專利名稱：肉桂哌嗪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
..
本發(fā)明涉及桂利嗪重要中間體肉桂哌嗪的制備方法。
背景技術(shù)：
桂利嗪(曾用名為腦益康)，化學(xué)名l一二苯甲基一4一反式肉桂基哌嗪，是轉(zhuǎn)拮抗劑類 周圍血管擴(kuò)張藥。其重要中間體肉桂哌嗪現(xiàn)有的制備步驟為 第一步制備肉桂基氯
或
據(jù)文獻(xiàn)報道，第一步肉桂基氯的合成工藝主要有五種(l)在硝酸的催化作用下苯乙烯、 甲醛、氯化氫發(fā)生甲基化反應(yīng)，收率為65%左右。(2)在間苯二烯存在下，苯乙烯、三聚甲 醛、氯化氫發(fā)生甲基化反應(yīng)，收率為62.1%。 (3)以肉桂醇、氯化亞砜、吡啶為主要原料合 成肉桂基氯，收率為85.5%。 (4)以肉桂醇、氯化亞砜、三乙胺為主要原料合成肉桂基氯， 收率為87.9%。 (5)以肉桂醇、氯化亞砜、液氨為主要原料合成肉桂基氯，收率為90.5%。
本發(fā)明的目的-
在于對現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改造，提供一種反應(yīng)條件溫和，三廢少，環(huán)境污染小、收率高的肉 桂哌嗪制備工藝。 本發(fā)明的有益效果(1) 對現(xiàn)有第一步反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化。對以硝酸作催化劑，用苯乙烯、甲醛、氯化氫發(fā)生甲基 化反應(yīng)制備肉桂基氯的工藝進(jìn)行優(yōu)化，在不使用硝酸的情況下，通過反應(yīng)條件的合理控制， 使反應(yīng)收率達(dá)到100%的效果。
(2) 對第二步制備肉桂哌嗪的反應(yīng)條件和提純工藝進(jìn)行了優(yōu)化，減少了雙肉桂基哌嗪的生 成，產(chǎn)品純度達(dá)到98. 8%以上，收率達(dá)到75%以上。
本發(fā)明的技術(shù)方案
第一步肉桂基氯的制備在反應(yīng)容器中加入鹽酸、甲醛，開動攪拌，加入苯乙烯；緩
慢升溫至80°C-105°C,攪拌反應(yīng)。
化學(xué)反應(yīng)式
第二步肉桂哌嗪的制備在反應(yīng)容器中加入乙醇，攪拌下加入無水哌嗪，升溫至60 'C-8(TC，保溫半小時；加入第一步反應(yīng)得到的肉桂基氯，攪拌反應(yīng)l小時。 化學(xué)反應(yīng)式
HN NH
第三步肉桂哌嗪的提純
減壓蒸餾第二步反應(yīng)所得混合物，真空壓力小于-0.08 MPa ，至溫度達(dá)55。C一65'C停 止蒸餾，分別加入水、液堿，攪拌升溫至75卩一85"，加入甲苯，停止攪拌，靜置后分去下 層堿液層，有機(jī)層減壓蒸餾去除溶劑即為肉桂哌嗪。
本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是控制第一步反應(yīng)的溫度為85°C-100°C 。
本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是控制第一步反應(yīng)的溫度為9(TC。
本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是控制第一步反應(yīng)的溫度為95°C。本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是控制第二步反應(yīng)的溫度為65°C-75°C 。 本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是控制第二步反應(yīng)的溫度為70°C。 實(shí)施例1
在反應(yīng)釜中，加入鹽酸250 kg，甲醛30kg，攪拌，加入苯乙烯75kg，緩慢升溫至95 °C，反應(yīng)5小時；靜置半小時，分去下層酸層；減壓蒸餾有機(jī)層至90。C (真空壓力小于-0.08 MPa)，停止加熱，冷卻物料至20'C以下，放料得淺黃色透明液體，即為肉桂基氯，純度98.5%， 約110公斤，收率100%;
在反應(yīng)容器中加入95X乙醇250kg，，攪拌下加入無水哌嗪34kg，升溫至70。C以上， 保溫半小時；加入第一步得到的肉桂基氯，攪拌反應(yīng)l小時；
