專利名稱：哌嗪環(huán)的新合成的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及哌嗪環(huán)類的合成方法，特別是用于制備在哌嗪并氮雜類化合物如抗抑郁藥米氮平的合成中用作中間體的雜環(huán)化合物的方法。
背景技術：
米氮平，也稱作1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基吡嗪[2，1-a]吡啶并[2，3-c]苯并氮雜，是適合口服給藥的抗抑郁藥。它具有四環(huán)化學結構，與其它類型的抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI類)、三環(huán)類或單胺氧化酶抑制劑無關。米氮平屬于哌嗪并氮雜類的化合物，并且具有下面的結構式 制備哌嗪環(huán)衍生物的已知方法收率低(9-30％)，試劑昂貴并且反應步驟多(Roderick，W.R.等，J.Med.Chem 9，1966，181-185)。人們需要步驟較少、收率高且原料低廉的哌嗪環(huán)衍生物的制備方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的制備式I化合物的方法 其中R1表示取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷氧基、甲苯磺酰基、甲?；⒈郊柞；?、乙?；虬罚籖2表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；和R3表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；該方法通過下式的化合物 其中R2和R3如上定義并且R4和R5獨立地選自氟、氯、溴和碘，與式H2N-R1的化合物反應，其中R1如上定義。
優(yōu)選該反應在溶劑的存在下進行。優(yōu)選極性非質子溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供制備適用于抗抑郁藥米氮平和其它四環(huán)類化合物的合成中的哌嗪環(huán)的新方法，所述其它四環(huán)類化合物例如是那些公開在vander Burg的美國專利號4,062,848中的化合物，其內容在此引入作為參考。
本發(fā)明的方法包括步驟式II的化合物 其中R4和R5獨立地是選自氟、氯、溴和碘的任何基團；和R2和R3定義如上；與式H2N-R1的化合物反應，其中R1定義如上。優(yōu)選R1表示芳基、乙?；⒓柞；⒈郊柞；坊蚣妆交酋；?。最優(yōu)選R1是甲苯磺?；?。為了排除任何質疑，甲苯磺?；欢x為式VI的基團 其中Me代表甲基。優(yōu)選R2表示甲基，R3表示苯基，R4表示氯，和R5表示氯。
更可取地，式I和II的化合物相應地為式IV和V的化合物 在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式XI的化合物的制備方法 其中Ph表示苯基，該方法包括式XII的化合物 與式XIII的化合物反應 優(yōu)選該反應在強堿的存在下進行，所述的強堿例如是氫氧化鈉(NaOH)、氫化鈉(NaH)、氫氧化鉀(KOH)、氫化鉀(KH)、甲醇鈉(NaOMe)和氨基鈉(NaNH2)。優(yōu)選氫氧化鈉和氫化鈉。
上述反應的優(yōu)選溶劑是任何一種或多種選自下列的溶劑二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲苯、苯、乙苯、乙腈、甲苯和具有高沸點的醚，如乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚和丙二醇二甲醚。
式XI的化合物可以進一步水解得到式XIV的化合物 式XIV的化合物被稱作4-甲基-2-苯基哌嗪。式XI的化合物通過與酸反應可以水解得到式XIV的化合物。該反應優(yōu)選的酸是強酸，例如硫酸(H2SO4)、鹽酸(HCl)、磷酸(H3PO4)和對甲苯磺酸。更優(yōu)選的酸是濃度約98％的硫酸。
優(yōu)選該反應在水溶液中進行。
式XIV的化合物可以應用在米氮平(1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮雜)的制備中，如下面的合成路線1和2所示。
合成路線1 如合成路線1所示，化合物3-氰基-2-(4-甲基-2-苯基-1-哌嗪基)吡啶可以由2-氯-3-氰基-吡啶和4-甲基-2-苯基-哌嗪開始制備。
由3-氰基-2-(4-甲基-2-苯基-1-哌嗪基)吡啶開始，米氮平可以通過兩條途徑制備，其進一步如合成路線2所示合成路線2 按照本發(fā)明，通過本發(fā)明方法制備的米氮平可以制成特別適合抑郁癥治療的藥物組合物。所述的組合物含有米氮平和所屬領域技術人員已知的可藥用載體和/或賦形劑。
實施例下列實施用于說明本發(fā)明而不對本發(fā)明的范圍和實質構成限定。實施例1 制備氫化鈉(60％，1.1g)在DMF(20mL)中的混懸液。將對甲苯磺酰胺(2.2g)溶于DMF(10mL)并連續(xù)加到所述的氫化鈉混懸液中。室溫下混合之后，將該混懸液加熱至60-70℃。
隨后，滴加β-氯-N-甲基-N-氯乙基苯乙基胺(3g)在DMF(10mL)中的溶液并混合過夜。將該反應混合物傾入水(21g)和冰(40g)的混合物中。
4小時后，過濾沉淀，用水(2×30mL)洗滌并且在烘箱內干燥，得到3.3g的產物。
實施例24-甲基-2-苯基哌嗪的制備 將甲苯磺?；哙?1.2g)溶于水(1g)和H2SO4(98％，3mL)并且加熱至110℃。在110-120℃下，20分鐘后，將該反應混合物倒入水(10mL)和冰(20g)中。
該溶液用NaOH(47％)堿化至pH13并將產物萃取到乙醚中。相分離后，把有機相蒸發(fā)至干，得到4-甲基-2-苯基哌嗪，收率為75％。
雖然本文已經描述了本發(fā)明的一些目前優(yōu)選的實施方案，但對所屬領域技術人員顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明的實質和范圍下可以對本發(fā)明所述的實施方案進行改變和改進。所以，本發(fā)明只由所附的權利要求書所請求的范圍和所適用的法條限定。
權利要求
