專(zhuān)利名稱(chēng)：合成手性n－芳基哌嗪的方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及合成手性取代的N-芳基哌嗪及其中間體的方法的領(lǐng)域，所述化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中能夠結(jié)合5HT受體。
發(fā)明的背景某些N，N′二取代哌嗪，特別是N-芳基取代的哌嗪，能夠作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(例如結(jié)合5HT受體)。J.Med.Chem.(1995)，38(20)，4044-55和JP 61152655教導(dǎo)了合成芳基哌嗪核的方便的方法，包括苯胺和雙(二氯乙基)胺反應(yīng)，通過(guò)烷基化得到的仲胺加工得到哌嗪。
化學(xué)方法中的“反向”轉(zhuǎn)化是可能的，在該方法中苯胺-類(lèi)芥子氣中間體和烷基胺反應(yīng)，如J.Labeled Compounds和RadioPharm公開(kāi)的((1986)Vol XXIV，No.4,351)，但是與苯胺芥子氣的一般可用性有關(guān)的雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽是否能夠買(mǎi)到使所述方法不很有利。
不對(duì)稱(chēng)的芳基哌嗪也可以通過(guò)哌嗪和三氟甲磺酸芳基酯或溴化物的偶合形成，Tetrahedron Letters(1998)，39，2219指出該方法的產(chǎn)率很依賴(lài)于(芳基)底物，一般很低。
形成在氮原子上直接有手性中心的哌嗪是本發(fā)明的焦點(diǎn)，某些形成手性N-哌嗪的方法是公知的，一個(gè)公知的方法是拆分外消旋混合物，其缺點(diǎn)是浪費(fèi)了一半的原料。
另一公知的方法是使用芳基哌嗪取代連接于手性中心的離去基團(tuán)，但是取代受阻的離去基團(tuán)的障礙是一個(gè)問(wèn)題，提高離去基團(tuán)的活性會(huì)產(chǎn)生另一個(gè)問(wèn)題JP 01125357教導(dǎo)芐基-(S)-溴代丙酸酯和1-芐基哌嗪反應(yīng)能夠得到預(yù)期的(R)異構(gòu)體取代產(chǎn)品，羰基基團(tuán)雖然活化了取代過(guò)程，但是在反應(yīng)條件下也提高了鄰近手性中心對(duì)于外消旋化的敏感性。
WO 95/33743報(bào)道了另一方法，通過(guò)使用手性環(huán)狀氨基磺酸酯作為活性烷基化劑消除了活性中的外消旋化問(wèn)題。
雖然環(huán)狀氨基磺酸酯容易和哌嗪反應(yīng)，氨基磺酸酯本身要求多步反應(yīng)制備，例如當(dāng)R＝2-吡啶基時(shí)需要四個(gè)化學(xué)步驟或轉(zhuǎn)化步驟。
已經(jīng)報(bào)道了手性氨基酸和N-甲基-N，N-雙(2-氯乙烷)的反應(yīng)(ActaPoL Pharm.，56(1)，41-47，1999)，在反應(yīng)期間和隨后的合成操作期間羧酸官能基使手性中心對(duì)外消旋化很敏感。
在另一方法中(J.Med Chem.30(10)，1779-87；1987)報(bào)道了手性芐基胺和各種(N-烷基和N-芳基)芥子氣的反應(yīng)，使用的手性胺經(jīng)拆分得到。
WO94/24115教導(dǎo)了β-烷基(和芳基)氧基手性胺和芥子氣反應(yīng)形成哌嗪化合物。
至今許多合成N-芳基N′取代的哌嗪的方法包括預(yù)先形成N-芳基哌嗪，隨后在N′上烷基化，這種方法對(duì)于制備很多化合物類(lèi)型是有效的方法，但是實(shí)際上它限制了對(duì)于將手性α引入氮原子，這是因?yàn)樗蕾?lài)于需要多步合成制備的手性烷基化劑。
發(fā)明的概述本發(fā)明包括制備化合物式VII的方法 其中R是C1-C3烷基，Y是C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基或C3-C7環(huán)烷氧基，和Ar是2，3-二氫-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基，或者是用直到三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，甲氧基，鹵代甲基，二鹵代甲基，三鹵代甲基中的取代基任意取代的苯基，所述方法包括a)化合物式III和手性2-氨基-1-(C3-C5)鏈烷醇在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)形成化合物IV 其中L表示選自Cl，Br，甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的離去基團(tuán)，*表示手性中心；
