Hcv ns3蛋白酶抑制劑的鈉鹽的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及式I化合物的鈉鹽、其制備方法、其藥物組合 物及其在預(yù)防或治療丙型肝炎病毒（HCV)感染中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型肝炎呈全球性流行，感染丙型肝炎病毒（HCV)后常呈慢性化，且易使病情進(jìn) 一步發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭或肝細(xì)胞癌，至今仍缺少理想的治療藥物和方案。
[0003]目前對于HCV感染的治療主要包括單獨(dú)用重組干擾素-ct或其與核苷類似物利巴 韋林組合的免疫治療，這些治療具有有限的臨床益處。幾種病毒編碼的酶被公認(rèn)為是治療 HCV感染的靶標(biāo)，其中的HCVNS3蛋白酶在病毒體的成熟和復(fù)制中起著重要的作用，是目前 抗HCV感染藥物研究的重要靶點(diǎn)。
[0004] 中國專利申請CN103328466公開了一系列HCVNS3蛋白酶抑制劑，它們可用于治 療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或癥狀嚴(yán)重性。申請人發(fā)現(xiàn)CN103328466公開的 一系列HCVNS3蛋白酶抑制劑中，選擇具有如下結(jié)構(gòu)的式I化合物，并在其成鈉鹽后作為治 療劑可成為更好成藥特性的藥物。
[0005]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明一方面提供了一種式I化合物的鈉鹽，
[0007]
[0008]作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，本發(fā)明的式I化合物的鈉鹽為式I化合物的單鈉 鹽。
[0009] 另一方面，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的鈉鹽的方法，包括將式I化合物與 含鈉的堿在溶劑中反應(yīng)，分離得到式I化合物的鈉鹽。
[0010] 作為本發(fā)明的一些實(shí)施方式，上述方法中：
[0011] 含鈉的堿為氫氧化鈉。式I化合物與含鈉的堿的摩爾比為1:1-5,優(yōu)選摩爾比為 1:1-2,最優(yōu)選摩爾比為1:1-1. 2。
[0012] 反應(yīng)溫度為從0°C至溶劑系統(tǒng)的沸點(diǎn)，優(yōu)選為0_25°C。
[0013] 反應(yīng)可以在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行；在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，惰性氣體 為氮?dú)狻?br>[0014] 反應(yīng)時(shí)間為l_5h。
[0015] 所述溶劑選自水、醚類、醇類、酮類、腈類、酯類、烷烴類和鹵代烷烴類，具體的溶劑 例如水、乙醚、異丙醚、乙醇、甲醇、異丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、己 烷、戊烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯。
[0016] 本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行分離，例如過濾、濃 縮、噴霧干燥等。進(jìn)一步地還可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行干燥，還可以對本發(fā)明的藥學(xué)上可接受 的鹽進(jìn)行提純。
[0017]再一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的式I化合物鈉鹽和 藥學(xué)上可接受的載體。具體地，式I化合物鈉鹽可以為式I化合物單鈉鹽。
[0018] 進(jìn)一步地，本發(fā)明提供式I化合物鈉鹽以及含有它們的藥物組合物在制備預(yù)防和 /或治療丙型肝炎病毒感染藥物中的用途。具體地，式I化合物鈉鹽可以為式I化合物單鈉 鹽。
[0019] 本發(fā)明的式I化合物的鈉鹽與其他鹽相比，具有出乎意料的優(yōu)勢：
[0020] 1、式I化合物的鈉鹽具有較好的流動(dòng)性，在制備和提純過程中、以及在制劑過程 中具有重要的意義。
[0021] 2、式I化合物的鈉鹽在制備過程中很容易得到純度高的鹽，而其它鹽例如式I化 合物的鋰鹽等則需多次重結(jié)晶才能達(dá)到與式I化合物的鈉鹽同樣的純度，在未來的工業(yè)化 生產(chǎn)過程中能有效節(jié)約成本。
[0022] 3、式I化合物的鈉鹽在不同條件下均具有更高的穩(wěn)定性。
[0023] 4、式I化合物的鈉鹽具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，例如在不同動(dòng)物體內(nèi)均呈現(xiàn)較 高的生物利用度。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面的實(shí)施例可更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
[0025] 按照中國專利申請CN103328466中公開的方法，制備得到式I化合物。
[0026] 實(shí)施例1式T化合物單鈉鹽的制各
[0027] 0_5°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，氫氧化鈉（8.51g)水溶液（21.2ml，10mol/L)于二氯甲烷 (1800ml)中，攪拌lOmin。加入150g式I化合物，緩慢升溫至10-15°C，持續(xù)攪拌3h，直至 反應(yīng)液澄清。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，后45°C下減壓蒸干至粉末狀，轉(zhuǎn)移至 真空烘箱45°C減壓干燥4h，得式I化合物單鈉鹽（154. 5g)。收率99. 8%，純度99. 1 %。
