留灌腸劑。式(I)的化合物也可與其它藥物組合使用，尤其是本發(fā)明的藥用組合物還可包含至少一種另外的降脂劑，從而導至所謂的聯(lián)合降脂療法。所述另外的降脂劑可為例如已知的藥物，其可常規(guī)用于處理高脂血癥，例如一種與膽酸螯合的樹脂、一種纖維酸衍生物或先前在本發(fā)明背景中所提到的煙酸。適當?shù)牧硗獾慕抵瑒┮舶ㄆ渌懝檀忌锖铣梢种苿┖湍懝檀嘉找种苿绕涫荋MG-CoA還原酶抑制劑和HMG-CoA合成酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑、CETP抑制劑、ACAT抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、CB-1拮抗劑、膽固醇吸收抑制劑如依澤替米貝等。任何HMG-CoA還原酶抑制劑均可用作本發(fā)明的聯(lián)合療法中的第二種化合物。用于本文的術語"HMG-CoA還原酶抑制劑"除非另外說明，否則指能抑制羥曱基戊二酰基輔酶A被酶HMG-CoA還原酶催化而生物轉化為曱羥戊酸的化合物。這樣的"HMG-CoA還原酶抑制劑"是例如洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、rivastatin和阿托伐他汀。任何HMG-CoA合酶抑制劑均可用作本發(fā)明的聯(lián)合療法方面的第二種化合物。本文所用的術語"HMG-CoA合酶抑制劑"除非另外說明，否則指能抑制酶HMG-CoA合酶催化的由乙?；o酶A和乙酸乙酰基輔酶A生物合成為羥曱基戊二?；o酶A的化合物。任何HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑均可用作本發(fā)明的聯(lián)合療法方面的第二種化合物。這些藥物可為能阻斷DNA轉錄的HMG-CoA還原酶轉錄抑制劑或防止編碼HMG-CoA還原酶的mRNA^皮轉譯成蛋白質的轉譯作用抑制劑。此種抑制劑可直接影響轉錄作用或轉譯作用，或可被膽固醇生物合成級聯(lián)中的一種或多于一種酶生物轉化為具有上述屬性，或能導致具有上述活性的代謝物聚集的化合物。任何CETP抑制劑均可用作為本發(fā)明的聯(lián)合療法方面的第二種化合物。本文所用的術語"CETP抑制劑"除非另外說明，否則指能抑制受膽固醇酯轉移蛋白(CETP)所調節(jié)的將各種膽固醇酯和甘油三酯從HDL運送到LDL和VLDL的化合物。任何ACAT抑制劑均可用作本發(fā)明的聯(lián)合療法方面的第二種化合物。本文所用的術語"ACAT抑制劑"除非另外說明，否則指能抑制膳食膽固醇被酶?；鵆oA:膽固醇酰基轉移酶細胞內酯化的化合物。任何角豊烯合成酶抑制劑均可用作為本發(fā)明的聯(lián)合療法方面的第二種化合物。本文所用的術語"角鯊烯合成酶抑制劑"除非另外說明，否則指能抑制兩個焦磷酸法尼酯分子受酶角鯊烯合成酶催化而縮合形成角鯊烯的化合物。熟習高月旨血癥的治療的技術人員將會很容易地從下文提出的試驗結果確定式(I)化合物的治療有效量。一般而言，認為治療有效的劑量是待治療的患者的約0.001mg/kg-約50mg/kg體重，更優(yōu)選約0.01mg/kg-約5mg/kg體重。適當?shù)慕o藥方式是在一天的適當時間間隔里以兩個或更多個亞劑量的形式給予治療有效劑量。所述亞劑量可配制成單位劑量形式，例如每一單位劑型含有約0.1mg-約350mg,更優(yōu)選約lmg-約200mg的活性成分。精確的給藥劑量與頻率取決于所用的特定的式(I)化合物、待治療的特定病癥、待治療病癥的嚴重性、特定患者的年齡、體重和一般身體狀況而定以及患者可能采用的其它藥物(包括上述另外的降脂劑)，這些都是本領域技術人員所熟知的。而且，所述有效的每日用量可根據(jù)受治療患者的反應和、或根據(jù)開具本發(fā)明化合物作為處方藥物的醫(yī)生的評估而降低或增加。因此本說明書所提出的有效的每日用量范圍僅作為指導原則。實驗部分在下文所說明的方法中使用以下的縮寫，，DCM，，代表二氯曱烷；，，DMA"意指N，N-二曱基乙酰胺；"DMF，意指N，N-二甲基曱酰胺；，，TFA，，代表三氟乙酸；，，THF，代表四氫呋喃；，，EtOH，，代表乙醇；，，MeOH"代表曱醇且，，DIPE"代表二異丙醚。N-環(huán)己基碳二亞胺N-曱基聚苯乙烯HL樹脂(1.90mmol/g)是一種Novabiochem的01-64-021樹脂；聚合物支持的碳酸酯基質[聚苯乙烯基甲基]-二碳酸三曱基銨樹脂(5.8mmol/g)是Novabiochem的01-64-041樹脂；聚苯乙烯-碳二亞胺樹脂(1.90mmol/g)是Novabiochem的01-64-024樹脂；聚苯乙烯-N-曱基嗎啉HL樹脂(3.80mmol/g)是Novabiochem的01-64-0211樹脂；聚苯乙烯-二碳酸酯(5.8mmol/g)是Novabiochem的01-064-0419樹脂。Novabiochem樹脂可以得自Calbiochem-NovabiochemAG,Weidenmattweg4，CH-4448Laufelfingen:瑞典。PS-碳二亞胺樹脂(聚苯乙烯樹脂結合的N-環(huán)己基碳二亞胺)和PS-異氰酸酯樹脂(具有千基異氰酸酯官能基的1%交聯(lián)的聚苯乙烯-二乙烯基苯樹脂的共聚物)得自Argonaut(Biotage),NewRoad,Hengoed,MidGlamorgan,英國。Extrelut是德國MerckKgaA,Darmstadt的產(chǎn)品，且為含有硅藻土的短柱。ChiralcelOD,OJ和AD是手性固定相柱材料，其購自DaicelChemicalIndustries,Ltd.,位于日本。ProchromDynamicAxialCompression柱得自NovasepS.A.S.,BoulevarddelaMoselle,B.P.50F-54340Pompey,法國。某些化合物的絕對立-體化學構型采用振動圓二色偏極(VCD)測定。VCD用于測定絕對構型的描述可以在DyatkinA.B.等的CWra/f/y,14:215-219(2002)中發(fā)現(xiàn)。A.中間體的合成實施例A.l制備中間體(l)將2-羥基-2-苯基-丙酸甲酯(0.1mol)加入到硫酸(300ml)的水(250ml)溶液中并且將反應混合物在100°C下攪拌20小時。濾出沉淀物并溶解在DCM(600ml)中，用水和鹽水沖洗。將有4/U層分離、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)至100ml體積。濾出沉淀物并干燥得到9g中間體(l)。實施例A.2制備中間體(2)(反式)將中間體(l)(1.327mol)溶解在無水乙醇(2360ml)中的混合物攪拌并且加入濃硫酸(4ml)。在氮氣下將反應混合物回流22小時，然后使反應混合物冷卻過夜至室溫。濾出得到的沉淀物，用無水乙醇洗滌并干燥得到120g的中間體(2)(mp.186-187°C)。將乙醇層合并并蒸發(fā)，將所得到的殘留物溶解在DCM(1450ml)中，用NaHC03水溶液洗滌(用500ml洗滌兩次)，干燥并將溶劑蒸發(fā)。于50-55。C的溫度下將殘留物在DIPE(680ml)中攪拌并且將殘留的DCM蒸餾掉且將濃縮物于室溫下放置超過2小時。濾出得到的固體，用DIPE(120ml)和戊烷洗滌，然后在40°C干燥，得到另外的103.2g中間體(2)(mp.187-188°C)。制備h?！狶^wL^中S，(3)(順式)將先前的DIPE/戊烷層蒸發(fā)并使殘留物溶解在無水乙腈(200ml)中，然后再次蒸發(fā)掉溶劑，得到166.3g的中間體(3)(mp.75。C)實施例A.3制備J-i7C^'""^L中間體(4)將中間體(2)(0.03mol)于氯仿(50ml)中攪拌。加入亞硫酰氯(0.06mol)并攪拌反應混合物并回流4小時直到氣體發(fā)生停止。通過蒸發(fā)溶劑將反應混合物濃縮。加入氯仿(200ml)并再次蒸發(fā)溶劑，得到殘留物，將該殘留物緩緩加入到在土5。C的水水浴上冷卻的無水乙醇(100ml)中。移去冰浴并使反應混合物回溫至室溫。在室溫下將反應混合物攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，得到中間體(4)(mp.78-80。C)。中間體(5)是用通過相似的方式制備，但從中間體(3)開始。制備^^一^7W"—q^中間體(5)實施例A.4中間體(6)將中間體(4)(0.0567mol)和對-甲苯磺酸(lg)的混合物攪拌并且在甲酸(500ml)和濃鹽酸(125ml)混合物中回流3小時。通過蒸發(fā)溶劑濃縮反應混合物，使殘留物溶于DCM中，用NaHC03水溶液洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑并用硅膠柱層析純化殘留物(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1/9),得到中間體(6)(mp.115-118°C)。中間體(7)(mp.133-135。C)用相似的方式制備，但從中間體(5)開始。中間體(7)中間體(8)將中間體(l)(0.1mol)溶解在乙醇(500ml)中，加入硫酸(5ml)并且將反應混合物攪拌和回流過夜，然后冷卻并將乙醇蒸發(fā)掉。使殘留物溶于DCM中，用水(2x200ml)和鹽水(100ml)洗滌。使有機層千燥，將溶劑濃縮并用DIPE研磨殘留物，過濾和干燥，得到18g中間體(8)。b)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>中間體(9)將亞硫酰氯(0.255mol)加入到中間體(8)(0.03409mol)的三氯曱烷(200ml)溶液中。攪拌混合物并回流4小時。蒸發(fā)溶劑。在氮氣流下將殘留物溶解在DCM(125ml)中。使該混合物冷卻至-10。C。在-10。C、氮氣流下滴加入苯甲胺(benzenamine)(0.230mol)的DCM(75ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。濾出沉淀物，用1MHC1洗滌(直到pH<7)，用水洗滌(直到pH=7)，用飽和NaCl溶液洗滌、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。所得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑:(己烷/乙酸乙酯(2/l)/CH2Cl2)。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑，得到10.244g中間體(9)。)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在氮氣流下將中間體(9)(0.01985mol)的無水THF(400ml)的溶液冷卻到0°C。在氮氣流下于0°C滴加LiBH4(2M在THF中)(O.lmol)。將混合物攪拌15分鐘。加入乙醇(100ml)。在室溫下攪拌混合物過夜。加入HC1溶液1M(200ml)。用乙酸乙酯(500ml)萃取混合物。將有機層分離，用水洗滌(直到pH=7)，用飽和NaCl溶液洗滌、干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯1/2)將得到的殘留物純化。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑。使殘留的部分(6.62g，90%)在真空中于60°C干燥過周末，得到中間體(IO)。d)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在氮氣流下將4-曱基苯磺酰氯(0.024mol)分批加入到中間體(10)(0.00782mol)的吡啶(75ml)溶液中。于室溫下攪拌該混合物16小時。蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在DCM(300ml)中并用水和鹽水洗滌。分離有機層，用HC1(0.1M)洗滌，用水洗滌(直到pH=7)，用飽和NaCl溶液洗滌、干燥并蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在曱苯中，使溶劑蒸發(fā)兩次并將得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯2/1)。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑，得到3.57g中間體(l1)。實施例A.6a)制備LJ"^f7W""^"A中間體(12)將亞硫酰氯(0.01551mol)加入到中間體(8)(0.0031mol)的三氯曱烷(20ml)的溶液中。在80。C下將混合物攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶解在DCM(20ml)中。將混合物冷卻至-10。C。在-10。