b)將化合物式IV轉(zhuǎn)化為化合物式V 其中X是Cl，Br，三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；和c)在非質(zhì)子溶劑中用化合物式VI處理化合物式V 其中M是堿金屬(例如Na，Li，K)和Y表示選自C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基或C3-C7環(huán)烷氧基的部分。
本發(fā)明還包括制備化合物式IX的方法，包括上述步驟(a)，(b)(c)和以下步驟(d)用質(zhì)子酸處理化合物式VII形成化合物式VIII (e)在堿存在下用選自芳?；?，芳?；?，芳?；狒姆减；衔锾幚砘衔锸絍III，形成化合物式IX
其中芳基表示被直到三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基任意取代的C6-C12芳基鹵素原子，烷基，烷氧基，烷氧羰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基，氰基和酰胺基取代基，每個(gè)不多于6個(gè)碳原子。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是制備有手性N’-1-[芐?；?2-吡啶基)氨基]-2-丙烷側(cè)鏈的N-芳基哌嗪，它能夠結(jié)合5HT受體。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是制備其中間體化合物的方法，在本發(fā)明的方法中手性在哌嗪環(huán)形成步驟中引入。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，合成方法是首先通過(guò)使用氯乙醇二烷基化苯胺式I形成二醇式II開(kāi)始，制備出二甲磺酸酯化合物式III。另外，二醇化合物式II還可以通過(guò)使用鹵代乙酸烷基酯二烷基化苯胺，隨后還原制備，兩個(gè)羥基能夠方便地轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(tuán)，例如甲磺酸酯離去基
二甲磺酸酯和手性2-氨基-1-丙醇(氨基丙醇)反應(yīng)得到所需的哌嗪。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，手性氨基化合物是2-氨基-1-丁醇，2-氨基-1-戊醇，或2-氨基-3-甲基-1-丁醇。在實(shí)施本發(fā)明時(shí)可以使用除了甲磺酸酯以外的其它離去基團(tuán)，包括甲苯磺酸酯，氯和溴，胺組份的手性在過(guò)程中被保留。在環(huán)化期間不需要保護(hù)的醇基團(tuán)對(duì)于進(jìn)一步結(jié)構(gòu)加工是不變，得到的伯醇例如使用甲基磺?；然蚣谆酋；逄幚磉M(jìn)行活化，以便進(jìn)行取代反應(yīng)。確信反應(yīng)形成了作為過(guò)度中間體的甲磺酸酯后，最終得到化合物式V。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物式V和從2-(t-Boc)-氨基吡啶得到的陰離子反應(yīng)，引入氨基吡啶基側(cè)鏈，并且產(chǎn)生化合物式VII。
使用其它基團(tuán)代替叔丁氧基也屬于本發(fā)明的范圍，合適的基團(tuán)包括C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基和C3-C7環(huán)烷氧基。當(dāng)所述基團(tuán)是上述環(huán)狀基團(tuán)之一時(shí)，可以有一個(gè)或多個(gè)環(huán)外的碳原子，例如環(huán)己基甲氧基或乙基環(huán)戊基。
化合物式VII能夠進(jìn)一步反應(yīng)形成化合物式VIII和化合物式IX，優(yōu)選t-Boc保護(hù)基使用HCl/EtOH除去，形成式VIII胺的鹽酸鹽，其鹽能夠直接用于游離NH基團(tuán)的官能化。雖然以下實(shí)施方案是用芳?；冗M(jìn)行酰基化反應(yīng)，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)也可以使用其它酰基衍生物。
