專利名稱：新穎的哌啶-4-羧酸苯基-烷基-酰胺衍生物和它們作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新穎的哌啶-4-羧酸苯基-烷 基-酰胺衍生物。在其它方面，本發(fā)明涉及這些化合物在治療方法中的用途以及包含本發(fā)明化合物 的藥物組合物。5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRI)目前在幾種CNS障礙、包括抑郁癥和恐慌癥 的治療中提供效力。SSRI通常被精神病醫(yī)師和初級保健醫(yī)師認(rèn)為有效、耐受良好且易于給 藥。然而，它們與許多不期望的特性有關(guān)。因此，針對單胺神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取活性、例如 5-羥色胺再攝取與去甲腎上腺素和多巴胺再攝取活性的比而言，對具有最佳藥理學(xué)特征的 化合物仍然有著強(qiáng)烈需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是，提供表現(xiàn)出作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的活性的新穎 的化合物。在一個方面中，本發(fā)明提供了式(I)化合物 其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 1^、鏟和R。如下述定義。在另一個方面中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合物， 其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種 藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在另一個方面中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu) 體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動物、包括人類的 疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，所述疾病、障礙或病癥對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺 神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。在另一個方面中，本發(fā)明涉及用于治療、預(yù)防或減輕包括人的活的動物體的疾病、 障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑
背景技術(shù)：
4制有應(yīng)答，該方法包括給予有此需要的該活的動物體治療有效量的本發(fā)明化合物、其任何 立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。從下面的詳細(xì)描述及實施例，本發(fā)明的其它目的對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將顯而 易見。本發(fā)明的詳細(xì)公開在一個方面中，本發(fā)明提供了式(I)化合物 其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra表示氫或Cp6-烷基；Rb表示Cp6-烷基或C3_7_環(huán)烷基；Re表示苯基基團(tuán)；該苯基基團(tuán)任選被一個或者多個取代基取代，該取代基獨立地 選自鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和Ch6-烷氧基。在式(I)的本發(fā)明的一個實施方式中，Ra表示氫或Cp6-烷基；Rb表示Cp6-烷基或 c3_7-環(huán)烷基；且Re表示苯基基團(tuán)；該苯基基團(tuán)被一個或者多個取代基取代，該取代基獨立 地選自鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和Cp6-烷氧基。在式(I)的本發(fā)明的另一個實施方式中，Ra表示氫或CV6-烷基；Rb表示Cp6-烷基； 且Re表示苯基基團(tuán)；該苯基基團(tuán)被一個或者多個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素和
三氟甲基。在式(I)的本發(fā)明的另一個實施方式中，Ra表示氫。在另一個實施方式中，1^表 示Cp6-烷基，例如甲基。在式⑴的本發(fā)明的另一個實施方式中，Rb表示CV6-烷基，例如Cu-烷基。在另 一個實施方式中，Rb表示甲基。在另一個實施方式中，Rb表示乙基。在另一個實施方式中， Rb表示丙基。在式(I)的本發(fā)明的另一個實施方式中，Re表示被一個或者多個獨立地選自鹵素， 三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的苯基基團(tuán)。在另一個實施方式中，Re表示被選自鹵 素和三氟甲基的一個取代基取代的苯基基團(tuán)。在另一個實施方式中，Re表示被獨立地選自 鹵素，三氟甲基和三氟甲氧基的三個取代基取代的苯基基團(tuán)。在另一個實施方式中，Rc表示 二取代的苯基。在另一個實施方式中，Re表示二鹵素取代的苯基。在另一個實施方式中，Re 表示3，4_ 二鹵素取代的苯基，其中鹵素獨立地選自氯和溴。在另一個實施方式中，Re表示 二氯苯基，例如，3，4- 二氯苯基。在另一個實施方式中，Rc表示二溴苯基，例如3，4- 二溴苯 基。在式(I)的本發(fā)明的另一個實施方式中，Ra表示氫，Rb表示Cp6-烷基；且Re表示
二取代的苯基。在式(I)的本發(fā)明的另一個實施方式中，Ra表示氫，Rb表示乙基或丙基；且Re表示3，4-二取代的苯基，其中所述的取代基獨立地選自氯和溴。在式⑴的本發(fā)明的另一個實施方式中，Ra表示CV6-烷基，Rb表示CV6-烷基；且 Rc表示二取代的苯基。在另一個實施方式中，本發(fā)明的化合物是哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)_乙基-酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽。 在另一個實施方式中，本發(fā)明的化合物是哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)_甲基-酰胺；哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)_丙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(4-氯-3-氟-苯基)_乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(3-氯-4-氟-苯基)_乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(2，3- 二氯-苯基)_乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(3-溴-4-氯-苯基)_乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸乙基-(2，3，4-三氯-苯基)_酰胺；哌啶-4-羧酸(2，5- 二氯-苯基)-乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(3，5- 二氯-苯基)-乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(2，4- 二氯-苯基)-乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(4-溴-3-氯-苯基)-乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(3，4- 二溴-苯基)-乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸乙基-(4-三氟甲基-苯基)_酰胺；哌啶-4-羧酸(4-氯-3-碘-苯基)_乙基-酰胺；1-甲基-哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)-乙基-酰胺；1-甲基-哌啶-4-羧酸乙基-(4-三氟甲基-苯基)_酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽。