蛋白酶體抑制劑及其組合物和用圖
【專利摘要】本申請涉及蛋白酶體抑制劑及其組合物和用途。本發(fā)明提供適用作蛋白酶體抑制劑的新穎化合物。本發(fā)明還提供含有本發(fā)明化合物的藥用組合物以及使用所述組合物治療各種疾病的方法。
【專利說明】
蛋白酶體抑制劑及其組合物和用途
[00011 本申請是申請日為2007年8月6日，申請?zhí)枮?01210398741.0、發(fā)明名稱為"蛋白酶 體抑制劑"的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明是關(guān)于適用作蛋白酶體抑制劑的硼酸和硼酸酯化合物。本發(fā)明還提供含有 本發(fā)明化合物的藥用組合物以及使用所述組合物治療各種疾病的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 硼酸和硼酸酯化合物展現(xiàn)各種藥學(xué)上適用的生物活性。神飛（Shenvi)等人在美國 專利第4，499，082號（1985年）中揭示:肽硼酸(peptide boronic acid)是某些蛋白水解酶 的抑制劑。克特納(Kettner)和神飛(Shenvi)在美國專利第5,187,157號（1993年）、美國專 利第5,242，904號（1993年)和美國專利第5，250,720號（1993年）中描述了一類抑制胰蛋白 酶樣蛋白酶的肽硼酸?？死锫?Kleeman)等人在美國專利第5，169,841號（1992年）中揭示了 抑制腎素的作用的N-末端修飾肽硼酸?？线_(dá)(Kinder)等人在美國專利第5,106，948號（1992 年）中揭示了抑制癌細(xì)胞生長的某些硼酸化合物。巴喬夫欽(Bachovchin)等人在W0 07/ 0005991中揭示了抑制成纖維細(xì)胞活化蛋白的肽硼酸化合物。
[0004] 硼酸和硼酸酯化合物特別有希望成為蛋白酶體（即一種負(fù)責(zé)大部分細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì) 周轉(zhuǎn)的多催化蛋白酶）的抑制劑。亞當(dāng)斯(Adams)等人在美國專利第5，780，454號（1998年） 中描述了適用作蛋白酶體抑制劑的肽硼酸酯和硼酸化合物。此文獻(xiàn)還描述了硼酸酯和硼酸 化合物降低肌肉蛋白降解率、降低細(xì)胞中NF-kB的活性、降低細(xì)胞中p53蛋白的降解率、抑制 細(xì)胞中的細(xì)胞周期蛋白（cyclin)降解、抑制癌細(xì)胞生長和抑制NF-κΒ依賴性細(xì)胞粘附的用 途。孚雷（Furet)等人的W0 02/096933、查特吉（Chatterjee)等人的W0 05/016859以及布拿 甸尼（Bernadini)等人的W0 05/021558和W0 06/08660中揭示了據(jù)報導(dǎo)具有蛋白酶體抑制 活性的其它硼酸酯和硼酸化合物。
[0005] 西查諾瓦(Ciechanover)，細(xì)胞(Cell) ,79:13-21(1994)揭示:蛋白酶體是泛素-蛋 白酶體途徑的蛋白水解組分，在此途徑中蛋白質(zhì)通過與多個泛素分子結(jié)合而被靶向降解。 西查諾瓦還揭示:泛素-蛋白酶體途徑在各種重要生理過程中起關(guān)鍵作用。李維特(Rivett) 等人，生物化學(xué)雜志(Biochem. J.)291:1 (1993)揭示蛋白酶體展現(xiàn)出胰蛋白酶、胰凝乳蛋白 酶和肽基谷氨?；拿富钚浴?gòu)成26S蛋白酶體催化核心的是20S蛋白酶體。麥克馬克 (McCormack)等人，生物化學(xué)(Biochemistry) 37:7792( 1998)教示了各種肽底物被20S蛋白 酶體所分解，所述底物包括 Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC、Z-Leu-Leu_Arg-AMC 和 Z-Leu-Leu- Glu-2NA，其中Sue為N-琥珀酰基，AMC為7-氨基-4-甲基香豆素，以及2NA為2-萘胺。
[0006]蛋白酶體抑制體現(xiàn)了癌癥治療的一種重要新策略。金(King)等人，科學(xué)（Science) 274:1652-1659(1996)描述了泛素-蛋白酶體途徑在調(diào)控細(xì)胞周期、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移方面的 重要作用。作者教示:在細(xì)胞周期期間許多關(guān)鍵調(diào)控蛋白質(zhì)(包括細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期 蛋白依賴性激酶P21和p27KIP1)通過泛素-蛋白酶體途徑而暫時性地被降解。細(xì)胞需要這些 蛋白質(zhì)的有序降解以加快細(xì)胞周期并進(jìn)行有絲分裂。
[0007] 此外，轉(zhuǎn)錄調(diào)控也需要泛素-蛋白酶體途徑。帕羅貝拉（Palombella)等人，細(xì)胞 (Cell) ,78:773(1994)教示:轉(zhuǎn)錄因子NF-κΒ的活化受到蛋白酶體介導(dǎo)的抑制蛋白ΙκΒ降解 的調(diào)控。NF-kB又對調(diào)控涉及免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的基因起重要作用。瑞德(Read)等人，免 疫（Immunity)〗 :493-506(1995)教示:細(xì)胞粘附分子(例如E-選擇蛋白、ICAM-1和VCAM-1)的 表達(dá)需要泛素-蛋白酶體途徑。澤特爾（Zetter)，癌生物學(xué)研究文輯(Seminars in Cancer Biology)4: 219-229(1993)教示:細(xì)胞粘附分子通過引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向體內(nèi)遠(yuǎn)處組織位點粘 附和外滲以及從脈管系統(tǒng)向體內(nèi)遠(yuǎn)處組織位點粘附和外滲而涉及于體內(nèi)（in vivo)腫瘤轉(zhuǎn) 移和血管生成。此外，貝歌(Beg)和巴爾地摩(Baltimore),科學(xué)（Science)274:782( 1996)教 示:NF-κΒ是一種抗細(xì)胞凋亡控制因子，并且對NF-κΒ活化的抑制使細(xì)胞對環(huán)境壓力和細(xì)胞 毒性劑更加敏感。
[0008] 蛋白酶體抑制劑VELCADE? (硼替佐米(bortezomib) ;N-2-吡嗪羰基-L-苯丙氨 酸-L-亮氨酸硼酸)是首個得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的蛋白酶體抑制劑。米斯亞德(Mitsiades)等 人，當(dāng)代藥物^L€(Current Drug Targets)，7:1341(2006)綜述了使得硼替佐米獲準(zhǔn)用于 治療已接受至少一種先前療法的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床研究。費(fèi)舍爾(Fisher)等人，臨 床腫瘤學(xué)雜志(J. Cl in. Oncol .)，30:4867描述了 一種確認(rèn)硼替佐米在復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞 淋巴瘤患者中的活性的國際多中心II期研究。石井（Ishi i )等人，藥物化學(xué)中的抗癌劑 (Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry) ,7:359(2007)和羅卡羅（Roccaro)等人， 當(dāng)代藥物生物技術(shù)(Curr.Pharm.Biotech.)，7:1341(2006)討論了多種可促成硼替佐米抗 腫瘤活性的分子機(jī)制。
[0009] 由以上參考文獻(xiàn)所證明，蛋白酶體是治療性干預(yù)的重要靶點。因此，不斷需要新穎 和/或改進(jìn)的蛋白酶體抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供作為有效蛋白酶體抑制劑的化合物。這些化合物適用于體外（in vitro)和體內(nèi)（in vivo)抑制蛋白酶體活性，并且尤其適用于治療各種細(xì)胞增殖性疾病。
[0011] 本發(fā)明化合物具有通式(I):
[0012] - (I)
[0013] 或其藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐，其中：
[0014] Z1和Z2各自獨(dú)立地為羥基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或Z1和Z 2-起形成源自硼 酸絡(luò)合劑的部分;并且