C、氮氣流下滴加苯甲胺(0.05487mol)的DCM(20ml)溶液。在室溫下將反應混合物攪拌15小時。濾出沉淀物。將濾出物用水(20ml)洗滌三次，用飽和NaCl溶液洗滌、干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在1MHCl(100ml)中。用DCM萃取該混合物、用水洗滌數(shù)次并用飽和NaCl溶液洗滌。使有機層干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。將所得到的流分用DIPE處理。濾出沉淀物并干燥，得到0.6355g中間體(12)。b)制備^L7~N^W~c~OH中間體(n)將中間體(12)(0.00439mol)在36%HCl溶液(50ml)中的混合物攪拌并回流過夜。將沉淀物濾出。將殘留物在DCM(數(shù)ml)中攪拌一小時。加入己烷并且攪拌混合物。將沉淀物濾出并干燥，得到1，2g中間體(13)。實施例A.7制備^-S^^J"卜OH中間體(14)將中間體(9)(0.00469mol)在36%HC1溶液(40ml)中的混合物攪拌并回流過夜。蒸發(fā)溶劑。使殘留物干燥，然后在1MNaOH中攪拌。將混合物用DCM(2x20ml)萃取兩次并且分離到其各層中。水層用HC1溶液酸化并且用DCM萃取。合并的有機層用飽和NaCl溶液洗滌、干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。使殘留物在真空中干燥，得到1.07g中間體(14)。實施例A.837a)制備中間體(15)將亞硫酰氯(0.0426mol)加入到中間體(8)(0.00852mol)的三氯甲烷(50ml)的溶液中。在80。C下將混合物攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶解在無水DCM(60ml)中。將混合物冷卻至-10。C。在-10。C、氮氣流下滴加l-丙胺((U338mol)的無水DCM(50ml)溶液。將混合物攪拌過夜同時使溫度達到室溫，然后用水、0.5MHCl(20ml)和水洗滌。分離有機層，用飽和NaCl溶液洗滌、干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。所得到的流分經(jīng)珪膠柱層析純化(洗脫劑DCM100°/。)。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物懸浮在DIPE中。將沉淀物濾出并且干燥，得到2.694g的中間體(15)。b)制備^"^^)"C^oh中間體(16)將中間體(15)(0.00548mol)在HC1溶液(36%,50ml)中的混合物攪拌并回流3小時。加入更多HC1溶液(36。/。，20ml)。攪拌混合物并回流過夜。濾出沉淀物并干燥，得到0.516g中間體(16)。實施例A.9a)制備~\_^^_ch2-oh中間體(17)在氮氣氛下反應。將中間體(15)(0.00478mol)溶解在干燥的THF(150ml)中并冷卻至0。C。在0。C加入LiBH4(2M在THF中)(0,028mol)。將混合物攪拌15分鐘。加入乙醇(20ml)并在室溫下使反應混合物攪拌過夜。加入lMHCl(100ml)。加入乙酸乙酯(125ml)并分離各層。用水洗滌有機層，用鹽水洗滌一次、干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑，得到1.5g中間體(17)。b)制備d中間體(18)將4-甲基苯磺酰氯(0.0418mol)分批加入到中間體(17)(0.00836mol)的吡啶(75ml)溶液中。在室溫下攪拌混合物20小時。蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于DCM(250ml)中。分離有機層，用HC1(O.IM)洗滌，用水洗滌(直到pH=7),用飽和NaCl溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑。4吏殘留物溶于曱苯(2x20ml)中。蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物的部分(洗脫劑己烷/乙酸乙酯2:l)。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑。將得到的部分懸浮在DIPE中。將沉淀物濾出并干燥，得到3.305g中間體(18)。實施例A.10將中間體(8)(0.14mol)在DCM(600ml)和氯仿(600ml)中的溶液在20。C氮氣下攪拌，然后經(jīng)過5分鐘時間加入亞硫酰氯(79ml)。攪拌反應混合物并回流4分鐘。將混合物冷卻至20°C并蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在THF(1000ml)中并在氮氣下把溶液冷卻到-5。C，然后滴加乙胺(L4mo1，70%水溶液)的THF(100ml)溶液，同時保持溫度低于0。C。然后使混合物回溫至20°C并攪拌2小時。加入乙醚(1000ml)并分離有機層，然后用水洗滌(400ml三次)并用鹽水(400ml)洗滌。將混合物干燥并使溶劑蒸發(fā)掉，得到中間體(21),可用層析法將其分離為反式異構體中間體(19)和順式異構體中間體(20)。中間體(21)順式/反式混合物中間體(19)反式中間體(20)順式b)制備和中間體(22)順式中間體(23)反式將中間體(21)(0.043mol)在37%濃鹽酸溶液(200ml)中的懸浮液絞拌并回流過夜，然后把HC1溶液(士100ml)蒸發(fā)掉并將殘留物用水(400ml)稀釋。將得到的混合物用DCM萃取(200ml二次)并使合并的萃取液干燥。蒸發(fā)溶劑并將固體殘留物用快速柱層析純化(洗脫劑先是乙醚/己烷1/1，然后乙醚/己烷1/0)。收集產(chǎn)物的流分以得到順/反式異構體的混合物，將其經(jīng)快速柱層析純化(洗脫劑1:乙醚；洗脫劑2:乙酸乙酯/石油醚80/20;洗脫劑3:乙酸乙酯)。收集所需的產(chǎn)物部分并蒸發(fā)溶劑。用乙醚洗滌殘留物(100ml兩次)，得到固體殘留物(I)和乙醚洗滌液(II)。從乙酸乙酯中結晶出殘留物(I)(9.8g)并收集得到的晶體，得到殘留物(Ia)(4.6g"反式"異構體，mp.182-187°C)。乙醚洗滌液(II)經(jīng)快速柱層析(洗脫劑DCM/乙S交乙酯70/30)純化，然后經(jīng)快速柱層析(洗脫劑DCM/乙酸乙酯80/20)純化。收集兩種產(chǎn)物流分并蒸發(fā)溶劑。使兩種殘留的流分都從乙酸乙酯中結晶出來并收集。將得到的流分4.9g殘留物(IIa)與殘留物(Ia)合并，得到9.5g中間體(23)(mp.182-187°C)。收集其它所得的流分2.7g殘留物(IIb)，得到中間體(22)(mp.179-182°C)。實施例A.11a)制備_/^_^"°~0飛中間體(24)攪拌中間體(8)(0.15mol)在溶于水(200ml)的0.15MNaHC03的溶液并加入于DCM(200ml)中的氯化三辛基甲銨(Aliquat336⑧)(0.15mol)和3-40淡-l-丙烷(0.75mo1)，然后將反應混合物在20°C攪拌四天并分離有機層。將水層用DCM(300ml)萃取并使合并的有機層干燥。將溶劑蒸發(fā)并使殘留物在己烷(500ml)中攪拌，然后冷卻至0。C。濾出得到的沉淀物，用己烷洗滌并在60°C下干燥過夜，得到46g的中間體(24)。b)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將28。/。濃鹽酸溶液(100ml)和4-曱基苯磺酸(0.7g)加入到中間體(24)(0.13mol)的曱酸(400ml)溶液中，然后將反應混合物攪拌并回流6小時。蒸發(fā)溶劑并使殘留物在DCM(300ml)和飽和NaHC03水溶液(200ml)中分配。分離DCM層，干燥并蒸發(fā)溶劑。在乙醚下研磨殘留物得到固體(I)并將母液濃縮，然后從乙酸乙S旨/己烷中結晶，得到固體(11)。合并固體(I)和固體(II)并用快速柱層析(洗脫劑DCM/CH3OH95/5)純化。收集產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)溶劑并在己烷下研磨殘留物。然后在乙醚下研磨回收的殘留物(9.5g)并濾出，收集一種固體部分，得到7g中間體(25)("反式"異構體，mp.:138-139。C)并將收集的母液層濃縮，得到2g中間體(26)(("順式/反式"混合物25/75)。實施例A.12將中間體(3)(0.0031mol)和NaHCO3(0.0031mol)在水(10ml)中的溶液與氯化三辛基曱銨(Aliquat336)(0.003lmol)和3-溴-1-丙烯(0.0031mol)在DCM(10ml)中的混合物劇烈攪拌三天。用DCM對反應混合物進行萃取、干燥、濃縮并用快速管柱層析法(洗脫劑CH3OH/CHCl310/90)進行純化。收集純的產(chǎn)物部分并蒸發(fā)溶劑，得到中間體(27)。b)制備將中間體(27)(0.0165mol)在曱酸(100ml)中的混合物與濃鹽酸溶液(50ml)和曱磺酸(催化量)攪拌并回流過夜，然后將反應混合物冷卻并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在DCM中，用飽和NaHC03溶液洗滌，干燥并將溶劑蒸發(fā)，得到1.81g中間體(28)。實施例A.13a)制備N^W"'"CH2_OH在氮氣下將中間體(19)(0.0568mol)的THF(800ml)溶液冷卻到0°C，然后一次性加入溴化鋰(0.17mol)和硼氬化鈉(0.17mol)且在0°C將混合物攪拌1小時。加入乙醇(300ml)并在20°C將混合物攪拌過夜。加入HC1(1N,100ml)并分離有機層，用鹽水洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑并將得到的殘留物在乙醚下研磨。然后將固體殘留物濾出并從乙醚中結晶，得到16.3g中間體(29)(mp.122-129。C)。\_hb)制備V"n^^""ch2-0-^^"將中間體(29)(0.0038mol)和曱苯磺酰氯(0.019mol)的吡啶(35ml)溶液在室溫下(16。C)攪拌20小時，然后把反應混合物傾入冰-水(100ml)中并將混合物攪拌一小時。將水溶液用DCM萃取(50ml三次)，然后將有機層合并，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑，得到0.9g中間體(30)(mp.130-132。C)。實施例A.1442中間體(29)反式中間體(30)反式a)制備將亞硫酰氯(15ml)加入到中間體(2)(0.05mol)于DCM中的懸浮物中。使反應混合物攪拌并回流1小時。蒸發(fā)溶劑。加入DCM(100ml)。蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在DCM中。加入濃氨水NH4OH/H2O(100ml)并使反應混合物攪拌過夜。分離有機層、干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑，得到中間體(31)。中間體(32)反式將中間體(31)(0.05mol)在濃鹽酸(60ml)和二氧六環(huán)(60ml)中的混合物攪拌并回流2小時。使混合物冷卻至室溫。加入水(200ml)并繼續(xù)攪拌1小時。將沉淀物濾出，用水和2-丙醇洗滌，然后干燥，得到13.lg的中間體(32)。實施例A.15a)制備""'t^J"^^i在氮氣下反應。將4-(叔-丁氧基羰基氨基)-哌啶(0.0345mo1)、中間體(25)(0.0345mol)、l-羥基-lH-苯并三唑(HOBT)(0.0517mol)和N，-(乙基曱亞氨?；?-N,N-二曱基-l,3-丙二胺(0.0517mol)在DCM(1000ml)中的混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑并加入乙酸乙酯(400ml)至該殘留物中。用水、lNHCl(300ml)、NaHC03水溶液(300ml)、鹽水(300ml)洗滌有機溶液，然后干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯2/1)。收集產(chǎn)物的流分并蒸發(fā)溶劑，得到5.16g中間體(33)。b)制備中間體(33)反式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(34)b)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>太式在氮氣下將中間體(33)(4.5g，0.0087mol)和三苯膦(2.28g，(X0087mo1)的無水乙腈(60ml)溶液于室溫下攪拌。加入吡咯烷(0.75ml)和四(三苯膦)把(0.5g，5mol。/。)并將反應混合物在室溫下繳拌18小時。