二個或更多個上述實施方案的任意組合被視為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。取代基定義如本說明書和附屬的權(quán)利要求中所采用的，下列的術(shù)語具有指定的含義本文采用的術(shù)語"(V6-烷基”表示飽和的，支鏈的或直鏈的具有1-6個碳原子的 烴基團(tuán)，例如Cu-烷基，Cy-烷基，Cp6-烷基，c2_6-烷基，c3_6-烷基等等。代表性的例子是 甲基，乙基，丙基(例如丙-1-基，丙-2-基(或異-丙基))，丁基(例如2-甲基丙-2-基 (或叔丁基)，丁 -1-基，丁 -2-基)，戊基(例如戊-1-基，戊-2-基，戊-3-基)，2-甲基 丁-1-基，3-甲基丁-1-基，己基(例如己-1-基)等等。術(shù)語“鹵”或“鹵素”應(yīng)該意味著氟、氯、溴或碘。術(shù)語“氰基”應(yīng)該意味著基團(tuán)-CN。術(shù)語“三鹵代甲基”應(yīng)該意味著三氟甲基，三氯甲基，和類似的三鹵素取代的甲基基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"(V6-烷氧基”指的是基團(tuán)烷基-0-。代表性的例子是甲氧基， 乙氧基，丙氧基(例如1-丙氧基，2-丙氧基)，丁氧基(例如1- 丁氧基，2- 丁氧基，2-甲 基-2-丙氧基)，戊氧基(1-戊氧基，2-戊氧基)，己氧基(1-己氧基，3-己氧基)等等。
術(shù)語“三鹵代甲氧基”應(yīng)該意味著三氟甲氧基，三氯甲氧基，以及類似的三鹵 素-取代的甲氧基基團(tuán)。本文采用的術(shù)語“C3_7-環(huán)烷基”表示飽和的單環(huán)的具有3-7個碳原子的碳環(huán)，例如 c3_4-烷基，c3_5-烷基，c3_6-烷基，c3_「烷基等等。代表性的例子是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基， 環(huán)己基，環(huán)庚基等等。藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明化合物可以任何適合打算給藥的形式提供。適合的形式包括本發(fā)明化合物 的藥學(xué)(即生理學(xué))上可接受的鹽以及前藥(predrug)或藥物前體(prodrug)形式。藥學(xué)上可接受的加成鹽的例子包括但不限于非毒性無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽，例如 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸 鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、羥 乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、酞酸鹽、水楊酸 鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等。這樣的鹽可通過本領(lǐng)域 中熟知和描述的方法形成。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的陽離子鹽的例子包括但不限于含有陰離子基團(tuán) 的本發(fā)明化合物的鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，鋅鹽，鋁鹽，鋰鹽，膽堿鹽，賴氨酸鹽和銨鹽等。這 樣的陽離子鹽可通過本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。在本發(fā)明上下文中，含氮化合物的“鐺鹽”也被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的 “鐺鹽”包括烷基_鐺鹽、環(huán)烷基_鐺鹽和環(huán)烷基烷基_鐺鹽。本發(fā)明化合物的前藥或藥物前體形式的實例包括本發(fā)明物質(zhì)適宜的藥物前體的 實例，包括在母體化合物的一個或多個反應(yīng)或衍生基團(tuán)上被修飾的化合物。特別令人感興 趣的化合物是在羧基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適宜的衍生物實例為酯或酰胺。本發(fā)明化合物可以可溶或不溶形式與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等一起提 供?？扇苄问竭€可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合 物等。一般地，就本發(fā)明目的而言，認(rèn)為可溶形式等同于不溶形式。立體異構(gòu)體本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，本發(fā)明化合物可以不同的立體異構(gòu)形式存在，包括對 映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或順式_反式異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體及其任何混合物，包括外消旋混合物。外消旋形式可以用已知的方法和技術(shù)拆分成光學(xué)對映體。一種分離對映體化合物 (包括對映體中間體)的方法是，在所述化合物是手性酸的情況下，使用光學(xué)活性胺，并通 過用酸處理來釋放非對映體的經(jīng)過拆分的鹽。另一種將外消旋化合物拆分成光學(xué)對映體的 方法是基于光學(xué)活性基質(zhì)上的色譜法。因此，例如通過例如D-或L-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽 或樟腦磺酸鹽)鹽的分步結(jié)晶，可以將本發(fā)明的外消旋化合物拆分成它們的光學(xué)對映體。本發(fā)明化合物還可以通過以下方法拆分使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性的活化羧 酸，諸如由⑴或㈠苯基丙氨酸、⑴或㈠苯基甘氨酸、⑴或㈠樟腦酸衍生的羧酸反 應(yīng)形成非對映的酰胺，或者使本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性的氯甲酸酯或類似物反應(yīng)形成非 對映的氨基甲酸酯。用于拆分光學(xué)異構(gòu)體的其它方法在本領(lǐng)域中是已知的。這樣的方法包括JaquesJ, Collet Α, & Wilen S 在〃 Enantiomers. Racemates, and Resolutions“，John Wiley and Sons, New York(1981)中所描述的那些方法。