因?yàn)楸景l(fā)明的合成在形成哌嗪步驟中引入手性，手性胺總是需要的，驚奇地發(fā)現(xiàn)甚至在存在鄰近的游離羥基時(shí)，反應(yīng)仍然有效(例如III，IV)。
然后羥基能夠用于通過(guò)取代反應(yīng)引入氨基吡啶基官能基。表面上或者從現(xiàn)有技術(shù)還沒(méi)有明顯看出上述副反應(yīng)能夠怎樣嚴(yán)重地?fù)p害使用的取代反應(yīng)，更多的是依賴(lài)于烷基化試劑。在WO9703982中氨基吡啶VIa在非特定條件下能夠和通式化合物Va反應(yīng)，其中X離去基團(tuán)，得到VIIa。在開(kāi)發(fā)本發(fā)明的過(guò)程中，我們觀察到當(dāng)和V(X＝Cl)反應(yīng)時(shí)，烷基?；衔?例如VIb)在吡啶氮原子上進(jìn)行了大量(約20％)不需要的烷基化，形成化合物X。在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中Y是烷氧基。
本發(fā)明提供N-芳基哌嗪的有用的合成方法，其中手性是在哌嗪環(huán)形成步驟被引入，以及2-氨基吡啶的取代是通過(guò)取代反應(yīng)引入的。
如本發(fā)明所述，t-Boc 2-氨基吡啶VI的使用大大抑制了形成類(lèi)似副產(chǎn)品的數(shù)量(＜7％)，提高了所需化合物式VII的比例，如前一段所述，t-Boc保護(hù)基很容易除去，然后將游離胺?；?br> 在全部說(shuō)明書(shū)和隨后的權(quán)利要求書(shū)中，除了另外指出以外，術(shù)語(yǔ)鹵素是指F，Cl和Br，術(shù)語(yǔ)烷基，烷，鏈烷醇和烷氧基包括直鏈和支鏈的兩種烷基基團(tuán)。
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的某些實(shí)施方案，但是不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例12-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-(2-羥基乙基)-氨基]-乙醇(II)2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基胺(31.1g，0.2mol)和2-氯乙醇(210mL，3.1mol)和Hunigs堿(105mL，0.6mol)混合，得到的暗色溶液加熱到120℃，于該溫度繼續(xù)攪拌，并且用HPLC監(jiān)視，12.5小時(shí)以后停止反應(yīng)，加入乙酸乙酯(300mL)，溶液用稀鹽水洗滌(1×250mL)，再用鹽水洗滌(2×75mL)，合并全部水相，用K2CO3調(diào)節(jié)到pH 7，溶液用乙酸乙酯(2×100mL)反洗，合并全部有機(jī)相，使用2N HCl(3×150mL)萃取，得到的水溶液用固體K2CO3中和到pH 7并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，有機(jī)相用MgSO4干燥，濃縮和用于甲苯驅(qū)趕(2×50mL)除去殘留的氯乙醇，得到39.6g(80％)粗產(chǎn)品，是暗色油狀物，94面積％(LC-MS)純度。
1H NMR(CDCl3)δ6.88-6.70(m，3H)，4.34-4.22(m，4H)，3.54(t，J＝7.5Hz，4H)，3.18(t，J＝7.5Hz，4H).
實(shí)施例2甲烷磺酸2-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-(2-甲烷磺酰基氧基-乙基)-氨基]-乙酯(III)往在冰浴中冷卻到5℃的11(39.6g，0.165mol)和三乙胺(69mL，0.5mol)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入甲基磺?；?38mL，0.5mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，在不超過(guò)18℃和0.5小時(shí)內(nèi)完成，移去冰浴，得到的懸浮液于室溫?cái)嚢?小時(shí)以后TLC和HPLC顯示原料消失。反應(yīng)混合物用水(1×150mL)和5％NaHCO3水溶液(1×150mL)洗滌，MgSO4干燥，濃縮得到III，為紅色油狀物，粗產(chǎn)品產(chǎn)率67.0g(102％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.85(m，1H)，6.63(m，2H)，4.28(m，8H)，3.55(t，J＝7.5Hz，4H)，2.97(s，6H).