[0015] 環(huán)A選自由以下所組成的群組：
[0016] u- ▼ r、. u- ▼ ^ ur ▼ .u ,和
w B
[0017] 式⑴的硼酸化合物(其中Z1和Z2各自為羥基）以下列化學(xué)名稱來提及。
[0018] 表1.蛋白酶體抑制劑
[0019]
[0021] 單獨(dú)使用或作為較大部分的一部分使用的術(shù)語"烷基"是指具有1至12個碳原子的 直鏈或支鏈或環(huán)狀脂肪族基團(tuán)。術(shù)語"烷氧基"是指-〇-烷基。
[0022] 單獨(dú)使用或作為較大部分的一部分使用的術(shù)語"芳基"和"芳（例如"芳烷基"、 "芳烷氧基"或"芳氧基烷基"）是指含有1至3個環(huán)的C6至C14芳香族烴，所述環(huán)各自任選經(jīng)取 代。優(yōu)選地，芳基為C6-1Q芳基。芳基包括(但不限于)苯基、萘基和蒽基。"芳烷基"或"芳基烷 基"含有與烷基共價連接的芳基，所述烷基或所述芳基各自獨(dú)立地任選經(jīng)取代。優(yōu)選地，芳 烷基為C6-1Q芳基(Ch )烷基、C6-1Q芳基()烷基或C6-1Q芳基()烷基，包括(但不限于)苯 甲基、苯乙基和萘甲基。
[0023] 本文中所用的術(shù)語"經(jīng)取代"意指指定部分的氫基被特定取代基的基團(tuán)置換，前提 是取代作用導(dǎo)致穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物。合適取代基的非限制性實例包括Ci-6烷基、 C3-8環(huán)烷基、Cl-6烷基(C3-8 )環(huán)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氛基、氨基、Cl-6烷基氨基、二(Cl-6 )燒 基氨基、苯甲基氨基、二苯甲基氨基、硝基、羧基、羰基(d-6)烷氧基、三氟甲基、鹵素、&-6烷 氧基、C6-1Q芳基、C6-1Q芳基(&-6 )烷基、C6-1Q芳基(&-6 )烷氧基、羥基、&-6烷基硫基、&-6烷基亞 磺?；?amp;-6烷基磺?；?、C6-1()芳基硫基、C6- 1()芳基亞磺?；6-1()芳基磺?；6- 1()芳基、&一6 烷基(C6-1Q )芳基和鹵代(C6-1Q )芳基。
[0024] 本文中所使用的短語"一個或多個取代基"是指一定數(shù)目的取代基，其等于基于可 利用的成鍵位點的數(shù)目有可能的一個至最大數(shù)目的取代基，前提是滿足上述穩(wěn)定性和化學(xué) 可行性的條件。除非另有說明，否則任選經(jīng)取代的基團(tuán)可在所述基團(tuán)的每個可取代位置具 有取代基，并且取代基可相同或不同。本文中所使用的術(shù)語"獨(dú)立地選定"意指針對單個化 合物中指定代號的多種情形可以選擇相同或不同的值。
[0025] 術(shù)語"約"在本文中用于表示近似、大約、大致或左右。當(dāng)術(shù)語"約"與數(shù)值范圍聯(lián)合 使用時，其通過將界限擴(kuò)展至所述數(shù)值以上和以下來修飾那一范圍。一般來說，術(shù)語"約"在 本文中用于修飾高于或低于所述值1 〇 %的數(shù)值。
[0026] 本文中所使用的術(shù)語"包含"意指"包括(但不限于)"。
[0027] 除非另有說明，否則本文中所示的結(jié)構(gòu)意在包括區(qū)別僅在于存在一個或多個同位 素富集原子的化合物。例如，除了以氘或氚置換氫原子或以13C或14C富集碳置換碳原子之外 具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0028] 本文中所用的術(shù)語"硼酸"是指含有-Β(0Η)2部分的化合物。在一些實施例中，硼酸 化合物可通過使硼酸部分脫水而形成寡聚酸酐。舉例來說，斯奈德(Snyder)等人，美國化學(xué) 會志(J. Am. Chem. Soc.)80:3611 (1958)報導(dǎo)了寡聚芳基硼酸。
[0029] 本文中所使用的術(shù)語"硼酸酐"是指由兩個或兩個以上硼酸化合物分子結(jié)合同時 失去一個或多個水分子所形成的化合物。當(dāng)與水混合時，硼酸酐化合物被水化而釋放游離 硼酸化合物。在各種實施例中，硼酸酐可含有兩個、三個、四個或四個以上硼酸單元，并且可 具有環(huán)狀或線性構(gòu)型。本發(fā)明肽硼酸化合物的寡聚硼酸酐非限制性實例如下所示。
[0030]
[0031] 在式（1)和(2)中，代號η為0至約10的整數(shù)，優(yōu)選為0、1、2、3或4。在一些實施例中， 硼酸酐化合物含有式(2)的環(huán)狀三聚體（"硼氧烴三聚物(boroxine)"），其中η為1。代號W具 有式(3):
[0032] (3)
[0033] 其中環(huán)A具有上文關(guān)于式（I)所述的值。
[0034]在一些實施例中，硼酸酐化合物中所存在的至少80%硼酸以單寡聚酸酐形式存 在。在一些實施例中，硼酸酐化合物中所存在的至少85%、90%、95%或99%硼酸以單寡聚 酸酐形式存在。在某些優(yōu)選實施例中，硼酸酐化合物由或基本上由具有式(3)的硼氧烴三聚 物組成。
[0035]優(yōu)選可由相應(yīng)硼酸通過暴露于脫水條件(包括(但不限于)再結(jié)晶、凍干、暴露于熱 和/或暴露于干燥劑)下來制備硼酸酐化合物。合適再結(jié)晶溶劑的非限制性實例包括乙酸乙 酯、二氯甲烷、己烷、乙醚、乙腈、乙醇和其混合物。
[0036]在一些實施例中，Z1和Z2-起形成源自硼酸絡(luò)合劑的部分。就本發(fā)明而言，術(shù)語"硼 酸絡(luò)合劑"是指任何具有至少兩個官能團(tuán)的化合物，所述至少兩個官能團(tuán)各自可與硼形成 共價鍵。合適官能團(tuán)的非限制性實例包括氨基和羥基。在一些實施例中，至少一個官能團(tuán)是 羥基。術(shù)語"源自硼酸絡(luò)合劑的部分"是指通過從硼酸絡(luò)合劑的兩個官能團(tuán)去除氫原子所形 成的部分。
[0037] 本文中所使用的術(shù)語"硼酸酯（boronate ester/boronic ester)"是指含有-B (Z1)^2)部分的化合物，其中Z1或Z2中至少一個是烷氧基、芳烷氧基或芳氧基;或Z 1和Z2-起 形成源自具有至少一個羥基的硼酸絡(luò)合劑的部分。
[0038] 在一些實施例中，Z1和Z2-起形成源自具有至少兩個被鏈或環(huán)中的至少兩個相連 原子所隔開的羥基的化合物的部分，所述鏈或環(huán)含有碳原子和(任選地)可為N、S或0的一個 或多個雜原子，其中在各情況下與硼相連的原子是氧原子。
[0039] 本文中所使用的術(shù)語"具有至少兩個羥基的化合物"是指任何具有兩個或兩個以 上羥基的化合物。就本發(fā)明而言，兩個羥基優(yōu)選被至少兩個相連原子、優(yōu)選約2至約5個相連 原子、更優(yōu)選2或3個相連原子所隔開。為了方便起見，術(shù)語"二羥基化合物"可用于指代上述 定義的具有至少兩個羥基的化合物。因此，本文中所使用的術(shù)語"二羥基化合物"并不旨在 限于僅具有兩個羥基的化合物。源自具有至少兩個羥基的化合物的部分可通過其羥基中任 意兩個羥基的氧原子與硼相連。優(yōu)選地，硼原子、與硼相連的氧原子和連接兩個氧原子的原 子一起形成5或6元環(huán)。
[0040] 就本發(fā)明而言，硼酸絡(luò)合劑優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的，即適合投與人類。在一些優(yōu)選 實施例中，硼酸絡(luò)合劑是糖。術(shù)語"糖"包括任何多羥基碳水化合物部分，包括單糖、雙糖、多 糖、糖醇和氨基糖。在一些實施例中，糖為單糖、雙糖、糖醇或氨基糖。合適糖的非限制性實 例包括葡萄糖、蔗糖、果糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、葡糖胺和N-甲基葡糖胺。在某些實施例 中，糖是甘露醇或山梨醇。因此，在糖為甘露醇或山梨醇的實施例中，Z1和Z2-起形成式 C6H1206的部分，其中兩個去質(zhì)子化羥基的氧原子與硼形成共價連接而形成硼酸酯化合物。 在某些特定實施例中，Z1和Z2-起形成源自D-甘露醇的部分。
[0041 ] 在一些實施例中，式（I)化合物如普拉蒙東(Plamondon)等人在W0 02/059131中所 描述制備成凍干粉，此案的全文據(jù)此以引用的方式并入本文中。在一些實施例中，凍干粉還 包含游離二羥基化合物。優(yōu)選地，游離二羥基化合物與式（I)化合物以在約〇 . 5:1至約100: 1、更優(yōu)選為約5:1至約100:1范圍內(nèi)的摩爾比存在于混合物中。在二羥基化合物為甘露醇的 各種實施例中，凍干粉包含摩爾比在約10 :1至約100:1、約20:1至約100:1或約40:1至約 100:1范圍內(nèi)的游離甘露醇與甘露醇硼酸酯。