光學(xué)活性化合物還可以從光學(xué)活性原料制備。標(biāo)記的化合物本發(fā)明化合物可以其標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。在本發(fā)明上下文中，該標(biāo)記化合 物的一或多個原子被具有不同于在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或 質(zhì)量數(shù)的原子所置換。所述標(biāo)記可使該化合物容易定量檢測。本發(fā)明的標(biāo)記的化合物可以用作各種診斷方法中的診斷工具、放射示蹤劑或監(jiān)測 劑，并可用于體內(nèi)受體成像。本發(fā)明的標(biāo)記的異構(gòu)體優(yōu)選包含至少一種放射性核素作為標(biāo)記。發(fā)射正電子的放 射性核素均為使用候選物。在本發(fā)明上下文中，放射性核素優(yōu)選選自2H(氘)、3H(氚)、"C， 13C，14C，131I，125I，123I，和 18F。用于檢測本發(fā)明標(biāo)記的異構(gòu)體的物理方法可以選自正電子發(fā)射斷層成像術(shù) (PET)、單光子成像計算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)、磁共振光譜法(MRS)、磁共振成像(MRI)和 計算機(jī)輔助軸向X射線斷層成像術(shù)(CAT)或者它們的組合。制備方法本發(fā)明的化合物可以通過用于化學(xué)合成的常規(guī)方法，例如在實施例中所述的方法 制備。用于本申請所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通過常規(guī)方法由商購可得到 的化學(xué)品制備。還可以用常規(guī)方法將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物。本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以通過常規(guī)技術(shù)，例如通過萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜法等 進(jìn)行分離。生物活性可以測試本發(fā)明化合物抑制突觸體中單胺多巴胺、去甲腎上腺素和5_羥色胺再 攝取的能力，如在 WO9V3O997 (NeuroSearch A/S)或者 WO 97/16451 (NeuroSearch A/S)中 所述?；谶@些測試中觀察到的平衡活性，考慮將本發(fā)明化合物用于治療、預(yù)防或減輕哺乳 動物、包括人的疾病或障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的單胺神經(jīng)遞 質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。在一個具體的實施方案中，考慮將本發(fā)明的化合物用于治療、預(yù)防或減輕情感障 礙、抑郁、非典型抑郁、繼發(fā)于疼痛的抑郁、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙、I 型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環(huán)型情感障礙、由一般醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的情感障 礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、恐慌癥、無廣場 恐怖癥的恐慌癥、有廣場恐怖癥的恐慌癥、無恐慌癥病史的廣場恐怖癥、驚恐發(fā)作、記憶缺 陷、記憶喪失、注意渙散多動癥(ADHD)、肥胖、焦慮、泛化性焦慮癥、進(jìn)食障礙、帕金森氏病、 帕金森氏綜合征、癡呆、衰老性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、獲得性免 疫缺陷綜合征癡呆復(fù)征、老化性記憶機(jī)能障礙、特異恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、創(chuàng) 傷后精神緊張障礙、急性應(yīng)激障礙、藥物成癮、藥物濫用、藥物濫用傾向、可卡因濫用、煙堿 濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、偷竊狂、終止使用上癮物質(zhì)造成的戒斷癥狀、疼痛、慢 性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合 征、術(shù)后疼痛、乳房切除術(shù)后疼痛綜合征(PMPS)、中風(fēng)后疼痛、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病、糖尿病 性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食癥、月經(jīng)前期 綜合征、月經(jīng)前焦慮障礙、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、持續(xù)性植物人 狀態(tài)、尿失禁、壓力性失禁、緊迫性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起功能 障礙、過早的女性性高潮、多動腿綜合征、周期性肢體運動障礙、進(jìn)食障礙、神經(jīng)性厭食、睡 眠障礙、全身性發(fā)育遲緩、孤獨癥、阿斯波哥爾障礙、雷特障礙、童年瓦解性障礙、學(xué)習(xí)能力 喪失、運動技能障礙、緘默癥、拔毛發(fā)癖、發(fā)作性睡病、中風(fēng)后抑郁、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損傷、中風(fēng) 誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷、吉勒德拉圖雷綜合征、耳鳴、抽動障礙、軀體變形障礙、對立違抗性障礙 或中風(fēng)后殘疾。在另一個特定的實施方案中，考慮將所述化合物用于治療、預(yù)防或減輕抑 郁。在另一個特定的實施方案中，考慮將所述化合物用于治療、預(yù)防或減輕注意渙散多動癥 (ADHD)。目前預(yù)期活性藥物成分(API)的適宜劑量范圍為大約0. 1至大約IOOOmg API/天， 更優(yōu)選大約10至大約500mg API/天，最優(yōu)選大約30至大約IOOmg API/天，但取決于確切 的給藥方式、其給藥形式、考慮的適應(yīng)癥、患者和特別是所涉及的患者的體重，以及進(jìn)一步 地，主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗。優(yōu)選的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出亞微摩爾和微摩爾范圍的生物活性，即小于1至大約 100 μ Mo藥物組合物在另一個方面中，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明化 合物。盡管用于治療的本發(fā)明化合物可以原料化合物的形式給藥，但優(yōu)選將活性成分、 任選地以生理上可接受的鹽的形式，與一種或多種輔劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/ 或其它常規(guī)的藥物輔料一起引入于藥物組合物中。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、和任選地與其它本領(lǐng)域已知和 使用的治療性和/或預(yù)防性成分混合。