實(shí)施例32-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙-1-醇(IV)二甲磺酸酯III(67.0g，0.17mol)，D-丙氨醇(D-alaninol 14.0g，0.19mol)，溴化鋰(31.0g，0.35mol)，和碳酸鉀(74.8g，0.54mol)使用乙腈(750mL)混合在一起，得到的懸浮液回餾(82℃)27小時(shí)同時(shí)用HPLC監(jiān)視，冷卻反應(yīng)混合物，過(guò)濾，不溶解的殘留物用乙腈洗滌，將母液濃縮到小體積，通過(guò)200cm3的硅膠過(guò)濾，用1.5L EtOAc中的10％MeOH洗脫，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑以后殘留物再溶解于EtOAc(200mL)中，溶液用水(2×50mL)洗滌，MgSO4干燥，濃縮得到IV，為黏稠金色油狀物，靜置后慢慢結(jié)晶，產(chǎn)率29.4g(63％)，純度88.3面積％(LC-MS)。熔點(diǎn)＝91-92℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.78(t，J＝7.5Hz，1H)，6.55(m，2H)，4.29(m，4H)，3.45(dd，J＝11,5Hz，1H)，3.38(t，J＝11Hz，1H)，3.10(br m，4H)，2.86(m，3H)，2.63(m，2H)，0.96(d，J＝7.5Hz，3H).
實(shí)施例46-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-1-甲基-6-氮雜-3-氮鎓螺[2.5]辛烷氯化物(V)粗化合物IV(29.4g，0.106mol)和三乙胺(16.2mL，0.116mol)溶解在CH2Cl2(150mL)中，往溶液中加入甲基磺酰基氯(8.6mL，0.111mol)的CH2Cl2(50mL)溶液，于冷卻到5-15℃進(jìn)行0.5小時(shí)，室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜，得到清澈紅色溶液，用水(1×100mL)和5％NaHCO3水溶液(1×100mL)洗滌，合并水層用CH2Cl2(2×50mL)反洗，有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮得到V，為黏稠紅色油狀物，產(chǎn)率31.6g(101％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.76(t，J＝7.5Hz，1H)，6.55(m，2H)，4.27(m，4H)，4.11(m，1H)，3.10(m，4H)，2.8-2.64(m，5H)，2.54(dd，J＝7.5，15Hz，1H)，1.55(d，3H).
實(shí)施例5{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(VII)t-Boc-2-氨基吡啶(24.7g，0.127mol)和叔丁醇鈉(19.3g，0.2mol)使用THF(250mL)混合，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，在THF(100mL)中的氯化物V(31.6g，0.106mol)加入到混合物中，隨后加入固體K2CO3(23.4g，0.17mol)，將反應(yīng)混合物加熱到回餾(68℃)，回餾時(shí)攪拌，同時(shí)用TLC(EtOAc/己烷3∶2，V/V)監(jiān)視，97小時(shí)以后原料全部消失，將反應(yīng)混合物冷卻，用EtOAc(400mL)稀釋?zhuān)盟?3×150mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，水相用EtOAc(2×75mL)反洗，合并有機(jī)溶液用MgSO4干燥，濃縮得到49g粗油狀物，含有(LC-MS)67.9％VII(產(chǎn)率-69％)和10.8％V。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(m，1H)，7.66-7.45(m，2H)，7.00(m，1H)，6.75(t，J＝7.5H，1H)，6.55(br d，1H)，6.4(br d，1H)，4.3-4.15(m，6H)，3.82(dd，J＝7，14Hz，1H)，2.88(m，2H)，2.70(m，4H)，2.50(m，2H)，1.50(s，9H)，0.94(d，J＝7.5，3H).