加入乙酸乙酯(80ml)并將混合物用飽和NaHC03溶液(4x100ml)對混合物進行萃取。把合并的堿萃取液用1NHC1酸化，然后用DCM(3xl50ml)萃取。將合并的有機層干燥、過濾、并將溶劑蒸發(fā)，得到2.82g中間體(34)。c)制備一。^^,c-^^^e，太^將中間體(34)(0.001mol)、碳酸鉀(0.003mol)和碘曱烷(0.065ml)在DMF(6ml)中的混合物在室溫下攪拌92小時。將反應混合物傾入水(15ml)中并將得到的固體濾出，將其經(jīng)Biotage快速層析(洗脫劑1:DCM;洗脫劑2:己烷/乙酸乙酯4/1—3/1—2/1—1/1—1/2)純化。收集純的部分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在己烷中攪拌過夜，得到中間體35(mp.:190-191。C;反式)。實施例A.16^中間體(36)a)制備H2^0"飛:,、將中間體(3)(0.05mol)溶解在DCM(100ml)中。加入亞硫酰氯(0.2mo1)并將混合物攪拌。加入數(shù)滴DMF并將反應混合物攪拌和回流1小時。蒸發(fā)溶劑。加入DCM，然后再次蒸發(fā)。將殘留物溶解在DCM中，攪拌并加入濃氨水NH4OH/H2Ol/l(50ml;1/1)。將反應混合物攪拌2小時。分離各層。將有機層干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑，得到16g中間體(36)。稀，"將中間體(36)(0.05mol)于濃鹽酸(60ml)和二氧六環(huán)(60ml)中的混合物攪伴并回流2小時。加入水(200ml)。將混合物冷卻。濾出沉淀物，用水和2-丙烷洗滌，然后干燥得到13.2g中間體(37)。實施例A.17a，a^JL)^(中間體(38)制備^>^^)'"'"c~cii乂『、,將中間體(6)(0.154mol)在DCM(200ml)中攪拌并加入DMF(5滴)，接著加入亞硫酰氯(37ml)。將混合物攪拌和回流1小時，然后蒸發(fā)溶劑。加入新鮮的DCM(100ml)，將溶劑蒸發(fā)兩次，得到中間體(38)。實施例A.18a)制備C^"1^^^0^^中間體(41)首先通過將羧酸在DCM(lOOml,p.a)和亞硫酰氯(7ml)中回流將2-曱氧基3-吡。定羧酸轉變成其亞^f危酰氯。蒸發(fā)溶劑。向此殘留物(0.024mo1)于飽和NaHC03水溶液(75ml)中的混合物中加入l-(苯基甲基)-4-哌啶胺(0.024mol)于DCM(150ml)中的混合物。將反應混合物攪拌2小時。分離各層。使分開的有機層干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。用柱層析法(CH30H/CH2Cl21/99)將殘留物純化。收集欲得到的流分并蒸發(fā)溶劑。從二異丙醚中研磨該殘留物，得到7.38g的中間體(41)。b)制備w>n中間體(42)將中間體(41)(7g，0.021mol)于曱醇(50ml)中的混合物用披4e^灰10%(lg)作為催化劑在室溫下氫化。在攝入氫后(l當量)，把催化劑濾掉并將濾液蒸發(fā)。加入少量的于2-丙醇中的HCl得到白色固體，得到4.08g中45間體(42)。實施例A.19a)制備JVVV中間體(43)將l-(乙氧基羰基)-4-氨基哌啶(0.065mo1)、三乙胺(0.09mol)在曱苯(160ml)中的混合物在冰浴上攪拌。滴加2-曱氧基-5-氯苯甲酰氯(0.072mol)溶解在曱苯(40ml)中的溶液。將反應混合物攪拌過夜并加入水。分離有機層，用水洗滌兩次，干燥并蒸發(fā)。將固體殘留物從DIPE中結晶出來，得到16.2g的中間體(43)(mp.U3.2。C)。,C1中間體(44)b)制備<.HCl(l:l)將中間體(43)(0.044mo1)、氫氧化鉀(12g)、異丙醇(150ml)和水(lml)的混合物攪拌并加熱回留3小時。將反應混合物蒸發(fā)并將殘留物溶解在水和氯仿的混合物中。分離有機層，用水洗滌兩次，干燥并蒸發(fā)。將殘留物溶解在曱基異丁基酮中并通過加入被HC1飽和的異丙醇酸化。將得到的沉淀物濾出并干燥，得到9.1g中間體(44)。中間體(45)以相似的方式制備，但是從順-4-氨基-3-曱氧基哌啶1-羧酸乙酯和2-曱氧基苯曱酸開始。中間體(45).HCl(l:l)實施例A.20制備V^v。A^V^-^NI^.HzS04中間體(46)將6-氨基-正-己酸(0.01mol)溶解在丙醇(30ml)中并加入硫酸(lml)并將反應混合物回流48小時。蒸發(fā)溶劑，得到2.1g的中間體(46)。實施例A.21」v^制備ao^s)'H2SQ4中間體(47)6將(S)-2-氨基戊二酸(0.0068mol)和硫酸(0.00816mol)在丙醇(40ml)中的混合物回流48小時。蒸發(fā)溶劑并干燥殘留物得到中間體(47)。實施例A.22.h2s04制備、Q中間體(48)將硫酸(0.00816mol)加入到(S)-2-氨基戊二酸(0.0136mo1)的異丙醇(40ml)溶液中并回流48小時。蒸發(fā)溶劑，得到中間體(48)。實施例A.23制備_A。A^^nh2.h2s04中間體(49)將硫酸(0.012mol)加入到4-氨基丁酸(0.01mol)的異丙醇(30ml)溶液中并回流48小時。蒸發(fā)溶劑，得到中間體(49)。實施例A.24a)制備YQ丫^^^fS)>\中間體(50)將NM(l.l-二曱基乙氧基)羰基]-N、[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-賴氨酸(5g)溶解在曱醇(100ml，無水)中，然后加入石友酸銫(17g，0.5當量)。將溶液攪拌10分鐘。蒸發(fā)溶劑并將殘留物與曱苯共同蒸發(fā)。將殘留物溶解在乙腈(30ml，無水)中并分批加入l-碘丙烷(18g，IO當量)。攪拌反應混合物。將溶劑在盡量低的溫度下減壓蒸發(fā)。使殘留物溶在水中并用乙醚萃取。分離有機層并蒸發(fā)溶劑。用柱層析法純化殘留物(洗脫劑乙酸乙酯/已烷1/4)。收集所需要的部分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在水中攪拌并過濾，得到2g中間體(50)。47b)制備h2nn^^!^0^cooh中間體(5"將中間體(50)(4g,0.0078mol)溶解在DCM(30ml)中并加入TFA(10ml)。將反應混合物在室溫下攪拌直到TLC顯示反應完成。將溫度盡量保持最低而將溶劑減壓蒸發(fā)掉，得到中間體(51)。c)制備丫CYN^^SW中間體(52)將中間體(51)(0.0078mol)溶解在DCM(200ml)中。加入飽和NaHC03水溶液(200ml)并在氮氣下將反應混合物攪拌20分鐘。然后分批加入氯曱酸l-甲基乙國旨(l-methylethyl-carbonochloridicacid,ester)(11.4ml)。攪拌反應并分離各層。用水洗滌分開的有機層，干燥并蒸發(fā)溶劑，得到3.5g中間體(52)。d)制備v^o^JL^^5^中間體(53)將中間體(52)(3.5g,0.007mol)溶解在乙腈(40ml)中，然后加入哌啶(10ml)。將反應混合物攪拌IO分鐘。將溶劑蒸發(fā)至干。把粗制的殘留物用在下一反應中，得到中間體(53)。實施例A.25a)制備V"V-^中間體(54)將亞硫酰氯(0.0965mol)滴加到2-(4-嗎啉基)-苯曱酸(0.029mol)溶解在DCM(l50ml)的溶液中。加入幾滴DMF并將反應混合物回流2小時。蒸發(fā)溶劑，加入一些DCM并將溶劑再次蒸發(fā)。再次加入DCM。將48l-(苯基曱基)-4-哌啶胺(0.029mol)加入到反應混合物中。然后將飽和NaHC03水溶液(75ml)加入到反應混合物中并攪拌2小時。把分離的有機層干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。在DIPE下研磨該殘留物。濾出沉淀物并干燥，得到10.06g中間體(54)。b)制備中間體(55)將中間體(54)(0.026mol)在DCM(150ml)和THF(10ml)中的混合物用披鈀碳10。/。(2g)作為催化劑進行氫化。將催化劑濾出。然后將少許另外的披把碳10。/。(2g)加入到濾液中。再次用氫(整個過程使用1當量)使此混合物氫化。將催化劑濾出并將溶劑蒸發(fā)，得到5.3g的中間體(55)。實施例A.26a)制備ho-c;o'"薩IC一Q中間體(56)和中間體(57)將中間體(2)以超臨界流體層析法，用流速50ml/分鐘的AD-H柱(20x250mm)進行純化(洗脫劑(302/(含有0.1°/。2-丙醇的甲醇)85A5)。將柱烤箱設定在40。C并將噴嘴壓力設定在100巴。收集兩個不同的產(chǎn)物流分并蒸發(fā)溶劑，得到中間體(56)和中間體(57)OR:-7.46o(c=0.7502w/v%,MeOH,20oC，365nm)。b)制備中間體(58)將中間體(57)(0.000308mo1,O.lg)溶解在DCM(3ml)中。加入亞硫酰氯(0.045)和DMF(—滴)并將混合物回流。使反應混合物濃縮并再次加入DCM(3ml)。蒸發(fā)溶劑。將殘留物緩緩加入到乙醇(6ml)中并在冰浴中冷卻至0°C。將水浴移除并使反應混合物達到室溫。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在DCM中并用飽和NaHC03水溶液洗滌。然后經(jīng)柱層析將其純化(從100%012(:12開始直到2%MeOH/CH2Cl2)。收集一產(chǎn)物流分并蒸發(fā)溶劑，得到中間體(58)。c)制備^J(rs)^"Oh中間體(59)和S^^(s，'"^—oh中間體(60)將中間體(58)(0.00284mol,lg)溶解在對-曱苯磺酸(0.050g)、曱酸(25ml)和濃鹽酸(6ml)中。使反應混合物回流。將反應混合物在真空中濃縮。然后將殘留物溶解在DCM中，用飽和NaHC03水溶液洗滌、干燥并將溶劑蒸發(fā)。經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/己烷1/9)純化殘留物。收集產(chǎn)物的流分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.74g中間體(59)和0.75g中間體(60)。實施例A.27n、Qa)制備GV)^X中間體(61)將2-(4-甲基-l-哌溱基)苯曱酸(6.33g,0.0287mol)溶解在DCM(150ml)中并加入DMF(—滴)。然后加入亞硫酰氯(8.34ml，(U148mo1,4當量)，并將混合物回流2小時30分鐘。將溶劑蒸發(fā)并再次加入DCM(150ml)。蒸發(fā)溶劑并第三次加入DCM(150ml)。然后加入l-(苯基甲基)-4-哌啶胺(5.46g,0.0287mol)和飽和NaHC(V溶液(75ml)并在室溫下攪拌兩層系統(tǒng)。分離各層，使分開的有機層干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)柱層析純化殘留物(洗脫劑CH3OH/CH2Cl21/9)。收集所需的流分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物從DCM和異丙醚中結晶，得到10.03g中間體(61)。50b)制備、中間體(62)將中間體(61)(7g,0.017mol)于甲醇(100ml)中的混合物用披鈀碳10。/。(2g)作為催化劑進行氫化。在吸收氫(l當量)后，將催化劑濾掉并將濾液蒸發(fā)，得到中間體(62)。實施例A.28中間體(63)中間體(64)中間體(25)經(jīng)超臨界流體層析，用流速50ml/分鐘的AD-H柱(20x250mm)進行純化(洗脫劑C(V(含有0.1%2-丙醇的甲醇)85/15)。將柱烤箱設定在40。C并將噴嘴壓力設定在100巴。收集兩個不同的產(chǎn)物部分并蒸發(fā)溶劑，得到7.23g中間體(63)(1R,4S)和7.55g中間體(64)(1S，4R)。實施例A.29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>a)制備中間體(65)將2-曱氧基苯甲酸(10.665g,0.0699mol)溶解在DCM(100ml)中。加入亞硫酰氯(10.09ml，0.1398mol,2當量)和DMF(l滴)并將混合物回流2小時。蒸發(fā)溶劑并再次加入DCM(100ml)。蒸發(fā)溶劑并再次加入DCM(100ml)。然后加入l-芐基-4-(甲基氨基)哌啶(14.2g，0.0699mol)和飽和NaHC03水溶液(50ml)。攪拌該兩層系統(tǒng)并分離各層。使分開的有機層干燥(MgS04)、過濾和蒸發(fā)溶劑，得到22.83g中間體(65)。b)制備/~\XI中間體(66)將中間體(65)(0.067mol)于甲醇(250ml)中的混合物在50°C用披鈀碳10。/。(2g)作為催化劑進行氫化。在吸收氫(1686ml)后，4巴催化劑過濾掉并蒸發(fā)濾液，得到16g中間體(66)。