該載體必須是"可接受的"，即與制劑中的其它成 分相容且不會對其接受者有害。本發(fā)明的藥物組合物可以是那些適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰 內(nèi)和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼 內(nèi)注射或輸注)給藥的藥物組合物，或那些適合于通過吸入或吹入給藥的形式，包括粉末 和液體氣霧劑給藥、或通過緩釋系統(tǒng)給藥的藥物組合物。合適的緩釋系統(tǒng)的例子包括含有 本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質(zhì)，該基質(zhì)可以是成形的制品形式，例如薄 膜或微囊。因此可將本發(fā)明的化合物與常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物及其 單位劑量的形式。這樣的形式包括固體，并尤其是片劑、填充膠囊、粉末和丸劑的形式、以及 液體，尤其是水溶液或非水溶液、混懸液、乳劑、酏劑和填充上述形式的膠囊，所有這些形式 均用于口服、用于直腸給藥的栓劑、以及用于腸胃外的無菌可注射溶液。這樣的藥物組合物 及其單位劑量形式可包括常規(guī)比例的常規(guī)成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且這樣的單位劑量形式可含有與預(yù)期每日應(yīng)用劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏魏线m的有效量的活性 成分。本發(fā)明化合物可以各種口服和胃腸外劑型給藥。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯而易 見的是下述劑型可包含作為活性成分的本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽。為從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或者液體。 固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑以及可分散的顆粒劑。固體載體 可以是一種或多種還能用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑齊 、懸浮齊 、粘合劑、防腐劑、片劑 崩解劑或包囊材料的物質(zhì)。在粉末劑中，載體為細(xì)粒固體，它與細(xì)分的活性組分混合。在片劑中，活性成分與具有必要的結(jié)合容量的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜嚎s成所 需的形狀和大小。粉末劑和片劑可以含5%或10%至約70%的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂、 硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、纖維素、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語"制劑"欲包括活性化合物與作為載體的包囊材料的劑 型，所述包囊材料提供膠囊，其中含或不含載體的活性成分被載體包圍，載體由此與活性化 合物結(jié)合在一起。類似地，還包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑 可以用作適合于口服給藥的固體形式。為了制備栓劑，首先將低熔點的蠟、如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并將 活性成分均勻地分散在其中，例如通過攪拌。然后將該熔化的均勻混合物傾入適當(dāng)大小模 具中，使其冷卻并由此固化。適合于陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧 劑的形式存在，除含活性成分外還含有本領(lǐng)域已知的合適的載體。液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外 注射液體制劑可以配制成含水聚乙二醇的溶液。因此，本發(fā)明化合物可配制成用于腸胃外給藥(例如注射，如推注或連續(xù)輸注)的 制劑，并可以與添加的防腐劑一起以安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注液的單位劑量形式或 以多劑量容器提供。該組合物可采取油性或水性載體的混懸液、溶液或乳劑的形式，并可含 有制劑成分，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉末形式，通過無菌固 體的無菌分離或通過溶液凍干獲得，用于在使用前與合適的載體如無菌的、無熱原的水進(jìn) 行配制。適合于口服使用的水溶液可通過將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的 著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。適合于口服使用的水懸浮液可通過將細(xì)分活性組分分散在含粘性物質(zhì)、如天然或 合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其它公知的懸浮劑的水中而制備。還包括欲在臨用之前轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這樣 的液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。除活性組分之外，這樣的制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、 穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。為了局部施用到表皮，可將本發(fā)明化合物配制成軟膏劑、霜劑，或洗劑，或透皮貼 齊U。例如，軟膏劑和霜劑可用水性或油性基質(zhì)外加合適的增稠劑和/或膠凝劑配制而成。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制而成，且通常還含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮齊U、 增稠劑或著色劑。適合于在口腔中局部給藥的組合物包括在調(diào)味基質(zhì)、通常為蔗糖和金合歡膠或黃 蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)、如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中包含活性成 分的軟錠劑(pastilles)；以及在合適的液體載體中包含活性成分的漱口劑?？蓪⑷芤夯蚧鞈乙河贸Ｒ?guī)方法例如用滴管、吸管或噴霧直接施用到鼻腔。該組合 物可以單劑量或多劑量的形式提供。在滴管或吸管的后者的情形中，這可以將合適的預(yù)定 體積的溶液或者混懸液給予患者來獲得。在噴霧的情形中，這可以例如通過定量噴成霧狀 的噴霧泵來獲得。呼吸道給藥也可以借助氣霧劑實現(xiàn)，其中活性成分與合適的推進(jìn)劑一起在加壓包 裝中提供，合適的推進(jìn)劑包括含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟 乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字?。