[0042]在一些實施例中，凍干粉包含甘露醇和式(I)化合物，大體上不含其它組分。然而， 組合物可進(jìn)一步含有一種或多種其它藥學(xué)上可接受的賦形劑、載劑、稀釋劑、填充劑、鹽、緩 沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和業(yè)界熟知的其它物質(zhì)。含有這些物質(zhì)的藥學(xué)上可接受制劑的制備描 述于（例如）雷明登氏藥學(xué)的理論與實踐（Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，詹納羅（A.Gennaro)編，利平科特·威廉斯?威爾金斯出版公司 (Lippincott Williams&Wilkins)，2000或最新版本中。
[0043] 優(yōu)選根據(jù)普拉蒙東（Plamondon)等人在W0 02/059131中描述的程序制備包含式 (I)化合物的凍干粉。因此，在一些實施例中，用以制備凍干粉的方法包含：（a)制備包含肽 硼酸和二羥基化合物的水性混合物;和(b)凍干所述混合物。
[0044] -般合成方法
[0045]式（I)化合物可通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。參見，例如亞當(dāng)斯 (Adams)等人的美國專利第5,780,454號;皮格斯吉爾(Pickersgi 11)等人的國際專利公開 案W0 2005/097809。示范性合成途徑如下面流程1中所示。
[0046]流程 1:
[00471
[0048]化合物i與N受保護(hù)甘氨酸（ii)偶聯(lián)，隨后進(jìn)行N-端脫保護(hù)，從而提供化合物iii。 合適保護(hù)基(PG)的實例包括(但不限于）?；Ｗo(hù)基，例如甲?；?、乙?；?Ac)、琥珀?；?(Sue)和甲氧基琥珀?；?和氨基甲酸酯保護(hù)基，例如叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)和 芴基甲氧羰基(Fmoc)。肽偶聯(lián)反應(yīng)可通過預(yù)先使化合物ii的羧酸部分轉(zhuǎn)化成活化酯(例如， 〇-(N-羥基琥珀酰亞胺)酯），隨后用化合物i處理來進(jìn)行?；蛘撸赏ㄟ^使羧酸與肽偶聯(lián)試劑 相接觸而就地產(chǎn)生活化酯。合適肽偶聯(lián)試劑的實例包括(但不限于)碳化二亞胺試劑，例如 二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC);磷鑰試劑，例 如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鑰六氟磷酸鹽(BOP);和脲鑰試劑，例如，0-( 1H-苯并 三唑-1 -基)-N，N，N'，N' -四甲基脲鑰四氟硼酸酯(TBTU)。
[0049]隨后，使化合物iii與經(jīng)取代的苯甲酸(ArC02H)偶聯(lián)提供化合物iv。上述用于化合 物i和ii偶聯(lián)的肽偶聯(lián)條件也適合于使化合物iii與ArC02H偶聯(lián)。隨后，將硼酸部分脫保護(hù) 獲得化合物V。優(yōu)選在包含硼酸酯化合物iv、有機(jī)硼酸受體(acceptor)、低碳烷醇、C5-8烴溶 劑和水性無機(jī)酸的兩相混合物中通過酯交換作用(transesterification)來實現(xiàn)脫保護(hù)步 驟。
[0050] 流程 2:
[0051]
[0052] 或者，如流程2所示，可顛倒偶聯(lián)反應(yīng)的順序。因而，首先使0受保護(hù)甘氨酸(vi)與 經(jīng)取代的苯甲酸(ArC02H)偶聯(lián)，然后發(fā)生酯水解反應(yīng)，從而形成化合物vii。隨后，如上文關(guān) 于流程1所描述，實現(xiàn)與化合物i偶聯(lián)和硼酸脫保護(hù)而獲得化合物V。
[0053]用途、調(diào)配和投藥
[0054]本發(fā)明提供作為有效蛋白酶體抑制劑的化合物?？稍隗w外或體內(nèi)測定化合物抑制 蛋白酶體介導(dǎo)的肽水解或蛋白質(zhì)降解的能力。
[0055] 因此，在另一方面中，本發(fā)明提供一種抑制細(xì)胞中蛋白酶體的一種或多種肽酶活 性的方法，其包含使需要蛋白酶體抑制的細(xì)胞與本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽、硼酸酯或硼酸酐相接觸。
[0056] 本發(fā)明還提供一種抑制細(xì)胞增殖的方法，其包含使需要所述抑制的細(xì)胞與本文所 述的化合物相接觸。短語"抑制細(xì)胞增殖"用來表示與未接觸抑制劑的細(xì)胞相比本發(fā)明化合 物在所接觸的細(xì)胞中抑制細(xì)胞數(shù)目或細(xì)胞生長的能力。可通過使用細(xì)胞計數(shù)器來計數(shù)細(xì)胞 或通過細(xì)胞存活力測定(例如，MTT或WST測定)來評估細(xì)胞增殖。在細(xì)胞呈實體生長(例如， 實體腫瘤或器官）時，可通過例如使用測徑器測量生長并比較被接觸細(xì)胞與未接觸細(xì)胞的 生長的尺寸來評估細(xì)胞增殖。
[0057]優(yōu)選地，與未接觸細(xì)胞的生長相比，與抑制劑相接觸的細(xì)胞的生長被延遲至少約 50%。在各種實施例中，與未接觸細(xì)胞相比，被接觸細(xì)胞的細(xì)胞增殖被抑制了至少約75%， 至少約90 %，或至少約95 %。在一些實施例中，短語"抑制細(xì)胞增殖"包括與未接觸細(xì)胞相比 被接觸細(xì)胞的數(shù)目減少。因此，在被接觸細(xì)胞中抑制細(xì)胞增殖的蛋白酶體抑制劑可誘導(dǎo)被 接觸細(xì)胞經(jīng)歷生長延遲、生長停滯、程序化細(xì)胞死亡（即凋亡)或細(xì)胞壞死。
[0058]在另一方面中，本發(fā)明提供一種藥用組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽或硼酸酐，和藥學(xué)上可接受的載劑。
[0059] 如果在這些組合物中使用本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，則所述鹽優(yōu)選源自 無機(jī)或有機(jī)酸或堿。關(guān)于合適鹽的綜述可參見（例如）伯格（Berge)等人，藥物科學(xué)雜志 (J · Pharm. Sci.)66:1-19(1977)和雷明登氏藥學(xué)的理論與實踐（Remington: The Science and Practice of Pharmacy),第20版，詹納羅(A.Gennaro)編，利平科特?威廉斯·威爾金 斯出版公司（Lippincott Williams&Wilkins)，2000。
[0060] 合適酸加成鹽的非限制性實例包括以下：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天門冬氨 酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙 酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽 (lucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸 鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸 鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。
[0061 ] 合適堿加成鹽包括(但不限于）：銨鹽;堿金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽;堿土金屬 鹽，例如鈣鹽和鎂鹽;其它多價金屬鹽，例如鋅鹽;與有機(jī)堿形成的鹽，所述有機(jī)堿例如有二 環(huán)己胺、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁胺、乙二胺、乙醇胺和膽堿；以及與氨基酸形成的鹽，所述氨 基酸例如有精氨酸、賴氨酸和諸如此類。在一些實施例中，藥學(xué)上可接受的鹽是式（I)硼酸 化合物的堿加成鹽，其中Z1和Z2均為羥基。