實(shí)施例6{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-吡啶-2-基-胺(VIII)化合物VII作為粗油狀物(49.0g，0.106mol)溶解在乙醇(150mL)中，往該溶液中加入乙醇中的1N HCl溶液(212mL)，將得到的溶液回餾18小時(shí)，真空濃縮到小體積(約100mL)，直到產(chǎn)品開(kāi)始結(jié)晶。往得到的漿狀物中分步慢慢加入乙醚(100mL)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾亮灰色的結(jié)晶，用乙醇/乙醚的混合物(50∶50)洗滌，得到22.2g化合物VIII(49％，3步總產(chǎn)率)，LC-MS方法測(cè)定的純度是97.9％，該批產(chǎn)品從甲醇(150mL)和乙醚(200mL)中重結(jié)晶，得到19.3g VIII，純度99％。
1H NMR(CD3OD)δ8.01(m，2H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，7.08(t，J＝7.4Hz，1H)，6.82(t，J＝8.1Hz，1H)，6.63(m，2H)，4.30(m，4H)，4.10(m，1H)，3.80-2.90(m，9H)，1.55(d，J＝6.2Hz，3H).MP＝245-248℃.
實(shí)施例74-氰基-N-{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(IXa)
于0-5℃將化合物VIII(18.7g，0.044mol)加入到K2CO3(21.2g，0.15mol)于75mL水中的溶液中，其中混合了90mL EtOAc，攪拌得到的兩相體系0.5小時(shí)，直到固體溶解，然后于5-7℃和15分鐘內(nèi)加入p-氰基苯甲?；?8.0g，0.048mol)的EtOAc(35mL)溶液，移去冷卻浴，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，通過(guò)TLC測(cè)定確認(rèn)反應(yīng)完成。
分離有機(jī)層，用水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，合并的水層用EtOAc(1×60mL)反洗，合并的EtOAc溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾，使用活性炭Darco(2g)再回餾0.5小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，母液用庚烷(90mL)稀釋?zhuān)霉枘z(20g)成漿2小時(shí)，過(guò)濾硅膠以后濃縮濾液得到IXa的游離堿，為黏稠油狀物，LC純度是94.5％。
將該油狀物溶解在EtOAc(100mL)中，用37mL 1.2N HCl的EtOAc溶液于20-25℃處理，過(guò)濾收集沉淀的鹽酸鹽，為白色固體，于50℃真空干燥得到IX 20.8g(91％，該步驟，19.4％從步驟1共7步)。
1H NMR(CD3OD)δ8.59(m，1H)，7.72(m，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(m，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.66(m，2H)，4.52(m，1H)，4.30(m，5H)，3.90(m，1H)，3.72(m，4H)，3.61(m，4H)，3.45(m，1H)，3.20(m，2H)，1.50(d，J＝7Hz，3H).
實(shí)施例8苯并二噁烷苯胺烷基化為二酯 苯并二噁烷苯胺(3.0g，20mmol)，溴代乙酸乙酯(7.5mL，68mmol)，Hunig′s堿(12.5mL，72mmol)和NaI(0.3g，2.0mmol)在甲苯(30mL)中的混合物加熱到回餾，23小時(shí)以后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入水(25mL)，兩相分離。水層用甲苯(25mL)萃取，合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮得到6.5g(100％)二酯，為棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ6.70(t，J＝8.1Hz，1H)，6.3-6.6(m，2H)，4.1-4.3(m，12H)，1.2-1.3(m，6H).