[0028] 實(shí)施例2在水中溶解度實(shí)駘
[0029] 表1式I化合物單鈉鹽在pH為6.8水溶液（磷酸鹽緩沖液調(diào)pH)中的溶解度
[0030]
[0031] 實(shí)施例3穩(wěn)定件實(shí)駘
[0032] 1、式I化合物單鈉鹽在室溫下不同pH溶液中的穩(wěn)定性（按歸一化統(tǒng)計(jì)總雜，％ )， 下表為式I化合物單鈉鹽在不同溶液中放置時(shí)的雜質(zhì)含量：
[0033]
[0034] 2、式I化合物的不同鹽在高溫下的穩(wěn)定性（按歸一化統(tǒng)計(jì)總雜，％ )，結(jié)果如下表 所示：
[0035]
[0036」 買施例4藥代動(dòng)力字妍艽
[0037] 1、SD大鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)研究
[0038] 實(shí)驗(yàn)過程：20只201_228g雄性大鼠隨機(jī)分為4組，每組5只。其中，
[0039]A組：靜脈注射給予式I化合物注射液組10mg/kg，
[0040] B組：灌胃給予式I化合物單鈉鹽溶液灌胃組60mg/kg(以式I化合物計(jì)，其中溶 液為5 %葡萄糖水溶液），
[0041] C組：灌胃給予式I化合物單鉀鹽溶液灌胃組60mg/kg(以式I化合物計(jì)，其中溶 液為5 %葡萄糖水溶液），
[0042] D組：灌胃給予式I化合物單鋰鹽溶液灌胃組60mg/kg(以式I化合物計(jì)，其中溶 液為5 %葡萄糖水溶液），
[0043]給藥后米血時(shí)間點(diǎn)為：5min、lOmin、15min、30min、lh、2h、4h、6h、8h、12h及 24h。血 樣采集后置EDTA-K2離心管中，在4°C，4000rpm，lOmin條件下離心分離血漿。血漿經(jīng)過前 處理后以LC-MS/MS測定其中式I化合物的濃度。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)采用DAS軟件（版本號(hào)： 3.1)，按統(tǒng)計(jì)矩理論計(jì)算。
[0044] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
[0045]
[0046] 2、Beagle犬中的藥代動(dòng)力學(xué)研究
[0047] 實(shí)驗(yàn)過程：
[0048] 6只201_228g雄性Beagle犬隨機(jī)分為2組，每組3只，其中
[0049] A組：灌胃給予式I化合物單鈉鹽普通膠囊300mg/只（以式I化合物計(jì)，其中普 通膠囊含有重量比為1:3. 5的式I化合物單鈉鹽和葡萄糖粉），
[0050] B組：灌胃給予式I化合物單鋰鹽普通膠囊300mg/只（以式I化合物計(jì)，其中普 通膠囊含有重量比為1:3. 5的式I化合物單鈉鹽和葡萄糖粉），
[0051] 給藥后米血時(shí)間點(diǎn)為：10min、30min、lh、2h、4h、6h、8h、10h及24h。血樣米集后 置EDTA-K2離心管中，在4°C，4000rpm，lOmin條件下離心分離血漿。血漿經(jīng)過前處理后以 LC-MS/MS測定其中式I化合物的濃度。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)采用DAS軟件（版本號(hào)：3. 1)，按 統(tǒng)計(jì)矩理論計(jì)算。
[0052] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
[0053]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I化合物的鋼鹽，2. 權(quán)利要求1所述的式I化合物的鋼鹽，其中式I化合物的鋼鹽為式I化合物的單鋼 鹽。3. -種權(quán)利要求1或2所述的式I化合物的鋼鹽的制備方法，包括將式I化合物與含 鋼的堿在溶劑中反應(yīng)，分離得到式I化合物的鋼鹽。4. 權(quán)利要求3所述的式I化合物的鋼鹽的制備方法，其中含鋼的堿為氨氧化鋼。5. 權(quán)利要求3所述的式I化合物的鋼鹽的制備方法，其中式I化合物與含鋼的堿的摩 爾比為1:5。6. 權(quán)利要求5所述的方法，其中式I化合物與含鋼的堿的摩爾比為1:2。7. 權(quán)利要求3所述的式I化合物的鋼鹽的制備方法，其中所述溶劑選自水、離類、醇 類、麗類、臘類、醋類、焼姪類和因代焼姪類。8. -種藥物組合物，其含有治療有效量的式I化合物的鋼鹽和藥學(xué)上可接受的載體。9. 權(quán)利要求1或2所述的式I化合物的鋼鹽或權(quán)利要求8所述的藥物組合物在制備預(yù) 防和/或治療丙型肝炎病毒感染藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明公開了HCV？NS3蛋白酶抑制劑的鈉鹽、其制備方法、其藥物組合物及其在預(yù)防或治療丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。本發(fā)明的HCV？NS3蛋白酶抑制劑的鈉鹽與其他鹽相比，具有較好的流動(dòng)性、更高的穩(wěn)定性、更好的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
【IPC分類】A61P31/14, C07D403/12, A61K31/4035
【公開號(hào)】CN105315261
【申請?zhí)枴緾N201410380532
【發(fā)明人】楊玲, 顧紅梅, 劉飛, 陳智林, 田心, 彭巖, 朱金蕾, 呂鵬
【申請人】正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2014年8月4日
【公告號(hào)】WO2016019845A1