[0062]術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載劑"在本文中用于指與接受個體(優(yōu)選為哺乳動物，更優(yōu) 選為人類)相容并適合于向目標(biāo)位置傳遞活性劑而不會使試劑活性終止的物質(zhì)。為達(dá)成活 性劑的預(yù)期用途，與載劑相關(guān)的毒性或不良效應(yīng)(如果存在)優(yōu)選與合理的風(fēng)險/益處比相 當(dāng)。
[0063]術(shù)語"載劑"、"佐劑"或"媒劑"在本文中可互換使用并包括適合于所要特定劑型的 任意和所有溶劑、稀釋劑和其它液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲 劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑和諸如此類。雷明登氏藥學(xué)的理論與實踐 (Remington:The Science and Practice of Pharmacy),第20版，詹納羅（A.Gennaro)編， 利平科特·威廉斯?威爾金斯出版公司（Lippincott Williams&Wilkins) ,2000揭示了用 于調(diào)配藥學(xué)上可接受組合物的各種載劑和其已知制備技術(shù)。除非任何常規(guī)載劑介質(zhì)與本發(fā) 明化合物不相容(例如由于產(chǎn)生任何不良的生物效應(yīng)或不然以有害方式與藥學(xué)上可接受組 合物的任何其它組分發(fā)生相互作用），否則其使用均涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？沙洚?dāng)藥學(xué)上 可接受載劑的物質(zhì)的一些實例包括(但不限于)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血 清蛋白（例如人血清白蛋白）；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽、碳酸鹽、氫氧化鎂和氫氧化鋁、甘氨 酸、山梨酸或山梨酸鉀;飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物;水、無熱原質(zhì)水、鹽或電解質(zhì)， 例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉和鋅鹽;硅膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷 酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂;糖，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖和甘 露醇;淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉;纖維素和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖 維素和醋酸纖維素;黃蓍膠粉、麥芽、明膠、滑石、賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟;油類，例如 花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇和聚乙二 醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂、褐藻酸、等滲鹽水、林格氏溶液（Ringer's solution);醇類，例如乙醇、異丙醇、十六醇和甘油;環(huán)糊精，例如羥丙基β-環(huán)糊精和磺丁基 醚β-環(huán)糊精；潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；石油烴，例如礦物油和礦脂 (petro 1 atum)。依照調(diào)配者的判斷，著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和加香劑、防腐 劑和抗氧化劑也可存在于組合物中。
[0064] 本發(fā)明的藥用組合物可通過業(yè)界熟知的方法制造，例如常規(guī)制粒、混合、溶解、包 囊、凍干或乳化工藝等。組合物可制為各種形式，包括顆粒劑、沉淀物或微粒、粉末(包括冷 凍干燥粉末、旋轉(zhuǎn)干燥粉末或噴霧干燥粉末、無定形粉末）、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、 乳液、酏劑、懸浮液或溶液。
[0065] 根據(jù)一個優(yōu)選實施例，為向哺乳動物(優(yōu)選人類)投藥對本發(fā)明的組合物進(jìn)行調(diào) 配。本發(fā)明的這些藥用組合物可以口服、以不經(jīng)腸方式、通過吸入噴霧劑、以局部、經(jīng)直腸、 經(jīng)鼻、經(jīng)頰、經(jīng)陰道方式或經(jīng)由植入式儲集器投與。本文中所使用的術(shù)語"不經(jīng)腸"包括皮 下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu) 選地，組合物口服、靜脈內(nèi)或皮下投與。本發(fā)明的制劑可被設(shè)計成短效、速釋或長效的。更進(jìn) 一步地，化合物可以局部而非全身性方式投與，例如在腫瘤位點處(例如通過注射)投與。
[0066] 用于口服的液體劑型包括（但不限于）藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮 液、糖漿和酏劑。除活性化合物之外，液體劑型還可含有業(yè)界通常使用的惰性稀釋劑，例如 水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐 酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、環(huán)糊精、二甲基甲酰胺、油類(尤其為棉籽油、落花生油、玉米油、胚 芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐脂肪酸酯，以及其混 合物。除了惰性稀釋劑外，口服組合物也可包括佐劑，例如，潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味 劑、調(diào)味劑和加香劑。
[0067] 可根據(jù)已知技術(shù)使用適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來調(diào)配可注射制劑，例如無 菌可注射的水性或油質(zhì)懸浮液。無菌可注射制劑還可為于無毒、不經(jīng)腸可接受的稀釋劑或 溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如于1，3_ 丁二醇中的溶液。在可接受的媒劑和 溶劑中，可使用的有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，常規(guī)上使用無菌不揮 發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成單甘油酯和二甘油 酯。此外，在注射劑的制備中使用脂肪酸，例如油酸。可對可注射制劑進(jìn)行滅菌，例如，通過 經(jīng)由濾菌器過濾，或通過在無菌固體組合物形式中并入殺菌劑，所述組合物可在使用前溶 解于或分散于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中。經(jīng)調(diào)配用于不經(jīng)腸投藥的組合物可通過團(tuán) 注或通過定時推注來注射，或可通過連續(xù)輸注來投與。
[0068] 用于口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒劑。在這些固體劑型中，將 活性化合物與至少一種惰性、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑（例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣） 和/或a)填充劑或增量劑(例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸）、b)粘合劑(例如羧 甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、鹿糖和阿拉伯膠）、c)保濕劑(例如甘油）、d) 崩解劑(例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉）、e)阻 溶劑(例如石蠟）、f)吸收促進(jìn)劑(例如季銨化合物）、g)潤濕劑(例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油 酯）、h)吸收劑（例如高嶺土和膨潤土)和i)潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚 乙二醇、月桂基硫酸鈉和其混合物混合。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型還可包含 緩沖劑，例如磷酸鹽或碳酸鹽。