實施例A.30a)制備中間體(67)將三曱基甲硅烷基氰(Trimethylsilylcyanide)(48ml,0.36mol)和碘化鋅(0.114g,0.00036mol)力。入3-乙?；?l-氟苯(44.6ml，0.36mol)中。將反應混合物緩緩加熱到50。C(每15分鐘將溫度升高10°C)。在50°C將混合物攪拌3小時，然后在室溫下攪拌20小時。蒸發(fā)溶劑并與甲苯共蒸發(fā)，得到中間體(67)。b)制備X^T^中間體(68)將曱醇(400ml)冷卻到0°C并將溶劑用氯化氫氣體飽和。加入冷卻的中間體(67)(85.4g，0.36mol)并在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。然后把反應混合物在60。C加熱至過夜。加入NaHC03溶液直到pH7，并將混合物用DCM萃取兩次。使分離的有機層干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)柱層析(CH2Cl2)將殘留物純化。收集所需的流分并蒸發(fā)溶劑，得到55.3g中間體(68)。c)制備中間體(69)將中間體(68)(5.8g，0.02g)溶解在曱磺酸(36ml)中并將溶液加熱到80°C并攪拌過夜。然后用水猝滅反應，并加入乙酸乙酯。使分離的有機層52干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)柱層析(CH2Cl2)純化殘留物。收集兩個不同的產(chǎn)物流分并蒸發(fā)溶劑。第一流分被鑒定為3-氟-a-亞曱基-苯乙酸曱酯。將第二流分溶解在乙酸乙酯中并將溶液用NaOH溶液洗滌，然后用硫酸溶液洗滌。使有機層干燥(MgS04)、過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到1.2g中間體(69)。d)制備HC/^0""',中間體(70)和Hc/yW中間體(71)將中間體(69)(10g，0.06mol)溶解在B(80ml)中并將溶液加熱至100°C過夜。將沉淀物濾出并用DCM洗滌。再次使混合物反應過夜，并再次將沉淀物過濾，用DCM洗滌并通過反向高效液相層析(ShandonHyperprepC18BDS(堿去活性硅膠)8微米，250g,I.D.5cm)進行純化。運用含緩沖液和有機溶劑的梯度液。收集兩個不同的產(chǎn)物流分并蒸發(fā)溶劑。將每一殘留物溶解在少量的曱醇中。然后加入DCM并將溶液用HC1(1N)洗滌。將兩個流分的溶劑蒸發(fā)掉，得到1.8g中間體(70)和2.67g中間體(71)。e)制備^c/^)mn《中間體(72)將中間體(70)(0.2g，0.000602mol)溶解在DCM(6ml)中并加入亞硫酰氯(10g，0.0015mol,2.5當量)。將反應混合物回流2小時。將混合物冷卻至室溫并加入無水乙醇(2ml)。將混合物攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑。經(jīng)柱層析純化殘留物。收集所需的部分并蒸發(fā)溶劑，得到中間體(72)。、f)制備'""《中間體(73)OH將中間體(72)溶解在曱酸(2ml)和濃鹽酸(2ml)的混合物中。將混合物加熱3小時。經(jīng)柱層析(CH30H/CH2Cl21/9)純化該混合物。收集所希望的流分并蒸發(fā)溶劑，得到中間體(73)。實施例A.31a)制備WnV<—》中間體(74)將l-(苯基甲基)-4-哌啶胺(7g,0.037mol)于DCM(100ml)中的混合物加入到2-曱氧基苯甲酰氯(6.4g,0.037mol)于DCM(100ml)的混合物中。然后加入碳酸氫鈉溶液(100ml)并在室溫下將混合物攪拌2小時。分離各層。使分開的有機層干燥并蒸發(fā)溶劑。在DIPE中研磨該殘留物、過濾并干燥，得到10.6g中間體(74)。b)制備OVOHC1中間體(75)將中間體(74)(10.7g,0.033mol)在曱醇(150ml)中的混合物用披鈀碳10。/。(lg)作為催化劑進行氫化。在吸收氫(l當量)后，將催化劑濾掉并將濾液蒸發(fā)掉。使殘留物溶于2-丙醇中并將溶液用鹽酸的2-丙醇溶液酸化。將產(chǎn)物從此種溶液中結晶。將沉淀物濾出并干燥，得到8.3g中間體(75)。實施例A.32a)制備M/~\VO中間體(76)將2-溴-l-(2-曱氧基苯基)乙酮(0.1g,0.000436mol)溶解在無水DCM(4ml)中并加入l-(苯基曱基)哌。秦(0.077g)和三乙胺(0.061ml，1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用水洗滌并將水層用DCM萃取，得到中間體(76)。b)制備中間體(77)將中間體(76)(0扁08mo1)于曱醇(100ml)中的混合物用披鈀碳10。/。(0.050g)作為催化劑于被HCl(5ml)飽和2-丙醇存在下氫化。反應后，將催化劑濾掉并將濾液蒸發(fā)，得到0.46g中間體(77)。實施例A.33a)制備中間體(84)將2-(4-曱基-l-哌p秦基)-3-吡啶羧酸(U.9g，0.0538mol)溶解在DCM(10ml)中并加入亞硫酰氯(12.7g)和1滴DMF。將反應混合物攪拌并回流90分鐘。蒸發(fā)溶劑。加入另外的DCM(10ml)并蒸發(fā)。加入更多DCM(10ml)，然后蒸發(fā)。加入l-(苯基曱基)-4-哌啶胺(10.20g)和飽和NaHC03水溶液(5ml)并在室溫下攪拌反應混合物直到反應完成。加入另外的DCM和飽和NaHC03水溶液數(shù)次并分離有機層，干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到4.24g中間體(84)。b)制備中間體(85)用載于活性碳上的鈀(2g)作為催化劑，將中間體(84)(4.24g，0.0107mol)于曱醇中的混合物氫化。在吸收氫(l當量)后，把催化劑用硅藻土(Cdite)濾掉并將濾液蒸發(fā)，得到中間體(85)。實施例A.3455a)制備^o"Y>■<中間體(87)、將中間體(71)(0.2g，0.00052mol)溶解在乙醇(5ml)中并加入硫酸(0.5ml)。將反應混合物在微波爐中預先攪拌10秒鐘，然后在100°C加熱2小時，然后在140。C加熱2小時。蒸發(fā)溶液，得到中間體(87)。b)制備V_cr^>-(中間體(88)》將中間體(87)(0.00052mol)溶解在曱酸(2ml)中，加入濃鹽酸(lml)和對-曱苯磺酸(催化量)。將溶液加熱3小時。然后將溶劑蒸發(fā)并用反向高效液相層析(ShandonHyperprepC18BDS(堿去活性硅膠)8微米，250g,I.D.5cm)純化殘留物。使用含緩沖液和有機溶劑的梯度液。收集所需的部分并進行回收，得到中間體(88)。實施例A.35a)制備rV、CN中間體(89)將三曱基曱硅烷基氰(0.05mol)和碘化鋅(50mg)加入到1-乙?；?4-溴苯(5g,0.05mol)中。將此混合物在50。C攪拌5.5小時，然后在室溫下攪拌12小時。濾出沉淀物，用曱苯洗滌并將濾液蒸發(fā)，得到15g中間體(89)。b)制備XXY^中間體(卯)將中間體(S9)(0.05mo1)加入到冷卻的#皮鹽酸飽和的甲醇溶液中(150ml)。將混合物攪拌并回流20小時，用飽和NaHC03(2Mml)溶液中和，并用DCM(100ml)萃取三次。用NaCl飽和溶液洗滌合并的有才幾層，干燥(MgSQ4)、過濾并蒸發(fā)溶劑，得到15g中間體(90)。c)制備中間體(91)將中間體(卯)(0.05mol)的硫酸(50。/。)(300ml)溶液在100°C攪伴20小時。將沉淀物濾出并溶解在DCM和2-丙酮中。將混合物分離到其各層中。用DCM(200ml)對水層進行萃取。使合并的有機層干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在DCM中。加入己烷。將沉淀物濾出并干燥，得到4g殘留物。用2-丙酮研磨殘留物，將沉淀物濾出并干燥。用乙醚研磨殘留物。將沉淀物濾出并干燥，得到lg的中間體(91)。d)制備中間體(92)將中間體(94)(0.1g,0.0002mol)溶解在乙腈(2ml)中并加入中間體(91)(0.09g，0.0002mol)和三乙胺(0.033ml)。將混合物攪拌6天。通過米，250g，I.D.5cm)純化殘留物。使用含二或三種流動相的梯度液(A相0.25%NH4HC03溶液在水中；B相CH30H(任選的);C相CH3CN)。收集所需流分并蒸發(fā)溶劑，得到0.031g中間體(92)。實施例A.36制備中間體(93)將中間體(42)(0.0043mol)溶解在2-丙醇(10ml)中。加入氫氧化鉀(2.38g)并將反應混合物回流24小時。冷卻反應混合物至室溫。在真空下除去過量的溶劑。用水和乙酸乙酯萃取反應混合物。使有機層干燥并蒸發(fā)溶劑，得到中間體(93)。實施例A.37。0中間體(94)將2-曱氧基-N-4-哌啶基苯曱酰胺一鹽酸鹽(0.1g，0.000426mol)溶解在DCM中。首先，加入1,1，-羰基二咪唑(0.083g，1.2當量)，然后加入三乙胺(0.120ml)并將反應混合物攪拌過夜。然后用水洗滌混合物，經(jīng)Isolute過濾并蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于乙腈中。加入碘曱烷并將混合物搖蕩。然后在真空中將該溶劑和過量的》典甲烷蒸發(fā)掉，得到0.127g中間體(94)。被用于制備最終化合物的其它中間體化合物是本領域已知的化合物如4_(苯基曱酰氨基)哌啶、4-(2-甲氧基苯曱酰氨基)哌啶、2-曱基-N-4-哌啶基-苯甲酰胺、4-氨基-5-氯-2-曱氧基-N-4-哌啶基-苯曱酰胺、4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-曱氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺、N-4-哌啶基-4，-(三氟曱基)-[1,1-聯(lián)苯基]-2-曱酰氨基、3-羥基-6-曱氧基苯曱酸、1-苯曱?；?哌嘹、l-(2-曱氧基苯曱?；?哌嗪、哌嗪-1-基-(4，-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-基)-曱酮、甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯鹽酸鹽、甘氨酸叔丁酯、N6-乙?；?L-賴氨酸曱酯、N6-乙?；?L-賴氨酸乙酯、甘氨酸乙酯、(R)-丙胺酸乙酯鹽酸鹽、(S)-丙胺酸乙酯鹽酸鹽、N-曱基甘氨酸乙酯鹽酸鹽、P-丙胺酸曱酯鹽酸鹽、(R)-纈氨酸乙酯、D-纈氨酸乙酯鹽酸鹽、L-纈氨酸乙酯鹽酸鹽、L-亮氨酸乙酯鹽酸鹽、L-絲氨酸乙酯鹽酸鹽、(S)-天冬氨酸二乙酯鹽酸鹽、2-乙氧基羰基-哌啶、3-乙氧基羰基-哌啶、L-谷氨酰胺甲酯鹽酸鹽、L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽、(R)-脯氨酸乙酯鹽酸鹽、(S)-脯氨酸乙酯鹽酸鹽、(2S,4R)-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸曱酯鹽酸鹽、(R)-苯基甘氨酸乙酯鹽酸鹽、(S)-苯基甘氨酸乙酯鹽酸鹽、(R)-苯丙氨酸乙酯、(S)-苯丙氨酸乙酯、酪氨酸乙酯鹽酸鹽、色氨酸乙酯鹽酸鹽、甘氨酸叔丁酯、L-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽、D-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽、N-曱基甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽、P-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽、L-纈氨酸58叔丁酯鹽酸鹽、L-亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽、O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁酯鹽酸鹽、L-天冬氨酸二(叔丁基酯)鹽酸鹽、L-谷氨酰胺叔丁酯鹽酸鹽、L-谷氨酸二(叔丁基酯)鹽酸鹽、賴氨酸、N6-羧基-、二-(叔丁基)酯、鹽酸鹽；L-脯氨酸叔丁酯、D-脯氨酸叔丁酯、(4R)-4-(l,l-二甲基-乙氧基)-L-脯氨酸、1,1-二曱基乙基酯、R-氨基-苯基-乙酸叔丁酯鹽酸鹽、S-氨基-苯基-乙酸叔丁酯鹽酸鹽、L-苯基-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽、D-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽、L-酪氨酸叔丁酯、L-色氨酸叔丁酯、L-天冬酰胺叔丁酯、4-氨基丁酸丙酯、4-氨基丁酸異丙酯。B.