實(shí)施例9苯并二噁烷二酯還原為二醇 二酯(24g，74.3mmol)在THF(240mL)中的混合物冷卻到0-5℃，然后慢慢加入LAH墊襯(9.9g，260mmol)，同時(shí)維持反應(yīng)溫度在10℃以下，加入LAH以后移去冷卻浴，于室溫繼續(xù)攪拌，攪拌18小時(shí)以后將反應(yīng)混合物在干冰/IPA浴中冷卻到0±5℃，往反應(yīng)混合物中慢慢加入水(10mL)，再加入15％氫氧化鈉水溶液(10mL)和水(30mL)，將得到的混合物攪拌30分鐘然后過(guò)濾，固體用THF(100ML)洗滌，真空濃縮濾液得到14.5g(81％)二醇式IV，為黏稠清澈油狀物，98面積％(LC-MS)純度。
1H NMR(CDCl3)δ6.88-6.70(m，3H), 4.34-4.22(m，4H)，3.54(t，J＝7.5Hz，4H)，3.18(t，J＝7.5Hz，4H).
本文沒(méi)有說(shuō)明的本發(fā)明的許多變化對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是明顯的，本發(fā)明不限于上述實(shí)施方案和本說(shuō)明書(shū)的記載，而包括隨后權(quán)利要求書(shū)和等同物范圍中的全部主題。
權(quán)利要求
1.制備化合物式VII的方法 其中R是C1-C3烷基，Y表示選自C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基和C3-C7環(huán)烷氧基的部分，和Ar是2，3-二氫-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基，或者是用直到三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，甲氧基，鹵代甲基，二鹵代甲基，三鹵代甲基中的取代基任意取代的苯基，所述方法包括a)化合物式III和手性2-氨基-1-(C3-C5)鏈烷醇在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)形成化合物IV 其中L表示選自Cl，Br，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯和甲苯磺酸酯的離去基團(tuán)，*表示手性中心；b)將化合物式IV轉(zhuǎn)化為化合物式V 其中X是Cl或Br，c)在非質(zhì)子溶劑中用化合物式VI處理化合物式V 其中M是堿金屬。
2.按照權(quán)利要求1的方法，還包括用質(zhì)子酸處理化合物式VII形成化合物式VIII。
3.按照權(quán)利要求2的方法，還包括在堿存在下用芳?；龋减；澹减；狒幚砘衔锸絍III，形成化合物式IX 其中芳基表示被直到三個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基任意取代的C6-C12芳基鹵素原子，烷基，烷氧基，烷氧羰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，鹵代烷基，二鹵代烷基，三鹵代烷基，氰基和酰胺基取代基，每個(gè)不多于6個(gè)碳原子。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中芳基是4-氰基苯基。
5.按照權(quán)利要求1-4中的任何一項(xiàng)的方法，其中化合物III通過(guò)以下方法形成a)在三烷基胺堿存在下將化合物式I和2-氯乙醇反應(yīng)，形成化合物式II b)將化合物式II轉(zhuǎn)化為化合物式III。
6.按照權(quán)利要求1-5中的任何一項(xiàng)的方法，其中Y是C1-C6烷氧基。
7.按照權(quán)利要求1-6中的任何一項(xiàng)的方法，其中Y是叔丁氧基。
8.按照權(quán)利要求1-7中的任何一項(xiàng)的方法，其中Ar是2，3-二氫-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基。
9.按照權(quán)利要求1-8中的任何一項(xiàng)的方法，其中手性2-氨基-1-(C3-C5)鏈烷醇是D-2-氨基-1-丙醇和R是甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下結(jié)構(gòu)式表示的有手性側(cè)鏈的N－芳基哌嗪的制備方法，以及制備其中間體化合物的方法(式I)。在本發(fā)明方法中，手性在哌嗪環(huán)形成步驟中被引入，以及通過(guò)取代反應(yīng)引入2－氨基吡啶基取代基，得到的N，N’－二取代的哌嗪在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作用于5HT受體。
文檔編號(hào)C07D319/18GK1642936SQ03805841
公開(kāi)日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月12日
發(fā)明者G·B·費(fèi)格爾森, J·澤爾迪斯, I·吉爾科夫斯基 申請(qǐng)人:惠氏公司