[0069] 還可使用賦形劑(例如，乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇和諸如此類)將相似類 型的固體組合物用作軟填充和硬填充明膠膠囊中的填充物。片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑和顆 粒劑的固體劑型可制備為具有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物調(diào)配技術(shù)中熟知的其它包 衣。其可任選地含有遮光劑，并且還可為僅在或優(yōu)先在腸道某特定部分任選地以延遲方式 釋放活性成分的組合物?？墒褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。還可使用賦形劑 (例如，乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇和諸如此類)將相似類型的固體組合物用作軟填 充和硬填充明膠膠囊中的填充物。
[0070] 活性化合物還可與一種或多種上述賦形劑一起呈微膠囊形式。片劑、糖錠劑、膠 囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型可制備為具有包衣和外殼，例如腸溶衣、控釋包衣和藥物調(diào)配 技術(shù)中熟知的其它包衣。在這些固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如 蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如在正常作業(yè)中，這些劑型還可包含除惰性稀釋劑之外的其它物 質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其它壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的 情況下，所述劑型還可包含緩沖劑。其可任選地含有遮光劑，并且還可為僅在或優(yōu)先在腸道 某特定部分任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚 合物質(zhì)和錯。
[0071 ]用于局部或經(jīng)皮投與本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉 末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下，將活性組分與藥學(xué)上可接受的載劑和任何 所需的防腐劑或緩沖劑按要求混合。眼用制劑、滴耳劑和滴眼劑也涵蓋于本發(fā)明的范圍之 內(nèi)。另外，本發(fā)明還涵蓋使用經(jīng)皮貼片，其具有提供化合物于身體內(nèi)受控傳遞的額外益處。 這些劑型可通過使化合物溶解或分散于合適介質(zhì)中而制得。也可使用吸收增強(qiáng)劑來增加化 合物穿過皮膚的通量?？赏ㄟ^提供速率控制膜或通過將化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中 來控制速率。
[0072] 在一些實施例中，式（I)化合物靜脈內(nèi)投與。在這些實施例中，式（I)化合物(其中 Z1和Z2-起形成源自硼酸絡(luò)合劑的部分)可制備成上述凍干粉的形式。優(yōu)選通過添加適合于 藥物投與的水性溶劑來復(fù)配凍干粉。合適復(fù)配溶劑的實例包括(但不限于)水、鹽水和磷酸 鹽緩沖鹽水(PBS)。優(yōu)選地，使用標(biāo)準(zhǔn)(0.9%)鹽水來復(fù)配凍干粉。復(fù)配后，在硼酸酯化合物 與相應(yīng)游離硼酸化合物之間建立平衡。在一些實施例中，在添加水性介質(zhì)后很快達(dá)到平衡， 例如在10-15分鐘之內(nèi)。平衡時所存在的硼酸酯與硼酸的相對濃度取決于諸多參數(shù)，例如溶 液pH值、溫度、硼酸絡(luò)合劑的性質(zhì)以及凍干粉中存在的硼酸絡(luò)合劑與硼酸酯化合物的比率。
[0073] 本發(fā)明的藥用組合物優(yōu)選為了投與患有蛋白酶體介導(dǎo)性病癥或處于患上蛋白酶 體介導(dǎo)性病癥或經(jīng)歷蛋白酶體介導(dǎo)性病癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險之中的患者而調(diào)配。本文中所使用的 術(shù)語"患者"意指動物，優(yōu)選為哺乳動物，更優(yōu)選為人類。本發(fā)明的優(yōu)選藥用組合物是經(jīng)調(diào)配 用于口服投藥、靜脈內(nèi)投藥或皮下投藥的那些組合物。然而，含有治療有效量的本發(fā)明化合 物的上述任一種劑型都完全在常規(guī)試驗的范圍之內(nèi)，并因此，完全在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在 一些實施例中，本發(fā)明的藥用組合物可進(jìn)一步含有另一治療劑。在一些實施例中，所述另一 治療劑是通常向患有所治療疾病或病狀的患者投與的治療劑。
[0074] "治療有效量"意指足以引起蛋白酶體活性或蛋白酶體介導(dǎo)性病癥嚴(yán)重程度可檢 測到的降低的量。所需蛋白酶體抑制劑的量應(yīng)取決于抑制劑對給定細(xì)胞種類的有效性以及 治療所述病癥所需的時間長度。還應(yīng)了解，對于任何特定患者而言，具體劑量和治療方案應(yīng) 取決于各種因素，包括所使用具體化合物的活性、患者的年齡、體重、總體健康情況、性別和 飲食、投藥時間、排泄率、藥物組合、治療醫(yī)師的判斷以及所治療特定疾病的嚴(yán)重程度。本發(fā) 明組合物中所存在的其它治療劑的量通常應(yīng)不超過就含有這一治療劑作為唯一活性劑的 組合物而言通常將投與的量。優(yōu)選地，其它治療劑的量的范圍可為含有這一治療劑作為唯 一治療活性劑的組合物中通常所存在量的約50 %至約100 %。
[0075] 在另一方面中，本發(fā)明提供一種治療患有蛋白酶體介導(dǎo)性病癥或處于患上蛋白酶 體介導(dǎo)性病癥或經(jīng)歷蛋白酶體介導(dǎo)性病癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險之中的患者的方法。本文中所使用的 術(shù)語"蛋白酶體介導(dǎo)性病癥"包括由蛋白酶體表達(dá)或活性的增加所引起、或特征在于蛋白酶 體表達(dá)或活性的增加、或需要蛋白酶體活性的任何病癥、疾病或病狀。術(shù)語"蛋白酶體介導(dǎo) 性病癥"還包括對蛋白酶體活性的抑制有益處的任何病癥、疾病或病狀。
[0076] 舉例來說，本發(fā)明化合物和藥用組合物適用于治療經(jīng)由受蛋白酶體活性調(diào)控的蛋 白質(zhì)(例如，NFKB、p27Kip、p21WAF/eipl、p53)所介導(dǎo)的病癥。相關(guān)病癥包括炎性病癥(例如，類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD )、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病(例如，異位性皮 炎、牛皮癬））、血管增殖性病癥(例如，動脈粥樣硬化癥、再狹窄）、眼部增殖性病癥(例如，糖 尿病性視網(wǎng)膜病變）、良性增殖性病癥(例如，血管瘤）、自身免疫疾病(例如，多發(fā)性硬化、組 織和器官排斥反應(yīng)），以及與感染相關(guān)的炎癥(例如，免疫反應(yīng)）、神經(jīng)退行性病癥(例如，阿 爾茨海默氏病(Alzheimer ' s disease)、帕金森氏病(Parkinson' s disease)、運(yùn)動神經(jīng)元 疾病、神經(jīng)病理性疼痛、三聯(lián)體重復(fù)病癥（triplet repeat disorder)、星形細(xì)胞瘤和由酒 精性肝病導(dǎo)致的神經(jīng)退化）、缺血性損傷(例如，中風(fēng))和惡病質(zhì)(例如，伴隨各種生理病理狀 態(tài)的加速肌肉蛋白降解(例如，神經(jīng)損傷、絕食、發(fā)燒、酸中毒、HI V感染、癌癥和某些內(nèi)分泌 病)）。