最終化合物的制備實施例B.l將中間體(30)(0.0017mo1)、4-(苯基甲酰氨基)哌啶(0.0034mol)和二異丙基乙胺(0.0051mol)在乙腈(30ml)中的混合物攪拌并回流8天，然后蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于DCM(10ml)中并經(jīng)柱層析(洗脫劑乙酸乙酯)純化，得到化合物(17)。實施例B.2將PS-碳二酰亞胺樹脂(0.170g)加入到DCM(2ml)中并加入中間體(13)(0.000135mol)的DCM(0.5ml)溶液。將此反應混合物在室溫下震搖30分鐘。加入4-(苯基曱酰氨基)哌啶(0.00095mol)在DCM(0.5ml)中的溶液并使反應混合物震搖過夜。將反應混合物過濾并用DCM(3x3ml)洗滌樹脂。將濾液蒸發(fā)并使殘留物溶解在DCM(lml)中而將此溶液加入到PS-異氰酸鹽樹脂(100mg)中，然后震搖過夜。將混合物過濾并將樹脂用DCM(3x3ml)洗滌并將濾液蒸發(fā)，得到化合物(2)。實施例B.3將中間體(25)(0.004mo1)、N-4-哌咬基-苯甲酰胺(0.004mo1)、N，-(乙基曱酰亞氨基)-N，N-二曱基-l,3-丙二胺(0.006mo1)、l-羥基-lH-苯并三唑(HOBT)(0.006mol)和四曱基嗎啉(0.016mol)在DCM(100ml)中的混合物在氮氣下于20°C攪拌24小時。將混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋，59然后用HC1(0.5N,lOOml)、飽合NaHC03水溶液(100ml)和鹽水(100ml)先后洗滌。使所得到的混合物干燥并蒸發(fā)溶劑。用快速柱層析(洗脫劑乙酸乙S旨/己烷75/25)純化該殘留物。收集產(chǎn)物的流分并蒸發(fā)溶劑，得到1.2g化合物(13)(mp.103-107°C)。實施例B.4將中間體(6)(0.0001mol)溶解在DCM(3ml)中。加入亞硫酰氯(O.OOlmol)。將試管加蓋，然后震搖2小時。在溫和的氮氣流下使溶劑蒸發(fā)掉。加入DCM(3ml)，然后再次蒸發(fā)。加入4-氨基-5-氯-2-曱氧基-N-4-咪啶基-苯曱酰胺(0.0002mol)和聚苯乙烯-N-甲基嗎啉HL樹脂(0.0002mol)。加入DCM(4ml)。在室溫下將反應混合物震搖過夜(16小時)。過濾除去樹脂。用DCM(3ml)洗滌樹脂一次。然后加入PS-異氰酸鹽樹脂(0.0004mol)并將反應混合物在室溫下震搖3小時。把樹脂濾掉，用DCM洗滌并將濾液中的溶劑蒸發(fā)掉。用反向高效液相層析純化殘留物。使用含緩沖液和有機溶劑的梯度液。收集所需的流分并經(jīng)后處理，得到0.027g的化合物(24)。實施例B.5將l-(2-甲氧基苯甲酰基)-哌嗪一鹽酸鹽(0.0001mo1)、聚苯乙烯-甲二酰亞胺(1.90mmol/g)樹脂(0.0002mo1，0.105g)、聚苯乙烯-N-曱基嗎啉HL(3.80mmol/g)樹脂(0.0005mo1,0.132g)、中間體(6)(0.00015mo1)的DCM(lml)溶液和l-羥基苯并三唑(HOBT)(0.0015mol，0.020g)于THF(lml)中的混合物在室溫下震搖過夜。加入聚苯乙烯-二碳酸鹽(5.8mmol/g)樹脂(0.0005mo1,0.086g)作為清除劑以除掉過量的HOBT。將反應混合物震搖2小時、過濾并將濾液蒸發(fā)掉。用反向高效液相層析純化殘留物。使用含緩沖液與有機溶劑的梯度液。收集所需的流分并經(jīng)后處理，得到化合物(27)。實施例B.6將中間體(38)(0.0175mol)于DCM中的混合物加入到攪拌的N-4-哌啶基-苯曱酰胺(0.0175mol)和4-曱基嗎啉(0.0175mol)于DCM(50ml)中的混合物中，然后攪拌反應混合物2小時。將該混合物用水、10%NaHC03溶液、HC1(1N)和鹽水洗滌，然后將混合物干燥和過濾。經(jīng)柱層析純化粗產(chǎn)物(洗脫劑1:二乙醚；洗脫劑2:乙酸乙酯/己烷1/1)。收集產(chǎn)物的流分并蒸發(fā)溶劑，得到5.1g化合物(25)(mp.112-115°C)。實施例B.7用高效液相層析(固定相ODChiralcel)(洗脫劑己烷/乙醇50/50)將化合物(25)(0.0137mol)分離成其對映體。收集兩種產(chǎn)物的流分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物各自在2-丙醇/DIPE中研磨并收集所需的產(chǎn)物，得到2.66g化合物(32)和2.71g化合物(33)。實施例B.8用高效液相層析(固定相OJChiralcel)(洗脫劑己烷/乙醇50/50)將化合物(26)(0.0159mol)分離成其對映體。收集兩種產(chǎn)物的流分并蒸發(fā)溶劑。用少量2-丙醇將每一殘留物在DIPE下研磨，然后收集所需的產(chǎn)物，得到3.23g化合物(34)和3.18g化合物(35)。實施例B.9將中間體(32)(0.029mo1)、2-曱氧基-N-4-哌啶基苯曱酰胺(0.029mo1)和l-羥基-lH-苯并三唑(HOBT)(0.035mol)的混合物在DCM(300ml)中攪拌并加入N，-(乙基曱酰亞氨基(carbonimidoyl))-N，N，-二曱基-1，!3-丙二胺(0.035mo1)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時并加入二異丙基乙胺(10ml)。將得到的混合物攪拌24小時，然后與稀釋的HC1溶液一起攪拌1小時。分離各層并將有機層用NaHC03溶液洗滌3次。蒸發(fā)溶劑并將殘留物從2-丙醇中結晶。將沉淀物過濾、干燥并經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑DCM/曱醇99/1,95/5)。收集將純的產(chǎn)物部分并蒸發(fā)溶劑。在DIPE下研磨殘留物，然后過濾所需的產(chǎn)物并干燥(1.51g)。將一部分(0.150g)此種殘留物用手性層析法分離成其對映體(ProchromDynamicAxialCompression柱,5cm內徑，裝載500gADChiral相)(用己烷/乙醇50/50的混合物以110ml/分鐘的流速進行等梯度洗脫)。收集兩種產(chǎn)物部分并蒸發(fā)溶劑，得到67mg化合物(43)和69mg化合物(44)。實施例B.10于室溫下，將中間體(37)(0.027mol)在二氧六環(huán)(100ml)中攪拌。力口入亞硫酰氯(0.2mol)并將反應混合物攪拌和回流1小時。蒸發(fā)溶劑。將DCM(100ml)加入殘留物中，然后再次蒸發(fā)。使殘留物溶于DCM(100ml)中。加入2-曱氧基-N-4-哌啶基-苯曱酰胺(0.027mol)的DCM(50ml)溶液。加入NaHCO3溶液(50ml)并將得到的反應混合物另外攪拌4小時。分離有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑DCM/曱醇99/1到97/3)純化殘留物。收集產(chǎn)物的流分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物從2-丙醇中結晶(經(jīng)過四天，同時攪拌)。將沉淀物過濾并與干燥，得到6.9g的化合物(37)。將化合物(37)純化并通過高效液相層析，經(jīng)ChiracelOD(250g，20微米，柱半徑50mm，柱長度21cm)，以曱醇作為洗脫劑(流速80m1/分鐘)并分離成其對映體。收集兩種產(chǎn)物的流分并蒸發(fā)其溶劑。將每一殘留物在DIPE中攪拌20小時，然后過濾和干燥，得到3.(^g化合物(40)和2.72g化合物(41)。實施例B.lla)將化合物(35)(0.00092mol)在HC112N(30ml)和二氧六環(huán)(3ml)中的混合物在100°C震搖16小時。蒸發(fā)溶劑。用反向高效液相層析純化殘留物。使用含緩沖液與有i^溶劑的梯度液。收集產(chǎn)物的流分并蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于DCM中，然后用稀鹽酸洗滌。分離有機層、干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。在DIPE下研磨殘留物、過濾并干燥，得到0.024g4-[4-(2-曱氧基-苯曱酰基氨基)哌啶-l-羰基]-l-苯基-l,2,3,4-四氫-萘隱1-羧酸(中間體(78))(18,411);OR=+230(c=0.4000w/v%，EtOH,20oC,589nm)。b)將亞硫酰氯(0.02mol)與DMF(3滴)加入到中間體(78)(0.0058mo1)的DCM(100ml)溶液中，然后將反應混合物攪拌和回流1小時。蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于DCM中。將得到的溶液在室溫下攪拌，然后加入甘氨酸乙酯(O.Olmol)，接著加入NaHC03水溶液(50ml)。將反應混合物再攪拌1小時并分離各層。用1N鹽酸洗滌有機層、干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物(洗脫劑DCM/曱醇99/l至高達90/10)。收集產(chǎn)物的流分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物從2-丙醇/DIPE中結晶出來，然后收集所需的產(chǎn)物，得到2.78g化合物(48)(lS,4R)。實施例B.12將中間體(35)(0細061mo1)溶解在DCM(19ml)中并加入DCM/TFA(9/l)(lml),然后使反應混合物在室溫下攪拌16小時并蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于DCM(9ml)中并用10。/。Na2C03水溶液洗滌該溶液，然后通過Extrelut⑧過濾并將濾器用DCM(2x3ml)洗滌。收集濾液并蒸發(fā)溶劑。使得到的殘留物溶于DCM(14ml),得到溶液(I)。在室溫下將溶液(I)(1ml)加入到攪拌中的2,3-二甲氧基苯曱酸(0.000091mol)和N，-(乙基曱酰亞氨基)-N，N-二曱基-1,3-丙二胺(0.000122mol)在DMF(1ml)和二異丙基乙胺(O.OOO134mol)中的溶液中，然后將反應混合物在室溫下攪拌70小時。加入N,N-二曱基-4-吡啶胺并將得到的混合物在室溫下震搖80小時，然后蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶解在甲醇(2ml)和水(0.5ml)中。用反向高效液相層析純化所得到的溶液。使用含緩沖液與有機溶劑的梯度液。收集所需的流分并經(jīng)后處理，得到化合物(49)。實施例B.13將化合物(62)溶解在DCM(lml)中。加入TFA(0.4ml)。在室溫下將混合物震搖1小時(500rpm),然后在室溫下過周末(400rpm)。將反應混合物蒸發(fā)并用反向高效液相層析(柱XterraPrepMSC18，顆粒大小5微米；長度10cm;內徑19mm;洗脫劑(0.2%NH4HCO3,于H20中)/CH30H/乙腈梯度)純化該殘留物。將產(chǎn)物的流分合并并蒸發(fā)溶劑。將DCM(3ml)加入到殘留物中，然后再次蒸發(fā)，得到0.031g化合物C63)。實施例B.14用反相HPLC經(jīng)過DaicelChiralpakAD(2kg,1000埃，半徑20微米；洗脫劑乙醇100%,流速750ml/分鐘)將化合物(243)(0.0215mol)分離成其對映體。收集兩種產(chǎn)物的流分并將其溶劑蒸發(fā)掉。將每一殘留物在DIPE中攪拌、過濾并干燥，得到化合物(245)(OR:+32.8。(在589nm，CH3OH,20。C))和化合物(244)(OR:-37.55。(在589nm，26.1mg/5ml,CH3OH，20oC))。實施例B.15a)將化合物(45)(0.0186mol)和四(三苯膦)-釔(0.00037mol)的THF(100ml)溶液攪拌并在冰浴上冷卻。加入硼氫化鈉(0.0186mol)并將反應混合物另外攪拌4小時，同時在水浴上冷卻。加入另外的硼氫化鈉(0.22g)并將反應混合物于室溫下攪拌過周末。將反應用INHC1溶液猝滅。用DCM萃取混合物。使分離的有機層干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物經(jīng)反向高效液相層析(ShandonHyperprepC18BDS(堿去活性硅膠)8微米，250g，I.D.5cm)純化。使用含二或三種流動相的梯度液(A相(0.5%NH4OAc在水中/CH3CN90/10;B相CH30H(任選的)；C相CH3CN)。收集所需的流分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在DCM中，用水洗滌、分離、干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)溶劑。