減壓蒸餾'，真空壓力小于-0.08MPa，至溫度達(dá)6(TC停止蒸餾；向殘液中加水200-300 升，抽入提取釜中，加入30%液堿150 kg，攪拌并升溫至8(TC，加甲苯100kg;停止攪拌， 靜置后分去下層堿液層，減壓蒸餾有機(jī)層，去除溶劑得肉桂哌嗪58kg，純度99.5%，收率 72. 5%。
實(shí)施例2
在反應(yīng)釜中，加入鹽酸250 kg，甲醛30kg，攪拌，加入苯乙烯75kg，緩慢升溫至80 °C，反應(yīng)5小時；靜置半小時，分去下層酸層；減壓蒸餾有機(jī)層至9(TC (真空壓力小于-0.08 MPa)，停止加熱，冷卻物料至2(TC以下，放料得淺黃色透明液體，即為肉桂基氯，純度99. 5%， 約110公斤，收率薩o;
在反應(yīng)容器中加入乙醇250 kg，攪拌下加入無水哌嗪34 kg，升溫至6(TC以上，保溫 半小時；加入第一步得到的肉桂基氯，攪拌反應(yīng)l小時；
減壓蒸餾，真空壓力小于-0.08MPa，至溫度達(dá)55。C，停止蒸餾；向殘液加水200-300 升，抽入提取釜中，加入30%液堿150 kg，升溫至75。C，加甲苯IOO kg;停止攪拌，靜置 后分去下層堿液層，減壓蒸餾有機(jī)層去除溶劑得肉桂哌嗪60kg，純度98.9%，收率75%。
實(shí)施例3
在反應(yīng)釜中，加入鹽酸250kg，甲醛30kg，攪拌，加入苯乙烯75kg，緩慢升溫至105°C，反應(yīng)5小時；靜置半小時，分去下層酸層；減壓蒸餾有機(jī)層至9(TC (真空壓力小于-0.08 MPa)，停止加熱，冷卻物料至2(TC以下，放料得淺黃色透明液體，即為肉桂基氯，純度98.2%， 約110公斤，收率100%;
在反應(yīng)容器中加入95%乙醇250 kg，攪拌下加入無水哌嗪34 kg，升溫至80。C以上， 保溫半小時；加入第一步得到的肉桂基氯，攪拌反應(yīng)l小時；減壓蒸餾，真空壓力小于-0.08 MPa ，至溫度達(dá)6(TC，停止蒸餾；向殘液加水200-300升，抽入提取釜中，加入30%液堿 150 kg，升溫至80。C，加甲苯；停止攪拌，靜置后分去下層堿液層，減壓蒸餾有機(jī)層去除溶 劑得肉桂哌嗪56. 5kg，純度99.2%，收率70. 6%。
權(quán)利要求
1、一種肉桂哌嗪的制備方法，包括第一步肉桂基氯的制備在反應(yīng)容器中加入鹽酸、甲醛，開動攪拌，加入苯乙烯；緩慢升溫至80℃-105℃，攪拌反應(yīng)，化學(xué)反應(yīng)式第二步肉桂哌嗪的制備在反應(yīng)容器中加入乙醇，攪拌下加入無水哌嗪，升溫至60℃-80℃，保溫半小時；加入第一步反應(yīng)得到的肉桂基氯，攪拌反應(yīng)1小時，化學(xué)反應(yīng)式第三步肉桂哌嗪的提純減壓蒸餾第二步反應(yīng)所得混合物，真空壓力小于-0.08MPa，至溫度達(dá)55℃-65℃停止蒸餾，分別加入水、液堿，攪拌升溫至75℃-85℃，加入甲苯，停止攪拌，靜置后分去下層堿液層，甲苯層減壓蒸餾去除溶劑即得肉桂哌嗪。
2、 權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于第一步反應(yīng)的溫度為85'C-95'C。
3、 權(quán)利要求1一2所述的制備方法，其特征在于第一步反應(yīng)的溫度為9(TC。
4、 權(quán)利要求1一3所述的制備方法，其特征在于第二步反應(yīng)的溫度為65'C-75'C。
5、 權(quán)利要求1一4所述的制備方法，其特征在于第二步反應(yīng)的溫度為70'C。
全文摘要
本發(fā)明涉及桂利嗪重要中間體肉桂哌嗪的制備方法，通過對傳統(tǒng)工藝的改進(jìn)，在不使用硝酸作催化劑的條件下，通過對反應(yīng)溫度的合理控制提高了反應(yīng)收率，減少了環(huán)境污染。
文檔編號C07D295/00GK101624384SQ20091001739
公開日2010年1月13日 申請日期2009年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月5日
發(fā)明者劉炳朋, 李新法, 王兆杰 申請人:威海迪素制藥有限公司;迪沙藥業(yè)集團(tuán)山東迪沙藥業(yè)有限公司