[0077] 本發(fā)明化合物和藥用組合物特別適用于治療癌癥。本文中所使用的術(shù)語"癌癥"是 指一種細(xì)胞病癥，其特征為不受控制或失調(diào)的細(xì)胞增殖、降低的細(xì)胞分化、不適當(dāng)?shù)厍忠u周 圍組織的能力和/或在異位位點形成新的生長的能力。術(shù)語"癌癥"包括(但不限于)實體腫 瘤和血液腫瘤。術(shù)語"癌癥"涵蓋皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液和血管的疾病。術(shù)語"癌癥" 還包括原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌。
[0078] 可用所揭示的蛋白酶體抑制劑治療的實體腫瘤的非限制性實例包括胰腺癌;膀胱 癌;結(jié)腸直腸癌;乳腺癌，包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌;前列腺癌，包括雄激素依賴性前列腺癌和雄激 素非依賴性前列腺癌;腎癌，包括(例如)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌;肝細(xì)胞癌;肺癌，包括(例如)非小 細(xì)胞肺癌(NSCLC)、細(xì)支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌;卵巢癌，包括(例如)進(jìn)行性上皮癌或原 發(fā)性腹膜癌;子宮頸癌；胃癌;食道癌;頭頸部癌，包括(例如)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌;黑色素瘤； 神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤;腦部腫瘤，包括(例如)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變少枝 膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成人間變星形細(xì)胞瘤;骨癌;和軟組織肉瘤。
[0079] 可用所揭示的蛋白酶體抑制劑治療的血液惡性腫瘤的非限制性實例包括急性骨 髓白血病(AML);慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速期CML和急變期CML(CML-BP);急性淋巴 母細(xì)胞白血病(ALL);慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL);霍奇金病(Hodgkin's disease，HD);非霍 奇金淋巴瘤(NHL)，包括濾泡性淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤;B細(xì)胞淋巴瘤;T細(xì)胞淋巴瘤;多發(fā)性 骨髓瘤(MM);瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥(Waldenstrom's macroglobulinemia);骨髓發(fā)育 不良綜合癥(MDS)，包括難治性貧血(RA)、難治性貧血伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞(RARS)、難治性 貧血伴有原始細(xì)胞過多(RAEB)和轉(zhuǎn)變中的RAEB(RAEB-T);和骨髓增殖性綜合癥。
[0080] 在一些實施例中，本發(fā)明化合物或組合物用于治療患有癌癥或處于患上癌癥或經(jīng) 歷癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險之中的患者，所述癌癥選自由多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤組成的群 組。
[0081] 在一些實施例中，本發(fā)明的蛋白酶體抑制劑與另一治療劑聯(lián)合投與。所述另一治 療劑也可抑制蛋白酶體，或可以不同機(jī)制起作用。在一些實施例中，所述另一治療劑是通常 向患有所治療疾病或病狀的患者投與的治療劑。本發(fā)明的蛋白酶體抑制劑可與另一治療劑 一起以單一劑型或以獨(dú)立劑型投與。當(dāng)以獨(dú)立劑型投與時，所述另一治療劑可在投與本發(fā) 明的蛋白酶體抑制劑之前、同時或之后投與。
[0082] 在一些實施例中，式（I)的蛋白酶體抑制劑與抗癌劑聯(lián)合投與。本文中所使用的術(shù) 語"抗癌劑"是指出于治療癌癥的目的向患癌癥的個體投與的任何藥劑。
[0083] DNA損傷化療劑的非限制性實例包括拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（例如，伊立替康 (irinotecan)、拓?fù)涮婵?topotecan)、喜樹堿(camptothecin)和其類似物或代謝物和阿霉 素（doxorubicin));拓?fù)洚悩?gòu)酶11抑制劑（例如，足葉乙戒（etoposide )、替尼泊戒 (teniposide)和柔紅霉素(daunorubicin));烷基化劑(例如，美法侖(melphalan)、苯丁酸 氮芥（chlorambucil)、白消安(busulfan)、噻替派（thiotepa)、異環(huán)磷酰胺（ifosfamide)、 卡氮芥（carmustine)、洛莫司汀（lomustine)、司莫司?。╯emustine)、鏈脲佐菌素 (streptozocin)、氮稀咪胺（decarbazine)、甲氨蝶呤（methotrexate)、絲裂霉素 C (mitomycin C)和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)) ;DNA嵌入劑(例如，順鉬(cisplatin)、奧 沙利鉬(oxaliplatin)和卡鉬（carboplatin)) ;DNA嵌入劑和自由基產(chǎn)生劑，例如博萊霉素 (bl eomycin );以及核苷模擬物（例如，5-氟尿啼啶（5-f luorouraci 1)、卡培他濱 (capecitibine)、吉西他濱（gemcitabine)、氟達(dá)拉濱（fludarabine)、阿糖胞苷 (cytarabine)、疏基噪呤（mercaptopurine)、硫鳥噪呤（thioguanine)、噴妥司汀 (pentostatin)和羥基脈（hydroxyurea)) 〇
[0084] 破壞細(xì)胞復(fù)制的化療劑包括:紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)和相 關(guān)類似物；長春新堿（vincristine )、長春堿（vinblast in)和相關(guān)類似物；沙利度胺 (也&1丨(1〇1^(16)、來那度胺（1611&1丨(1〇1^(16)和相關(guān)類似物(例如，0：-5013和0：-4047) ;蛋白 酪氨酸激酶抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate)和吉非替尼(gefitinib)); 蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米）；NF-κΒ抑制劑，包括ΙκΒ激酶抑制劑;與過表達(dá)于癌癥中 的蛋白質(zhì)結(jié)合并進(jìn)而下調(diào)細(xì)胞復(fù)制的抗體(例如，曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗 (rituximab)、西妥昔單抗（cetuximab)和貝伐單抗(bevacizumab));和已知在癌癥中被上 調(diào)、過表達(dá)或活化的蛋白質(zhì)或酶的其它抑制劑，所述抑制會下調(diào)細(xì)胞復(fù)制。
[0085] 為了更充分地理解本發(fā)明，陳述以下制備實例和測試實例。這些實施例說明如何 制備或測試特定化合物，但不應(yīng)視為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
【具體實施方式】
[0086] 實例
[0087] 縮寫
[0088] DCM 二氯甲烷
[0089] DIEA 二異丙基乙胺
[0090] EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-Ν'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
[0091] EtOAc 乙酸乙酯
[0092] h 小時