在DIPE下對殘留物進行研磨，過濾和干燥，得到5.65g(lR,4S)-4-[4-(2-曱氧基-苯曱?；被?-哌啶-l-羰基]-l-苯基-l，2,3，4-四氫-萘-l-羧酸[中間體(79)](OR:-25.38°(在589nm，0.532w/v%，20。C,乙醇))。b)將中間體(79)(0,007mol)和4-曱基-嗎啉(3ml)溶于DCM(40ml)中。將l-羥基-lH-苯并三唑(HOBT)(0.0075mo1)，l-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.010mol)和中間體(46)(0.0075mol)順序加入到反應混合物并攪拌過夜。用水洗滌該反應化合物。將分離的有機層溶劑蒸發(fā)。經(jīng)珪膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯從l/l到1/2)將殘留物純化。收集產(chǎn)物的流分并蒸發(fā)溶劑，得到3.1g化合物(246)(1R,4S)。實施例B.16將中間體(25)(10g,0.0297mol)溶解在DCM(150ml，p.a.)中。然后將少量的DMF與亞硫酰氯(20ml)—起加入。將反應混合物回流1小時，然后蒸發(fā)溶劑。加入中間體(42)(6.99g;1當量)、飽和NaHC03水溶液(150ml)和DCM(150ml)并將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然后分離有機層。使分離的有機層干燥并蒸發(fā)溶劑。將殘留物從異丙醇和異丙醚中結晶出來。經(jīng)柱層析純化沉淀物(反相；NH4HC03溶液作為緩沖液與有機溶劑一并使用)。收集所需的部分并將溶劑掉。將殘留物在AD-H柱上經(jīng)超臨界液相層析(60%曱醇和0.1%異丙醇；流速50ml/分鐘)分離成其對映體。將產(chǎn)物的部分收集起來并蒸發(fā)溶劑，得到2.0g化合物(265)和2.3g化合物(266)。實施例B.17a)將化合物(265)(2g,0.0036mol)溶解在THF(18ml，無水)中。向反應物中鼓泡通入氮氣，然后加入四(三苯膦)4巴(0.083g，2mol%)。將反應物用冰浴冷卻至0°C,然后加入硼氫化鈉(0.0036mo1)。持續(xù)冷卻四小時并將混合物在室溫下反應過夜。然后加入丙酮(0.5ml)并蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于DCM中并加入HC1(1N)。將分離的有機層干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)柱層析(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH從1/99到10/90)純化殘留物。收集所需的流分并蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于CH3OH/CH2C12中并將溶液用活性碳Norit處理。將混合物通過硅藻土(decalite)過濾并蒸發(fā)溶劑，得到中間體(80)。b)將中間體(80)(0.00194mo1,lg)溶解在DCM(10ml)中。加入亞硫酰氯(0.00388mo1，0.282ml)和數(shù)滴DMF。將反應混合物回流卯分鐘。蒸發(fā)溶劑并加入DCM(10ml)。再次將溶劑蒸發(fā)。將粗制品溶解在DCM(10ml)中并加入3-氨基丙酸曱酯鹽酸鹽(0.00194mo1，0.272g)。向此混合物中加入飽和NaHC03溶液(10ml)并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。分離各層并用DCM萃取水層。使合并的有機層干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。用高效液相層析(ShandonHyperprepC18BDS(石威65去活性硅膠)8微米，250g，I.D.5cm)純化殘留物。使用含二或三種流動相的梯度液(A相0.25。/oNH4HC03在水中；B相CH30H(任選的)；C相CH3CN)。收集兩種不同的產(chǎn)物流分并蒸發(fā)溶劑，得到第一流分為0.160g化合物(254)而第二流分為0.244g化合物(255)中間體。實施例B.18a)將化合物(46)(0.0139mol)和四(三苯膦)鈀(0.00083mol)的THF(80ml)溶液攪拌并在水上冷卻。加入硼氫化鈉(0.0139mol)并將反應混合物攪拌4小時，同時在冰上冷卻，然后在室溫下攪拌20小時。1NHC1水溶液猝滅反應。將此混合物用DCM萃取兩次。使分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。使殘留物經(jīng)硅膠在玻璃濾器上純化(洗脫劑CH2C12/CH30H97/3,然后95/5)。收集產(chǎn)物流分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物通過反向高效液相層析(ShandonHyperprepC18BDS(堿去活性硅膠)8微米，250g，I.D.5cm)進行純化。使用含二或三種流動相的梯度液(A相(0.50/oNH40Ac在水中/CH3CN90/10;B相CH3OH^i選的)；C相CH3CN)。收集產(chǎn)物的流分并蒸發(fā)溶劑。在DIPE下研磨殘留物，過濾并干燥,得到4.50g中間體(81)(63%;(1S,4R):OR:+21.03°(c=0.504w/v%,MeOH,20°C，589nm))。b)將中間體(81)(0.000194mo1，O.lg)溶解在無水DCM(10ml)中，然后將l-羥基-lH-苯并三唑(HOBT)(1.2當量，0.031g)、1-乙基-3-(3，-二甲基-氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(1.2當量，0.045g)和3-氨基-丙酸曱酯鹽酸鹽(3當量，0.081g)和二異丙基乙基胺(10當量，0.320ml)加入到該混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入另外的3-氨基-丙酸甲酯鹽酸鹽(3當量，0.081g)并將混合物用飽和NaHC03水溶液洗滌3次。使分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。然后將殘留物經(jīng)柱層析純化(從100。/。CH2Cl2到2%CH3OH/CH2Cl2)，得到0.060g化合物(256)。實施例B.19將中間體(25)(0.00297mo1,lg)溶解在DCM(5ml)中。加入亞硫酰氯(0.00742mo1,0.539ml)和數(shù)滴DMF。將反應混合物回流90分鐘。蒸發(fā)溶劑并加入DCM(5ml)。再蒸發(fā)溶劑。將粗制品溶解在DCM(5ml)中并加入中間體(55)(0.00297mo1，0.859g)。向此混合物中加入飽和NaHC03水溶液(5ml)并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。分離各層并將水層用DCM萃取。將合并的有機層干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)溶劑，得到1.80g的化合物(264)。實施例B.20a)將化合物(264)(0.00297mol)溶解在THF(20ml)中。向反應物中鼓泡通入氮氣，然后加入四(三苯膦)把(0.070g)。將混合物在冰浴上冷卻至0。C，然后加入硼氫化鈉(0.00297mo1)。持續(xù)冷卻4小時并將反應物在室溫下反應過夜。然后用HC1(1N)猝滅反應并用DCM萃取。將分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)柱層析(洗脫劑CH2C12/CH30H從99/1到90/10)純化殘留物。收集產(chǎn)物部分并將溶劑在真空中蒸發(fā)。使殘留物再溶解在CH2Cl2/CH3OH中并用活性碳處理。將混合物通過硅藻土(decalite)過濾并蒸發(fā)溶劑，將殘留物通過反向高效液相層析(ShandonHyperprepC18BDS(堿去活性硅膠)8微米，250g,I.D.5cm)純化。使用含二或三種流動相的梯度液(A相(0.25。/。NH40Ac在水中；B相:CH30H(任選的);C相:CH3CN)。收集兩種不同的流分并蒸發(fā)溶劑。將殘留物再溶解于DCM中并將兩種溶液加入到二異丙醚中。在兩種情形中，將沉淀物濾出并使固體干燥，得到中間體(82)(31%;mp.:257。C)和化合物(260)(360/。)。b)將中間體(82)(0.000176mo1，0.100g)溶解在無水DCM中，然后將l-羥基-lH-苯并三唑(HOBT)(1.2當量，0.028g)、l-乙基-3-(3，-二甲基-氨基丙基)碳二酰亞胺鹽酸鹽(EDCI)(1.2當量，0.0405&)和3-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(3當量，0.073g)和二異丙基乙胺(10當量，0.290ml)加入到該混合物。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入另外的二異丙基乙酯(3當量，0.073g)并將混合物用飽和NaHC03水溶液洗滌三次。使分離的有機層干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。然后將殘留物經(jīng)柱層析純化(從100。/。CH2Cl2到20%CH3OH/CH2C12),收集所需的流分并蒸發(fā)溶劑，得到化合物(263)。實施例B.21a)將化合物(269)(0.00359mol)溶解在THF(18ml)中。使該溶液冷卻至0。C。然后加入四(三苯膦)釔(0.083g，2mol。/。)和硼氫化鈉(0.136g，1當量)并將混合物在0°C攪拌4小時。用HC1(1N)猝滅反應，加入DCM并使有機層干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)溶劑。將HC1(1N)加入到殘留物并將混合物攪拌2小時。把水層蒸發(fā)掉并與曱苯共蒸發(fā)，得到呈鹽酸加成鹽的中間體(83)。b)將中間體(83)(lg'0.0017mol)溶解在DCM(15ml中)并將1-乙基-3-(3，-二甲基-氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(0.397g,0.002mol)加入到該溶液中。接著將在少量DCM中的DIPEA(2.8ml，0.017mol)、l-羥基-lH-苯并三唑(HOBT)(0.276g，0.002mol)和3-氨基丙酸異丙酯鹽酸鹽(0.851g)加入到該反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物。用水洗滌該混合物四次。使分離的有機層干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)溶劑。用反向高效液相層析(ShandonHyperprepCl8BDS(堿去活性硅膠)8微米，250g,I.D.5cm)純化殘留物。使用含二或三種流動相的梯度液(A相(0.25。/。NH4HC03溶液在水中；B相CH30H(任選的)；C相CH3CN)。收集產(chǎn)物的流分并蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中并將該溶液用飽和NaHC03水溶液洗滌。使有機層干燥并蒸發(fā)溶劑，得到0.324g化合物(276)?；衔?272)以相似的方式，通過在3-氨基丙酸曱酯鹽酸鹽替代3-氨基丙酸異丙酯鹽酸鹽的存在下，使中間體(83)反應而制備。實施例B.22將中間體(63)(2.49g,0.00739mol)溶解在DCM(6ml)中。將亞硫酰氯(1.07ml)和一滴DMF加入該溶液中。將反應混合物回流一'卜時并蒸發(fā)溶劑。加入DCM(6ml),再蒸發(fā)溶劑并再加入(6ml)。然后加入中間體(85)(2.24g，0.00739mol)和飽和NaHC03水溶液(3ml)且將兩層系統(tǒng)68在室溫下攪拌。分離各層并將有機層干燥(MgS04)。將粗制的化合物用快速柱層析純化(洗脫劑DCM/MeOH從100/0到20/1)。再次用快速柱層析純化(洗脫劑DCM/MeOH從100/0到99/1)純化該化合物。收集所需的部分并蒸發(fā)溶劑，得到化合物(278)。實施例B.23a)將化合物(278)(1.52g，0.00244mol)溶解在THF(12ml)中并在0。C鼓泡通入氮氣IO分鐘。加入四(三苯膦)鈀(0.056g，2mol。/。)和硼氫化鈉(0.092g)并將反應混合物在0。C攪拌1小時。