藥物?劑量可通過配備計量閥控制。或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合適的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、 淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。適宜地，粉末 載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現(xiàn)，例如以膠囊或藥筒(如明 膠的膠囊或藥筒)形式，或以粉末可借助吸入器從中給藥的泡罩包裝形式。在欲用于呼吸道給藥的組合物包括鼻內(nèi)用組合物中，通常化合物具有小的粒徑， 例如為5微米或更小的數(shù)量級。這樣的粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的方法、例如通過微粉化 獲得。需要時，可以應(yīng)用適合提供活性成分緩釋的組合物。藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。這類形式中，制劑被細(xì)分為含有適量活性組分的 單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，該包裝含有個別量的制劑，如包裝的片劑、膠 囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身， 或可以是適合數(shù)量的任何這些劑型的包裝形式。在一個實施方式中，本發(fā)明提供用于口服給藥的片劑或膠囊。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供用于靜脈給藥以及連續(xù)輸注的液體。關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的更詳細(xì)的資料可以在最新版的Remimrton ‘ s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.，Easton，PA)上找至丨J。給予的劑量當(dāng)然必須針對所治療的個體的年齡、體重和病癥，以及給藥途徑、劑量 形式及給藥方案，以及期望的結(jié)果而小心地調(diào)整，且確切的劑量當(dāng)然應(yīng)該由醫(yī)師決定。實際的劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，且在醫(yī)師的判斷范圍之內(nèi)，可 以根據(jù)本發(fā)明具體情況對劑量的反應(yīng)而改變，以產(chǎn)生所需的治療效果。然而，目前預(yù)期含有 從約0. 1至約500mg、優(yōu)選從約1至約lOOmg、更優(yōu)選從約1至約IOmg的活性成分/單個劑 量的藥物組合物對于治療性治療是合適的。活性成分可以每日一或數(shù)劑給予。在某些情況中，以低至0. Iyg/公斤(靜脈內(nèi)) 及Iyg/公斤(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結(jié)果。目前認(rèn)為劑量范圍的上限是約 IOmg/公斤(靜脈內(nèi))及IOOmg/公斤(口服)。范圍為從約0. 1 μ g/公斤至約IOmg/公斤 /日(靜脈內(nèi))，且從約ι μ g/公斤至約IOOmg/公斤/日(口服)。
治療方法在另一個方面中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或減輕活的動物體包括人的疾病，障礙 或病癥的方法，其中該疾病，障礙或病癥對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制 有應(yīng)答，且該方法包括給予有此需要的活的動物體、包括人類有效量的本發(fā)明化合物。 目前預(yù)期，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶敲咳?. 1至lOOOmg，每日10至500mg，及特別是每日 30-100mg，通常取決于確切的給藥方式，給藥形式，給藥所針對的適應(yīng)癥，所涉及的患者及 所涉及患者的體重，及進(jìn)一步地，醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好及經(jīng)驗。
實施例下述實施例和一般操作是指和說明書中鑒定的式(I)的中間體化合物最終產(chǎn)物。 本發(fā)明的通式(I)的化合物的制備利用下面的實施例詳細(xì)描述。偶爾地，反應(yīng)可以不適用 于描述本發(fā)明公開的范圍內(nèi)包括的每一個化合物。這樣產(chǎn)生的化合物將容易地被本領(lǐng)域技 術(shù)人員認(rèn)可。這些情況下，反應(yīng)可以成功地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)改變進(jìn)行，通過 干擾基團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)，通過改變成其它的常規(guī)試劑，或者通過反應(yīng)條件的常規(guī)改變。或者， 本文公開的或常規(guī)的其他反應(yīng)將可以應(yīng)用于本發(fā)明的相應(yīng)化合物的制備。在所有的制備性 方法中，所有的起始原料都是已知的或者可以容易從已知的起始原料制備。涉及空氣敏感性試劑或者中間體的所有反應(yīng)都在氮氣和在無水溶劑中進(jìn)行。在后 處理操作中，硫酸鎂作為干燥劑使用，溶劑在減壓下蒸發(fā)。實施例中可以使用的略語具有如下的含義DCM: 二氯甲烷DMSO 二甲亞砜EtOAc:乙酸乙酯THF:四氫呋喃DMF :N，N-二甲基甲酰胺方法A4-(3,4- 二氯-苯基氨基甲?；?_哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0°C將1-丙烯膦酸環(huán)狀酸酐(8. 33g，13. lmmol)滴加到哌啶_1，4_二羧酸單-叔 丁基酯(1.0g，4. 36mmol)和DCM(50ml)的混合物中。在室溫下攪拌該混合物20min，然后 加入3，4-二氯苯胺且在室溫下攪拌15h。用水(30ml)稀釋反應(yīng)混合物并用DCM(2X200ml) 提取，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(20ml)洗滌。干燥和蒸發(fā)所述混合物并通過柱色譜法 (中性Al2O3)純化，使用EtOAc和石油醚(30 70)的混合物作為洗脫液。分離純產(chǎn)物 900mg(56% )。方法B4-「(3，4- 二氯-苯基)_乙基-氨基甲?；? -哌啶-1-羧酸_叔丁基酯向冷卻到0°C的氫化鈉(0. 080g，2. OOmmo 1)在DMF中的混懸液中，在IOmin內(nèi)滴加 4-(3，4-二氯-苯基氨基甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0. 50g，1. 34mmol)。滴加溴乙 烷(0.22g，2.01mmol)并且攪拌，且在室溫下攪拌過夜。用水(IOml)將反應(yīng)混合物淬滅并 用EtOAc (2x100ml)提取。在定量收率下分離產(chǎn)物。方法C