1. 一種下式的化合物的制備方法 其中R1表示取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷氧基、甲苯磺?；?、苯甲?；?、甲?；?、乙酰基或胺；R2表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；和R3表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；該方法包括步驟下式的化合物 其中R2和R3定義如上且R4和R5獨立地選自氟、氯、溴和碘，與式H2N-R1的化合物反應，其中R1定義如上。
2.權利要求1的方法，其中R1選自芳基、乙?；⒓柞；⒈郊柞；?、胺和甲苯磺酰基。
3.權利要求2的方法，其中R1是甲苯磺酰基。
4.權利要求1的方法，其中R2是甲基。
5.權利要求1的方法，其中R3是苯基。
6.權利要求1的方法，其中R4是氯。
7.權利要求1的方法，其中R5是氯。
8.權利要求1的方法，其中該反應是在選自下組的溶劑中進行DMF、DMAC、醚類、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙二醇二甲醚、DMSO、二甲苯、苯、乙苯、乙腈和甲苯。
9.權利要求8的方法，其中所述的溶劑是DMF。
10.權利要求1的方法，其進一步包括加入強堿的步驟。
11.權利要求10的方法，其中所述的強堿選自氫氧化鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、氫化鉀、甲醇鈉和氨基鈉。
12.權利要求11的方法，其中所述的堿是氫氧化鈉。
13.權利要求11的方法，其中所述的堿是氫化鈉。
14.權利要求1的方法，其還包括通過水解脫去R1的步驟。
15.權利要求14的方法，其中通過用強酸水解除去R1。
16.權利要求15的方法，其中所述的酸選自硫酸、鹽酸、磷酸和對甲苯磺酸。
17.權利要求16的方法，其中所述的酸是硫酸。
18.權利要求17的方法，其中所述的硫酸具有約98％的濃度。
19.一種制備下式的化合物的方法 其中R1表示取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷氧基、甲苯磺?；?、甲?；⒈郊柞；?、乙?；虬?；R2表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；和R3表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基，該方法包括步驟下式V的化合物 其中R2和R3定義如上且R4和R5獨立地選自氟、氯、溴和碘，與式H2N-R1的化合物反應，其中R1定義如上。
20.權利要求19的方法，其中R1選自芳基、乙?；?、甲?；?、苯甲?；?、胺和甲苯磺?；?。
21.權利要求20的方法，其中R1是甲苯磺?；?。
22.權利要求19的方法，其中R2是甲基。
23.權利要求19的方法，其中R3是苯基。
24.權利要求19的方法，其中R4是氯。
25.權利要求19的方法，其中R5是氯。
26.權利要求19的方法，其中該反應是在選自下組的溶劑中進行的DMF、DMAC、醚類、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙二醇二甲醚、DMSO、二甲苯、苯、乙苯、乙腈和甲苯。
27.權利要求26的方法，其中所述的溶劑是DMF。
28.權利要求19的方法，其還包括加入強堿的步驟。
29.權利要求28的方法，其中所述的強堿選自氫氧化鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、氫化鉀、甲醇鈉和氨基鈉。
30.權利要求29的方法，其中所述的堿是氫化鈉。
31.權利要求29的方法，其中所述的強堿是氫氧化鈉。
32.權利要求19的方法，其進一步包括通過水解脫去R1的步驟。
33.權利要求32的方法，其中通過用強酸水解除去R1。
34.權利要求33的方法，其中所述的酸選自硫酸、鹽酸、磷酸和對甲苯磺酸。
35.權利要求34的方法，其中所述的酸是硫酸。
36.權利要求35的方法，其中所述的硫酸具有約98％的濃度。
37.一種制備下式的化合物的方法 其包括下式XII的化合物 與具有下式XIII的化合物反應的步驟
38.權利要求37的方法，其中該反應是在選自下組的溶劑中進行的DMF、DMAC、醚類、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙二醇二甲醚、DMSO、二甲苯、苯、乙苯、乙腈和甲苯。
39.權利要求38的方法，其中所述的溶劑是DMF。
40.權利要求37的方法，其進一步包括加入強堿的步驟。
41.權利要求40的方法，其中所述的強堿選自氫氧化鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、氫化鉀、甲醇鈉和氨基鈉。
42.權利要求41的方法，其中所述的堿是氫氧化鈉。
43.權利要求41的方法，其中所述的強堿是氫氧化鈉。
44.權利要求37的方法，其進一步包括通過水解脫去R1的步驟。
45.權利要求44的方法，其中通過用強酸水解除去甲苯磺?；?br> 46.權利要求45的方法，其中所述的酸選自硫酸、鹽酸、磷酸和對甲苯磺酸。
47.權利要求46的方法，其中所述的酸是硫酸。
48.權利要求47的方法，其中所述的硫酸具有約98％的濃度。
49.下式IV的化合物 其中R1表示取代或未取代的烷基、芳基、芳基烷氧基、甲苯磺酰基、甲?；⒈郊柞；?、乙酰基或胺；R2表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；和R3表示取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基或芳基烷氧基；
50.一種下式XI的化合物
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備式(I)的化合物的新方法,其中R
文檔編號C07D241/04GK1355793SQ00809049
公開日2002年6月26日 申請日期2000年4月7日 優(yōu)先權日1999年4月19日
發(fā)明者B·Z·多利茨基 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司