用1NHC1處理反應混合物并攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取后，產(chǎn)物在水層。通過加入氨水直到pH是7，以將純的產(chǎn)物從水層萃取出來。使分離的有機層干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑，得到中間體(86)。b)將中間體(86)(0.3g，0.000515mol)溶解在DCM中并將EDCI(0.395g)加入到該溶液中。向此混合物中加入在少量DCM中的二異丙基乙胺(0.850ml)和3-氨基丙酸異丙酯鹽酸鹽(0.259g，3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌直到反應完成。將反應混合物用水洗滌四次、干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)溶劑。用反向高效液相層析(ShandonHyperprepC18BDS(堿去活性硅膠)8微米，250g，I.D.5cm)純化殘留物。使用含二或三種流動相的梯度液(A相(0.25%NHtHCCh溶液在水中；B相CH30H(任選的)；C相CH3CN)。收集產(chǎn)物的流分并蒸發(fā)溶劑，得到0.324g化合物(277)。實施例B.24將中間體(88)(0.000602mol)溶解在DCM(6ml)中。然后加入亞硫酰氯(87ml，0.001204mol)并將反應混合物回流2小時。蒸發(fā)溶劑并再次加入DCM(6ml)。將溶劑再蒸發(fā)一次并再次加入DCM(6ml)。然后加入中間體(75)(0.000602mol)和飽和NaHC03水溶液(3ml)。將混合物攪拌。緊接著將混合物用水洗滌并將分離的有機層干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)溶劑，得到化合物(273)。實施例B.25將中間體(92)溶解在DCM(4ml)中并加入在少量的DCM中的EDCI(0.011g)。向此混合物中加入DIPEA(0.076ml)、l-羥基-lH-苯并三唑(0.008g)和3-氨基丙酸異丙酯鹽酸鹽(0.023g),以及DMF。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。用水洗滌反應混合物(三次)、干燥(MgS04)、并經(jīng)柱層析(Isolute)從DCM到DCM/MeOH(l/9)純化，得到14mg化合物(275)。實施例B.26將中間體(80)(0.0040mol)溶解在DCM(20ml)中并加入1-乙基-3-(N,N-二曱基氨基)丙基碳二亞胺(0.920g),向此混合物中加入在少量的DCM(20ml)中的DIPEA(0.659ml)、l-羥基-lH-苯并三唑(0,648g)和3-氨基丙酸異丙酯鹽酸鹽(2.00g),以及DMF。在室溫下將反應混合物攪拌。對反應混合物進行后處理。加入另外的DCM并用水洗滌反應混合物(三次)、干燥(MgS04)、且蒸發(fā)有機層。將殘留物經(jīng)柱層析純化(庚烷/乙酸乙酯；l/1-MeOH/DCM;1/10)。將產(chǎn)物進一步用反向高效I.D.5cm)進行純化。使用含緩沖液和有機溶劑的梯度液，得到850mg化合物(280)。表F-l和F-la列出根據(jù)以上實施例所制備的化合物。某些化合物的立體化學構型已被指定為11*或S*，雖然化合物本身已經(jīng)被分離為一種單一的對映體，且其為對映體純的，但在絕對立體化學尚未被確定時，用以指示相對的立體化學。對于某些化合物已包括熔點(m.p.)。朱，250g，表F-1<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>化合物鑒定通用方法HPLC測量是利用AllianceHT2790(Waters)系統(tǒng)進行的，該系統(tǒng)包括含有脫氣器的四元泵(quatemarypump)、自動取樣機、一個柱恒溫器(設定在40。C,除非另有指明)，二極管矩陣檢測器(DAD)和以下各方法中指頂?shù)闹?。來自柱的流會被分到MS質譜儀。該MS檢測器配置有電噴霧電離源。質譜是利用0.1秒的保留時間在一秒內由IOO掃瞄到1000而獲得。毛細管針頭電壓為3kV且源溫度保持在140°C。用氮作為噴霧器的氣體。數(shù)據(jù)采集是利用Waters-MicromassMassLynx-Openlynxit據(jù)系統(tǒng)進行的。通用方法B利用AcquityUPLC(Waters)系統(tǒng)進行LC測量，該系統(tǒng)包含二元泵、樣品管理器、柱加熱器(設定在55°C)、二極管矩陣檢測器(DAD)和如以下各方法中所指定的柱。來自柱的流會被分到MS質譜儀。該MS檢測器配置有電噴霧電離源。質譜是利用0.02秒的保留時間在0.18秒內由100掃瞄到1000而獲得的。毛細管針頭電壓為3.5kV且源溫度保持在140°C。用氮作為噴霧器的氣體。數(shù)據(jù)采集是利用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx凄史據(jù)系統(tǒng)進4亍的。通用方法CHPLC測量是利用Shimadzu2010LCMS系統(tǒng)進行的，其包含泵、二極管矩陣檢測器(DAD)(設定在200-300nm)和ELSD(蒸發(fā)式光散射檢測器)、柱加熱器(設定在40。C)和如以下各方法所指定的柱。來自柱的流會被分到MS質譜儀。利用APCI(氣壓化學電離法)源作為正極和負極電離化方式(兩者分開進行)的標準。質譜是利用0.3秒的保留時間在0.7秒內由例如150掃瞄到500(其它范圍也可行)而獲得的。典型的參數(shù)設定是使用6.80pA作為正離子化而用-13.50jxA作為負離子化的探針電流。該探針偏差對正離子化是4,5kV，而對負離子化是-4.00kV。APCI探針溫度是400°C。CDL(使用加熱毛細管的彎曲去溶劑化線)溫度是250°C。CDL電壓對正離子化方式而言是-5V，對負離子化方式而言是+5V。加熱塊的溫度是200°C。使用氮氣作為噴霧器的氣體(2.501/每分鐘)。偶爾(取決于化合物類型)，電噴霧電離以正離子化和負離子化的方式被使用。霧化氣體的流速是4.51/每分鐘。對正離子化而言典型的參數(shù)設定是使用4.201lA的探針電流，探針的偏差是4.50kV,CDL電壓是25V而CDL溫度是250°C。加熱塊的溫度是200°C。對負離子化而言典型的參數(shù)設定是使用-3.50jxA的探針電流，探針的偏差是-3.50kV，CDL電壓是-25V而CDL溫度是250°C。方法1除了通用方法A:反相HPLC在XterraMSCI8柱(3.5微米，4.6xl00mm)上進行，流速為1.6ml/每分鐘。三種流動相(流動相A:95%25mM乙酸銨+5°/。乙腈；流動相B:乙腈；流動相C:曱醇)被用于進行一項梯度條件從100%A到1%A，49%B和50%C在6.5分鐘內完成，到1%A和99%B在一分鐘內完成并保持這些條件一分鐘并用100。/。A再平衡1.5分鐘。使用l(M鼓升的注射體積。錐電壓對正離子化而言是10V，對負離子化而言是20V。方法2除了通用方法B:反相UPLC(超高效液相層析)是在橋接的乙基硅氧烷/硅膠雜交體(BEH)C18柱(1.7微米，2.1x50mm,WatersAcquity)上進^t的，流速為0.8ml/每分鐘。兩種流動相(流動相A:0.1%甲酸在水中/曱醇95/5;流動相B:甲醇)被用于進行一項梯度條件從95。/。A和5%B到5%A和95%B在1.3分鐘內完成并維持0.2分鐘。使用0.5微升的注射體積。錐電壓對正離子化而言是10V,對負離子化而言是20V。方法3除了通用方法A:反相HPLC在Chromomh(4.6x25mm)上進行，流速為3ml/每分鐘。三種流動相(流動相A:95%25mM乙酸銨+5%乙腈；流動相B:乙腈；流動相C:甲醇)被用于進行一項梯度條件從96%A、2%B和2%C到49%B和49%C在0.9分鐘內完成，到100%B在0.3分鐘內完成并保持這種條件0.2分鐘。使用2微升的注射體積。錐電壓對正離子化而言是10V，對負離子化而言是20V。方法4除了通用方法A:反相HPLC在Chromolith(4.6x25mm)上進行，流速為3ml/每分鐘。三種流動相(流動相A:95%25mM乙酸銨+5%乙腈；流動相B:乙腈；流動相C:曱醇)被用于進行一項梯度條件從100%A到50%B和50%C在0.9分鐘內完成，到100%B在0.3分鐘內完成并保持這種條件0,2分鐘。使用2微升的注射體積。錐電壓對正離子化而言是10V，對負離子化而言是20V。方法5除了通用方法A:反相HPLC在XterraMSC18柱(3.5微米，4.6x1OOmm)上進行，流速為1.2ml/每分鐘。三種流動相(流動相A:95%25mM乙酸銨+5%乙腈；流動相B:乙腈；流動相C:曱醇)^皮用于進行一項梯度條件從100。/。A到50。/。B和50。/。C在IO分鐘內完成，到100%B在1分鐘內完成，100%B經(jīng)3分鐘并用100%A再平衡1.5分鐘。使用IO微升的注射體積。方法6除了通用方法A:反相HPLC在XterraMSC18柱(3.5微米，4.6xl00mm)上進行，流速為1.6ml/每分鐘。三種流動相(流動相A:95%25mM乙酸銨+5%乙腈；流動相B:乙腈；流動相C:曱醇)^皮用于進行一項梯度條件從100%A到50%B和50%C在6.5分鐘內完成，到100%B在1分鐘內完成，100%B經(jīng)1分鐘并用100%A再平衡1.5分鐘。使用IO微升的注射體積。錐電壓對正離子化而言是IOV，對負離子化而言是20V。方法7除了通用方法A:反相HPLC在XterraMSC18柱(3.5微米，4.6x100mm),流速為1.2ml/每分鐘。三種流動相(流動相A:95%25mM乙酸銨+5%乙腈；流動相B:乙腈；流動相C:甲醇)被用于進行一項梯度條件從100%A到2%A,49%B和49%C在10分鐘內完成，到1%A和99%B在1分鐘內完成并保持這種條件3分鐘并用100°/。A再平衡2.5分鐘。使用IO微升的注射體積。錐電壓對正離子化模式是IOV，對負離子化模式是20V。柱溫度是45。C。方法8除了通用方法C:反相HPLC是在Phenomenex柱(Gemini5|aC18)(50mmx4.6mm)上進行的，流速為lml/每分鐘。兩種流動相(流動相A:10mM乙酸銨在水中；流動相B:乙腈)被使用。首先用80%A和20%B維持30秒。然后施用線性梯度以達10%A和90%B經(jīng)3.5分鐘。10%A和90%B維持1分鐘，然后80%A和20%B維持2分鐘。使用1-5微升的典型注射體積。方法9除了通用方法A:反相HPLC在XterraMSCI8柱(3.5微米，4.6xl00mm)上進行，流速為1.6ml/每分鐘。三種流動相(流動相A:95%25mM乙酸銨+5%乙腈；流動相B:乙腈；流動相C:曱醇)4皮用于進行一項梯度條件從100。/。A到30。/。A、35%B和35%C在3分鐘內完成，到50%B和50%C在3.5分鐘內完成，100%B在0.5分鐘內完成。使用IO微升的注射體積。錐電壓對正離子化模式而言是IOV。表3:分析數(shù)據(jù)同的峰時，則在LCMS表中僅提供主要成分的保留時間(Rt:保留時間以分鐘計)。<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>SFC-MS:對于某些化合物進行SFC-MS(超臨界液相層析-質譜分析法)的測定，其使用得自BergerInstruments(美國Newark市，DE)的分析用SFC系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含用于傳遞二氧化碳(C02)和修飾劑的二元泵控制模塊(FCM-1200)、用于柱加熱的溫度控制模塊(TCM2100)(其溫度控制在1-150°C的范圍)，以及用于六種不同柱的柱選擇閥(Valco,VICI，位于美國得克薩斯州的休斯敦市)。光二極管矩陣檢測器(AligentllOO,Waldbronn,德國)裝配有高壓流動室(壓力高達400巴)且其構造具有CTCLCMiniPAL自動取樣機(LeapTechnologies,美國北卡羅來納州的Carrboro市)。ZQ質語儀(Waters,美國麻省Milford市)配備有與SFC系統(tǒng)連結的正交Z-電噴霧接口。儀器控制、數(shù)據(jù)收集和處理是利用包含SFCProNTo軟件和Masslynx軟件的整合平臺來進行的。對于化合物(44號)而言，當在流速3ml/分鐘的ChiralpakAD-H柱到極少量(0.01%)第二種異構體，采用兩種流動相(流動相A:C02:流動相B:含0.2%2-丙胺的2-丙醇)以進行從40。/。B(維持19.5分鐘)到50%B在1分鐘內完成并維持4.10分鐘的條件。柱溫度設定在50°C。對于化合物(279號)而言，當在流速3ml/分鐘的ChiralcelOJ-H柱(500x4.6mm)(DaicelChemicalIndustriesLtd)上進行SFC-MS時，4企測到非常少量(0.1。/。)