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哌啶-4-羧酸(3，4-二氯-苯基)-乙基-酰胺三氟乙酸鹽(化合物C1)在0°C向4- [ (3，4- 二氯-苯基)-乙基-氨基甲?；鵠-哌啶-1-羧酸-叔丁基 酯(0. 60g, 1. 49mmol) ^P DCM(20ml)的混合物中加入三氟乙酸(5ml)。在室溫攪拌所述混 合物過夜。將所述混合物蒸發(fā)且從甲醇中重結(jié)晶。過濾白色的固體且用石油醚洗滌。產(chǎn)量 220mg(36% ) Mpl59. 3-160. 7°C。[M+H] + 的 LC-ESI-HRMS 顯示 301. 0877Da。計算值 301. 087444Da，偏差 0. 9ppm。哌口定-4-羧酸(3，4-二氯苯某)_甲某-酰胺鹽酸鹽(化合物C2)根據(jù)方法C進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示287. 071Da。計算值 287. 071794Da，偏差-2. 8ppm。哌口定-4-羧酸(3，4-二氯苯某)_丙某-酰胺鹽酸鹽(化合物C3)根據(jù)方法C進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示315. 102Da。計算值 315. 103094Da，偏差-3. 5ppm。哌啶-4-羧酸(4-氯,-3-氟-苯某)-乙某-酰胺鹽酸鹽(化合物C4)根據(jù)方法C進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示285. 1182Da。計算值 285. 116994Da，偏差 4. 2ppm。_定-4-羧酸(3-氯,-4-氟-苯某)-乙某-酰胺鹽酸鹽(仆.合物C5)根據(jù)方法C進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示285. 1163Da。計算值 285. 116994Da，偏差-2. 4ppm。哌口定-4-羧酸(2，3-二氯苯某)_乙某-酰胺鹽酸鹽(化合物C6)根據(jù)方法C進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示301. 0869Da。計算值 301. 087444Da，偏差-1. 8ppm。哌啶-4-羧酸(3-溴-4-氯-苯基)-乙基-酰胺鹽酸鹽(化合物C7)根據(jù)方法C進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示345. 0359Da。計算值 345. 036384Da，偏差-1. 4ppm。哌啶-4-羧酸乙基_(2，3，4-三氯-苯基)_酰胺鹽酸鹽(化合物C8)根據(jù)方法C進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示335. 047OTa。計算值 335. 047927Da，偏差-1. 3ppm。哌啶-4-羧酸(2，5-二氯-苯基)_乙基-酰胺鹽酸鹽(化合物C9)根據(jù)方法C進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示301. 0869Da。計算值 301. 086899Da，偏差 Oppm0哌啶-4-羧酸(3，5- 二氯-苯基)-乙基-酰胺鹽酸鹽(化合物C10)根據(jù)方法C進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示301. 087OTa。計算值 301. 086899Da，偏差 2ppm。哌啶-4-羧酸(2，4_ 二氯-苯基)_乙基-酰胺鹽酸鹽(化合物Cll)根據(jù)方法C 進(jìn)行制備。M+ 的 GC-EI-HRMS 顯示 300. 081Da。計算值 300. 079619Da, 偏差 4. 6ppm。哌啶-4-羧酸(4-溴-3-氯-苯基)-乙基-酰胺鹽酸鹽(化合物C12)根據(jù)方法C進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示345. 0359Da。計算值 345. 036384Da，偏差-1. 4ppm。
哌口定-4-羧酸(3，4-二、遼-苯某)_乙某-酰胺鹽酸鹽(化合物C13)根據(jù)方法C進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示388. 9855Da。計算值 388. 985869Da，偏差-0. 9ppm。哌口定-4-羧酸乙某-(4-三氟甲某-苯某)_酰胺鹽酸鹽(化合物C14)根據(jù)方法C進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示301. 1518Da。計算值 301. 152227Da，偏差-1. 4ppm。哌口定-4-羧酸(4-氯,-3-碘-苯某)-乙某-酰胺鹽酸鹽(化合物C15)根據(jù)方法C進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示393. 0218Da。計算值 393. 022546Da，偏差-1. 9ppm。方法D1-甲某-哌啶-4-羧酸(3,4- 二氯,-苯某)-乙某-酰胺鹽酸鹽(化合物Dl)在90°C攪拌哌啶-4-羧酸(3，4-二氯-苯基)_乙基-酰胺三氟乙酸鹽(0. 50g， 1. 66mmol)，甲醛(37% ), (5ml, 182mmol)和甲酸(5ml, 133mmol)的混合物 15h。加入冰和 過量的氨水。用乙醚提取所述的混合物并且通過加入在EtOH中的HCl (0.65ml，3M)沉淀產(chǎn) 物。過濾所述固體。產(chǎn)量0.44g(75% )。[M+H] + 的 LC-ESI-HRMS 顯示 315. 1036Da。計算值 315. 102549Da，偏差 3. 3ppm。1-甲某-哌啶-4-羧酸乙某-(4-三氟甲某-苯某)_酰胺鹽酸鹽(化合物D2)根據(jù)方法D進(jìn)行制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示315. 1676Da。計算值 315. 167877Da，偏差-0. 9ppm。體外抑制活性如WO 97/16451 (NeuroSearch A/S)所述，測試了化合物的抑制突觸小體中單胺神 經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(DA)，去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)的再攝取的能力。將實驗值給出為IC5tl (將3H-DA, 3H-NA,或3Η_5_ΗΤ的特異性結(jié)合抑制50 %的實驗 物質(zhì)的濃度(μΜ))。從下表可見通過測試本發(fā)明化合物得到的實驗結(jié)果表1 從以上可以理解，雖然為了示例的目的本文中已經(jīng)描述了本發(fā)明的特定實施方 式，但是可以進(jìn)行各種改變而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明并不受到附屬的權(quán) 利要求的限定。以上的說明書、權(quán)利要求和/或附圖
中公開的特征，可能獨立的和其任何組合，對于以其各種形式實現(xiàn)本發(fā)明都是實質(zhì)性的。本發(fā)明的特征1.式(I)的化合物 其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra表示氫或Cp6-烷基；Rb表示Cp6-烷基或C3_7_環(huán)烷基；Re表示苯基基團(tuán)；該苯基基團(tuán)任選被一個或者多個取代基取代，該取代基獨立地 選自鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和Cp6-烷氧基。2.根據(jù)第1項的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物。或其 藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra表示氫。3.根據(jù)第1或2項的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或 其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rb 表示 Cp6-烷基。4.根據(jù)第1-3的任一項的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合 物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Re表示二鹵代苯基。5.根據(jù)第1項的化合物，其是哌啶-4-羧酸(3，4-二氯-苯基)_乙基-酰胺；其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。6.藥物組合物，其包含治療有效量的第1-5中任一項的化合物，其任何立體異構(gòu) 體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的 載體、賦形劑或稀釋劑。7.根據(jù)第1-6中任一項的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途。8.根據(jù)第7項的用途，用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動物，包括人類的疾病或障 礙或病癥的藥物組合物，所述疾病、障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的 抑制有應(yīng)答。9.根據(jù)第8項的用途，其中所述的疾病、障礙或病癥為情感障礙、抑郁、非典型抑 郁、繼發(fā)于疼痛的抑郁、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、 II型雙相性精神障礙、循環(huán)型情感障礙、由一般醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的情感障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情 感障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、 有廣場恐怖癥的恐慌癥、無恐慌癥病史的廣場恐怖癥、驚恐發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意渙散多動癥(ADHD)、肥胖、焦慮、泛化性焦慮癥、進(jìn)食障礙、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、癡 呆、衰老性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復(fù) 征、老化性記憶機(jī)能障礙、特異恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、 急性應(yīng)激障礙、藥物成癮、藥物濫用、藥物濫用傾向、可卡因濫用、煙堿濫用、煙草濫用、酒精 成癮、酒精中毒、偷竊狂、終止使用上癮物質(zhì)造成的戒斷癥狀、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神 經(jīng)性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨 關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、乳房切 除術(shù)后疼痛綜合征(PMPS)、中風(fēng)后疼痛、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維 持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食癥、月經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前焦慮障 礙、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、持續(xù)性植物人狀態(tài)、尿失禁、壓力性 失禁、緊迫性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起功能障礙、過早的女性性高 潮、多動腿綜合征、周期性肢體運動障礙、進(jìn)食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、全身性發(fā)育遲 緩、孤獨癥、阿斯波哥爾障礙、雷特障礙、童年瓦解性障礙、學(xué)習(xí)能力喪失、運動技能障礙、緘 默癥、拔毛發(fā)癖、發(fā)作性睡病、中風(fēng)后抑郁、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損傷、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷、吉 勒德拉圖雷綜合征、耳鳴、抽動障礙、軀體變形障礙、對立違抗性障礙或中風(fēng)后殘疾。10.治療、預(yù)防或減輕包括人的活動物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障 礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答，該方法包括給予有此需要 的該活動物體治療有效量的根據(jù)第1-5中任一項的化合物、或其任何立體異構(gòu)體或其立體 異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。11.根據(jù)第1-5中任一項的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混 合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。12.根據(jù)第1-5中任一項的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混 合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療、預(yù)防或減輕包括人的哺乳動物的疾病、障礙或病 癥，所述疾病、障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。
1權(quán)利要求
式(I)的化合物其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra表示氫或C1 6 烷基；Rb表示C1 6 烷基或C3 7 環(huán)烷基；Rc表示苯基基團(tuán)；該苯基基團(tuán)被一個或者多個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和C1 6 烷氧基。