的第二種異構體，采用兩種流動相(流動相A:C02:流動相B:含有0.2%2-丙胺的曱醇)以進行從10%B到40%B在18.75分鐘內完成，然后使用從40%B-50%B在2分鐘內完成并維持3.6分鐘的條件。對于化合物(280號)而言，當使用四種不同的柱(ChiralcelOJ-H、ChiralpakAD-H、ChiralcelOD-H、ChiralpakAS-H;500x4.6mm;DaicelChemicalIndustriesLtd)和三種不同溶劑(MeOH、EtOH、2-丙醇；該溶劑含有0.2%的2-丙胺)進行掃瞄時發(fā)現(xiàn)100%的對映體過量。SFC-MS是利用以上提到的上述柱之一以3ml/分鐘的流速進行的。采用兩種流動相(流動相A:C02:流動相B:含有0.2%2-丙胺的上述溶劑之一)以進行從10%B到40%B在18.75分鐘內完成的條件。然后采用從40%B到50%B(2分鐘內)的梯度并維持3.6分鐘。柱溫度設定在50°C。C.藥理學實施例C.lAdoB分泌的量化將HepG2細胞在含有10%胎牛血清的MEMRega3的24孔板內培養(yǎng)。在70%匯合時，更換培養(yǎng)基并加入試驗化合物或載體(DMSO，0.4%最終濃度)。培育24小時后，將培養(yǎng)基轉移到Eppendorf管中并經(jīng)離心法使其澄清。將針對任一apoB的羊抗體加入到上澄液中并將混合物在8°C保持24小時。然后加入兔抗羊抗體并使該免疫復合物在8。C沉淀24小時。以1320g離心25分鐘以^使免疫沉淀物沉淀并用含有40mMMops、40mMNaH2PO4、100mMNaF、0.2MDTT、5mMEDTA、5mMEGTA、1%Triton-X-100、0.5。/。脫氧膽酸鈉(DOC)、0.1%SDS、0.2jaM亮肽素和0.2iLiMPMSF的緩沖液洗滌兩次。用液體閃爍計數(shù)法計量沉淀物中的放射性。ICso值通常被轉換成為pICso值(--logIC50值)以便于使用。表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>MTP活性是利用相似于J.R.Wetterau和D.B.Zilversmit在"脂質的化學與物理，，，第38期，第205-222頁(1985年)所說明的方法測定的。為了制備供體和受體的嚢泡，將溶于氯仿的適當?shù)闹|放入玻璃試管中并在氮氣流下干燥。將含有15mMTris-HClpH7.5，lmMEDTA，40mMNaCl,0.02%NaN3的緩沖液(測定緩沖液)力口入到該干燥后的脂質中。將混合物短暫的劇烈渦流后，使脂質在冰上水合20分鐘。然后通過在室溫下浸浴超聲波處理(Branson2200)最多15分鐘制備嚢泡。丁基化的羥基曱苯以0.1%的濃度包含在所有嚢泡制備物中。該脂質轉移測定混合物包含在1.5ml的微離心管中的供體嚢泡(40nmo1磷月旨酰膽堿，7.5mol。/o心磷脂和0.25molo/o三[l-"C]油酸甘油酯)，受體嚢泡(240nmo1磷脂酰膽堿)和5mgBSA(總體積675微升)。加入溶解在DMSO中的試驗化合物(0.13。/。最終濃度)。在37°C預先培育5分鐘后，通iti口入MTP在100微升的透析緩沖液中啟動反應。通過加入400微升在15mMTris隱HClpH7.5,lmMEDTA,0.02%NaN3(1:1v/v)中預先平衡的DEAE-52纖維素使反應終止。將反應混合物攪動4分鐘并以最大速度在Eppendorf離心管中離心2分鐘(4。C)以使DEAE-52結合的供體嚢泡沉淀。計量一等分量的含有受體脂質體的上清液的放射性并使用["C]-計數(shù)來計算甘油三酯從供體到受體之間的轉移百分率。表5:pIC幼值<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>權利要求1.式(I)的化合物其藥學上可接受的酸加成鹽、其N-氧化物，及其立體化學異構形式，其中X是N或CH；A1是-CH2-或-(C＝O)-；A2在X代表N時，為不存在或是代表-CH2-，或A2在X代表CH時，為-NR6-，其中R6是氫或C1-4烷基；R1是-NR7R8或-OR9；其中每一R7或R8獨立選自氫，C1-8烷基，被一個、兩個或三個取代基取代的C1-8烷基，每一取代基彼此獨立選自鹵代、氰基、C3-8環(huán)烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、多鹵代C1-4烷基、羥基羰基、-OR10、-NR10R11、-CONR12R13、芳基、多環(huán)芳基或雜芳基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烯基；C3-8烯基；C3-8炔基；芳基；多環(huán)芳基；雜芳基；或R7和R8與攜帶R7和R8的氮原子結合可形成一個氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基或氮雜環(huán)辛烷基環(huán)，其中這些環(huán)各自可任選被一或二個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷氧基羰基C1-4烷基的取代基取代；其中R10是氫、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、R12-NH-羰基、芳基、芳基C1-4烷基、多環(huán)芳基、雜芳基；R11是氫或C1-4烷基；R12是氫、C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基；R13是氫、C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基；R9是C1-8烷基，被一個、兩個或三個取代基取代的C1-8烷基，每一取代基彼此獨立選自鹵代、氰基、C3-8環(huán)烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、多鹵代C1-4烷基、羥基羰基、-OR10、-NR10R11、-CONR12R13、芳基、多環(huán)芳基或雜芳基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烯基；C3-8烯基；C3-8炔基；芳基；多環(huán)芳基；雜芳基；其中芳基是苯基；被1-5個取代基取代的苯基，每一取代基獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代、羥基、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、甲基磺酰基氨基、甲基磺酰基、NR10R11、C1-4烷基NR10R11、CONR12R13或C1-4烷基CONR12R13；多環(huán)芳基是萘基、茚滿基、芴基或1，2，3，4-四氫萘基，且所述多環(huán)芳基任選被一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、鹵代、氰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、NR10R11、C1-4烷基NR10R11、CONR12R13、C1-4烷基CONR12R13或C1-4烷氧基羰基氨基，和雜芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基、苯并噻唑基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、1H-苯并咪唑基，且所述雜芳基任選被一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、鹵代、氰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、NR10R11、C1-4烷基NR10R11、CONR12R13或C1-4烷基CONR12R13；R2a、R2b和R2c彼此獨立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代、羥基、氰基、硝基、多鹵代C1-4烷基、多鹵代C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基；R3a、R3b和R3c彼此獨立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代、羥基、氰基、硝基、多鹵代C1-4烷基、多鹵代C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基；R4是苯基；被1-5個取代基取代的苯基，每一取代基獨立選自C1-4烷基、鹵代、羥基、C1-4烷氧基、氨基、氰基、硝基、多鹵代C1-4烷基、多鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨磺?；?、雜環(huán)基或任選被一個、二個或三個取代基取代的苯基，每一取代基獨立選自C1-4烷基、鹵代、C1-4烷氧基或三氟甲基；或選自以下的雜芳基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基和噻吩基，其中這些雜芳基的每一個可任選被一個或兩個取代基取代，每一取代基獨立選自C1-4烷基、鹵代、羥基、C1-4烷氧基、氧代、氰基、多鹵代C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基或雜環(huán)基；其中，雜環(huán)基選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基或氮雜環(huán)辛烷基，其可任選被一個或兩個獨立選自C1-4烷基或鹵代的取代基取代；和R5是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基或鹵代。2.權利要求l要求的化合物，其中A是-(CK))-。3.權利要求1要求的化合物，其中A是-CH2-。4.權利要求l要求的化合物，其中R^是NR7118。5.權利要求l要求的化合物，其中W是OR9。6.權利要求1要求的化合物，其中R2a=R3a，R2b=R化且R2^R3e。7.—種藥用組合物，其包含藥學上可接受的栽體和治療有效量的權利要求1-6中任一項要求的化合物。8.—種制備權利要求7要求的藥用組合物的方法，其中治療有效量的權利要求1-6中任一項要求的化合物與藥學上可接受的載體密切》也混合。9.權利要求1-6中任一項要求的化合物，其用作藥物。10.—種式(XVII)的中間體化合物，其中取代基R"、R2b、R2e、R3a、R3b、R3c、R4、R5、A1、A2和X如權利要求1中所定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>11.一種制備式(I)化合物的方法，其中a)將式(II)中間體，其中W是適當?shù)碾x去基團，與式(III)中間體在反應惰性的溶劑中且任選在適當?shù)膲A存在下反應，從而得到式(I-a)化合物，其定義為其中Ai代表-CH2-的式(I)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>則<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>b)或者；使式(IV)中間體與式(V)中間體在反應惰性的溶劑中且任選在適當?shù)呐己显噭┖?或適當?shù)膲A存在下反應，從而得到式(I-b)化合物，其定義為其中A1代表-(C-O)-的式(I)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>oc)或者；通過本領域已知的N-烷基化方法，用H-M^RS作為試劑，將式(I-c)的化合物，其定義為其中1^代表0119且119是氫的式(1)化合物，轉變成式(i-d)的化合物，其定義為其中R'代表M^rS的式(1)化合物；d)或者；依照本領域已知的轉化反應，將各式(I)化合物互相轉化；或者如果需要；將式(I)化合物轉化為藥學上可接受的酸加成鹽，或是相反地，用堿將一種式(I)化合物的酸加成鹽轉化為游離堿的形式，并且如果需要，制備其立體化學上的異構形式。全文摘要本發(fā)明涉及具有apoB分泌作用/MTP抑制活性與伴隨的降脂活性的新的哌啶或哌嗪取代的四氫-萘-1-羧酸衍生物。本發(fā)明還涉及制備此類化合物的方法、包含所述化合物的藥用組合物以及所述化合物作為治療動脈粥樣硬化、胰腺炎、肥胖癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、糖尿病和II型糖尿病的藥物的用途。文檔編號C07D211/58GK101528695SQ200780039388公開日2009年9月9日申請日期2007年10月22日優(yōu)先權日2006年10月24日發(fā)明者D·J·-C·柏塞羅,G·F·布斯雀,J·T·M·林達斯,L·J·J·巴克斯,L·家羅瓦,L·麥波爾,M·維勒伊申請人:詹森藥業(yè)有限公司