FPA00001183276300011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其 藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra表示氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或 其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rb表示 Ci-6~焼基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合 物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rc表示二鹵代苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)-乙基-酰胺；其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)-甲基-酰胺； 哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)-丙基-酰胺； 哌啶-4-羧酸(4-氯-3-氟-苯基)-乙基-酰胺； 哌啶-4-羧酸(3-氯-4-氟-苯基)-乙基-酰胺； 哌啶-4-羧酸(2，3- 二氯-苯基)-乙基-酰胺； 哌啶-4-羧酸(3-溴-4-氯-苯基)-乙基-酰胺；哌啶ι-羧 1I乙基-(2,3,4-三氯_苯基)-酰胺哌啶ι-羧 1I (2,δ-二氯~苯基)~乙基_酰胺；哌啶ι-羧 1ι (3, δ-二氯~苯基)~乙基_酰胺；哌啶-Lι-羧 1ι (2,4-二氯~苯基)~乙基_酰胺；哌啶-4-羧酸(4-溴-3-氯-苯基)-乙基-酰胺； 哌啶-4-羧酸(3，4- 二溴-苯基)-乙基-酰胺； 哌啶-4-羧酸乙基-(4-三氟甲基-苯基)-酰胺； 哌啶-4-羧酸(4-氯-3-碘-苯基)-乙基-酰胺； 1-甲基_哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)-乙基-酰胺；1-甲基_哌啶-4-羧酸乙基-(4-三氟甲基-苯基)-酰胺；其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其任何立體異 構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受 的載體、賦形劑或稀釋劑。
8.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途。
9.權(quán)利要求8的用途，用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動物，包括人類的疾病或障礙或 病癥的藥物組合物，所述疾病、障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制 有應(yīng)答。
10.權(quán)利要求9的用途，其中所述的疾病、障礙或病癥為情感障礙、抑郁、非典型抑郁、 繼發(fā)于疼痛的抑郁、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II 型雙相性精神障礙、循環(huán)型情感障礙、由一般醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的情感障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障 礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、有廣 場恐怖癥的恐慌癥、無恐慌癥病史的廣場恐怖癥、驚恐發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意渙 散多動癥(ADHD)、肥胖、焦慮、泛化性焦慮癥、進(jìn)食障礙、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、癡 呆、衰老性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復(fù) 征、老化性記憶機(jī)能障礙、特異恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、 急性應(yīng)激障礙、藥物成癮、藥物濫用、藥物濫用傾向、可卡因濫用、煙堿濫用、煙草濫用、酒精 成癮、酒精中毒、偷竊狂、終止使用上癮物質(zhì)造成的戒斷癥狀、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神 經(jīng)性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨 關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、乳房切 除術(shù)后疼痛綜合征(PMPS)、中風(fēng)后疼痛、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維 持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食癥、月經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前焦慮障 礙、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、持續(xù)性植物人狀態(tài)、尿失禁、壓力性 失禁、緊迫性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起功能障礙、過早的女性性高 潮、多動腿綜合征、周期性肢體運動障礙、進(jìn)食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、全身性發(fā)育遲 緩、孤獨癥、阿斯波哥爾障礙、雷特障礙、童年瓦解性障礙、學(xué)習(xí)能力喪失、運動技能障礙、緘 默癥、拔毛發(fā)癖、發(fā)作性睡病、中風(fēng)后抑郁、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損傷、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷、吉 勒德拉圖雷綜合征、耳鳴、抽動障礙、軀體變形障礙、對立違抗性障礙或中風(fēng)后殘疾。
11.治療、預(yù)防或減輕包括人的活動物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或 病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答，該方法包括給予有此需要的該 活動物體治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的化合物、或其任何立體異構(gòu)體或其立 體異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
12.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合 物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。
13.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合 物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療、預(yù)防或減輕包括人的哺乳動物的疾病、障礙或病癥， 所述疾病、障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新穎的哌啶-4-羧酸苯基-烷基-酰胺衍生物。在其它方面，本發(fā)明涉及這些化合物在治療方法中的用途以及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D211/62GK101910132SQ200980102209
公開日2010年12月8日 申請日期2009年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月15日
發(fā)明者D·彼得斯, E·O·尼爾森, J·P·雷德羅伯 申請人:神經(jīng)研究公司