[0093] HPLC 高效液相色譜
[0094] TBTU 〇-苯并三唑-Ν,Ν,Ν'，Ν'-四甲基脲鑰四氟硼酸酯
[0095] HOBt 1-羥基苯并三唑水合物
[0096] LCMS 液相色譜質(zhì)譜
[0097] min 分鐘
[0098] tr 二極管陣列光譜的滯留時間
[0099] 分析型LC-MS方法
[0100] 使用下列梯度在Symmetry C18-3.5ym_4·6X50mm柱上進(jìn)行光譜測量：
[0101] 溶劑A:2%異丙醇、98%水、10mM NH4〇Ac
[0102] 溶劑B:75% 乙腈、25% 甲醇、10mM NH4〇Ac
[0103]
[0104] ~實例1:[(110-1-({[(2,3-二氟苯甲?；┌被鵠乙酰基}氨基）-3-甲基丁基^朋 酸· 20D-甘露醇（1-1)的合成
[01051
[0106]步驟1: [(2,3_二氟苯甲?；?氨基]乙酸甲酯
[0? 07]向2，3-二氟苯甲酸(0.190g，1.2mmol)的四氫咲喃(5mL)溶液中添加甘氨酸甲酯鹽 酸鹽（0.150g，1.2mmol)、H0Bt(0.162g，1.2mmol)、DIEA(0.209mL，1.2mmolWPEDCI(0.252g， 1.3mmol)。使反應(yīng)混合物攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉溶液中止反應(yīng)混合物反應(yīng)，并使產(chǎn)物分 配于DCM中。分離有機(jī)層，繼而去除溶劑，得到[(2,3_二氟苯甲酰基)氨基]乙酸甲酯，其不經(jīng) 純化即用于下一步驟。
[0108]步驟2: [(2，3-二氟苯甲?；?氨基]乙酸
[0109]向[(2,3-二氟苯甲?；?氨基]乙酸甲酯(0.250g, 1. lmmol)的甲醇(7mL)溶液中添 加氫氧化鋰(〇. 〇53g，2.2mmo 1)和水(3mL)。使反應(yīng)混合物攪拌過夜?；旌衔镉盟?20mL)稀釋 并用IN HC1 (5mL)酸化。使產(chǎn)物于DCM/甲醇（4:1)中分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并去除溶 劑，得到[(2,3_二氟苯甲酰基)氨基]乙酸，其不經(jīng)純化即用于下一步驟。
[0110]步驟3:2,3-二氟，-[2-({(110-3-甲基-1-[(3&1?，41?，61?，7&5)-3&，5,5-三甲基六 氫-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺 [0?11 ]向[(2，3-二氟苯甲?；?氨基]乙酸(0.205g，0.95mmo 1)的二甲基甲酰胺（1 OmL)溶 液中添加 了81'1](0.3378，1.〇111111〇1)和（11〇-3-甲基-1-[(3&5,45,65,7&10-3&，5,5-三甲基六 氫-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-基]丁-1-胺的三氟乙酸鹽(0.362g，0.95mmol)。使 混合物冷卻到〇°C，并滴加 DIEA(0.498mL，2.9mmol)。使反應(yīng)混合物升溫到室溫并攪拌過夜。 用100mL水中止反應(yīng)，并使產(chǎn)物分配于DCM中。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并去除溶劑，得到2，3- 二氟-N-[2-({(lR)-3-甲基-1-[(3aR，4R，6R，7aS)-3a，5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基 _1，3， 2-苯并二氧硼燒-2_基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺。
[0112] 步驟4:[(1R)-1_({[(2,3-二氟苯甲?；?氨基]乙酰基}氨基)-3_甲基丁基]硼酸
[0113] 向2,3-二氟-N-[2-({(lR)-3-甲基-1-[(3aR，4R，6R，7aS)-3a，5,5-三甲基六氫-4， 6-亞甲基-1，3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基）-2-氧代乙基]苯甲酰胺（0.536g， 1.2mmol)的甲醇/IN HC1( 1:1)(1.5mL)溶液中添加庚醇（lmL)和硼酸異丁酯（0.207g， 2.0mmol)。使反應(yīng)混合物攪拌過夜。將庚醇層分離并濃縮甲醇/HC1層。通過反相HPLC純化粗 產(chǎn)物，得到[(1R)-1_({[(2,3-二氟苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸。
[0114] 步驟5:[(1R)-1_({[(2,3_二氣苯甲?；┌被鵠乙酰基}氨基）_3_甲基丁基]硼 酸· 20D-甘露醇（1-1)
[0115] 向[(110-1-({[(2,3-二氟苯甲?；┌被鵠乙酰基}氨基）-3-甲基丁基]硼酸 (0.085g，0.26mmol)于叔丁醇（2mL)和水（5mL)中的溶液中添加 D-甘露醇（0.943g， 5.2mmol)。溫?zé)崛芤翰⑹怪當(dāng)嚢柚钡饺咳芙狻＝又鴮⑷芤豪鋬霾⑼ㄟ^凍干法去除溶劑，得 到[(1R)-1_({[(2,3-二氟苯甲酰基)氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸· 20D-甘露醇 (1-1)(0.98g,97%)〇
[0116] 實例2:[(1R)-1_({[(2-溴苯甲?；┌被鵠乙?；鶀氨基）-3-甲基丁基]硼酸· 20D-甘露醇（1-5)的合成
[0117]
[0118] 步驟1: [2-( {(lR)-3-甲基-1-[ (3aS，4S，6S，7aR)-3a，5，5-三甲基六氫-4，6-亞甲 基-1，3，2-苯并二氧硼燒-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0119] 經(jīng) 15分鐘向（lR)-3-甲基-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-3a，5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲 基-1，3,2_苯并二氧硼燒-2-基]丁-1-胺的二氟乙酸鹽(4.9g, 10.8mmol)、N- ·-(叔丁氧羰 基）甘氨酸（1.988，11.3111111〇1)和了81'1](3.818，11.9111111〇1)于001(10011^)中的混合物中滴加 DIEA( 5.64mL，32.4mmol)的DCM( 25mL)溶液。使反應(yīng)混合物攪拌過夜并濃縮。
[0120]通過柱色譜純化粗產(chǎn)物，得到[2-( {(lR)-3-甲基-1-[ (3aS，4S，6S，7aR)-3a，5，5- 三甲基六氫-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸 叔丁酯（2.5g，55%)。
[0121 ]步驟 2:2-氨基-N-{ (lR)-3-甲基-1-[ (3aS，4S，6S，7aR)-3a，5，5-三甲基六氫-4，6- 亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}乙酰胺
[0122]向[2-({(lR)-3-甲基-1-[(3&3,43,63,7&10-3&，5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1， 3，2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.5g，5.9mmo 1)的DCM (15mL)溶液中添加二噁烷(5.9mL)中的4M HC1。使反應(yīng)混合物攪拌2小時并濃縮，得到2-氨 基-N-{(1R)_3-甲基-1-[(3&3,43,63,7&10-3&，5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1，3,2-苯并 二氧硼烷-2-基]丁基}乙酰胺，其不經(jīng)純化即用于下一步驟。
[0123] 步驟3:2-溴-N-[2-( {(lR)-3-甲基-1-[ (3aS，4S，6S，7aR)-3a，5，5-三甲基六氫-4， 6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺
[0124] 向 2-溴苯甲酸（0· 124g，0.62mmol)的 DCM(2.25mL)溶液中添加 EDCI(0.119g， 0 · 62mmol)、H0Bt(0 · 084g，0 · 62mmol)、N-甲基嗎啉（0 · 185mL，1 · 68mmol)和2-氨基-N-{ (1R)- 3-甲基-1-[ (3aS，4S，6S，7aR)-3a，5，5-三甲基六氫-4，6-亞甲基-1，3，2-苯并二氧硼烷-2- 基]丁基}乙酰胺(0.28,0.56_〇1)。使反應(yīng)混合物攪拌2小時并濃縮。將殘余物用水稀釋并 用EtOAc萃取。將有機(jī)溶液合并，用鹽水洗滌，經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜純化粗 產(chǎn)物，得到2-溴-N-[2-( {(lR)-3-甲基-1-[ (3aS，4S，6S，7aR)-3a，5，5-三甲基六氫-4，6-亞 甲基-1，3，2-苯并二氧硼燒_2_基]丁基}氨基)_2_氧代乙基]苯甲酰胺(0.22g, 78% )。
[0125] 步驟4: [(1R)-1_( {[(2-溴苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3_甲基丁基]硼酸
[0126] 向2-溴-N-[2-( {(lR)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞 甲基-1,3,2-苯并二氧硼燒_2_基]丁基}氨基)_2_氧代乙基]苯甲酰胺(0.220g,0.44mmol) 于甲醇/己烷（1:1)(2.2mL)中的溶液中添加 IN HC1 (lmL，1.Ommol)和硼酸異丁酯（0.078g， 0.76mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物并通過反相HPLC純化，得到[(1R)-1- ({[(2-溴苯甲酰基)氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]硼酸(0.119g，73%)。
[0127] 步驟5:[(1R)-1_({[(2-溴苯甲酰基）氨基]乙?；鶀氨基）-3-甲基丁基]硼酸· 20D-甘露醇（1-5)
[0128] 向[(1R)-1_({[(2-溴苯甲?；?氨基]乙?；鶀氨基)-3_甲基丁基]硼酸(0.103g， 0.28mmo 1)于叔丁醇(9mL)和水（15mL)中的溶液中添加 D-甘露醇（1.01 g，5.5mmo 1)。溫?zé)崛?液并使之?dāng)嚢柚钡饺咳芙狻＝又鴮⑷芤豪鋬霾⑼ㄟ^凍干法去除溶劑，得到[(1R)-1- ({[(2-溴苯甲?；┌被鵠乙酰基}氨基）-3-甲基丁基]硼酸· 20D-甘露醇（1-5)(0.92g， 84% )〇
[0129] 以與實例1或2類似的方法由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)制備下表中的化合物。
[0130]
[0131]
[0132] 實例2:20S蛋白酶體分析
[0133] 在37 °C向384孔黑色微量滴定板中溶于DMS0的lyL測試化合物中添加25yL含有人 類PA28活化子(Boston Biochem，終濃度12nM)與Ac-WLA-AMC(05選擇性底物）（終濃度15μΜ) 的測定緩沖液，隨后在37°C再添加25yL含有人類20S蛋白酶體(Boston Biochem，終濃度 0.25nM)的測定緩沖液。測定緩沖液由20mM HEPES、0.5mM EDTA和0.01 %BSA組成，pH值為 7.4。用BMG Galaxy讀板器(37°C，380nm激發(fā)，460nm發(fā)射，20增益)跟蹤反應(yīng)。相對于0 %抑制 (DMS0)和100 %抑制（1 ΟμΜ硼替佐米)對照組計算抑制百分比。
[0134] 當(dāng)以此測定測試時，化合物1-1至1-21均展現(xiàn)IC5Q值小于50ηΜ。
[0135] 實例3:抗增殖測定
[0136] 將100yL補(bǔ)充有10 %胎牛血清（英杰公司（Invi trogen))的適當(dāng)細(xì)胞培養(yǎng)基 (McCoy's 5A for HCT-116,英杰公司）中的HCT-116(1000)或其它腫瘤細(xì)胞接種于96孔細(xì) 胞培養(yǎng)板的孔中，并在37°C培育過夜。將測試化合物加入到孔內(nèi)并將板在37°C培育96小時。 向各孔中添加 MTT或WST試劑（1 OyL，羅氏公司（Roche))，并按制造商所述在37°C培育4小時。 針對MTT，根據(jù)制造商說明書(羅氏公司）使所代謝的染料增溶過夜。對于MTT使用分光光度 計(分子裝置公司(Molecular Devices))在595nm(主波長)和690nm(參比波長）下讀取各孔 的光密度，對于WST則在450nm下讀取各孔的光密度。對于MTT，從主波長的光密度值減去參 比光密度值。使用設(shè)為100%的DMS0對照組的值來計算抑制百分比。
[0137] 實例4:體內(nèi)腫瘤功效模型
[0138] 使用lmL 26 3/8號針（碧迪公司（Becton Dickinson)Ref#309625)將 100yL RPMI- 1640培養(yǎng)基（西格瑪-奧德里奇(Sigma-Aldrich))中的新鮮分離的HCT-116(2-5X106個)或 其它腫瘤細(xì)胞無菌注射至雌性⑶-1裸小鼠（5-8周齡，查爾斯河公司（Charles River))右背 側(cè)的皮下間隙內(nèi)?；蛘?，一些異種移植模型需要腫瘤片段的連續(xù)傳代。在這些情況中，經(jīng)由 13號套管針(波普爾&森斯公司（Popper&Sons)7927)將腫瘤組織的小片段（約1mm3)經(jīng)皮下 植入到經(jīng)麻醉(3-5 %異氟烷/氧混合物)C. B-17/SCID小鼠（5-8周齡，查爾斯河公司）的右背 偵k自接種后第7天開始，使用游標(biāo)卡尺每周2次測量腫瘤。使用標(biāo)準(zhǔn)程序(0.5 X(長度X寬 度2))計算腫瘤體積。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到約200_3時，將小鼠隨機(jī)分為若干治療組并開始接受 藥物治療?；谙惹皬乃幬飫恿W(xué)/藥效學(xué)和最大耐受劑量研究中獲得的結(jié)果確定各實驗 的給藥劑量和時程。對照組將接受不含任何藥物的媒劑。通常，以不同劑量和時程將測試化 合物（100-200μυ經(jīng)由靜脈(27號針）、口服(20號管飼針)或皮下(27號針)途徑投與。每周兩 次測量腫瘤尺寸和體重，并且當(dāng)對照腫瘤達(dá)到約2000mm3時終止研究。
[0139] 盡管前文已出于清晰性和理解的目的相當(dāng)詳細(xì)地描述了本發(fā)明，但這些特定實施 例應(yīng)被視為說明性的而非具限制性。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本揭示案后應(yīng)了解，在不脫 離本發(fā)明真實范圍的情況下可對形式和細(xì)節(jié)作各種改變，本發(fā)明的真實范圍應(yīng)由隨附權(quán)利 要求書而非具體實施例來界定。
[0140] 本文中所提及的專利和科技文獻(xiàn)為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員提供了可利用的知識。除非 另有定義，否則本文中所用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解相 同的含義。本文中所引用的已授權(quán)專利、申請案和參考文獻(xiàn)以引用的方式并入本文中，其引 用程度就如同特定地和個別地指示將各個已授權(quán)專利、申請案和參考文獻(xiàn)以引用的方式并 入一般。在矛盾的情況下，應(yīng)以本揭示案(包括定義)為準(zhǔn)。
【主權(quán)項】
1. 一種式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或棚酸酢，其中： zi和Z2各自獨(dú)立地為徑基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基;或zi和Z2-起形成源自棚酸絡(luò)合 劑的部分;并且 環(huán)A選自由W下所組成的群組：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由W下所組成的群組： [(lR)-1-({[(2,3-二氣苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-( {[(5-氯-2-氣苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(3,5-二氣苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2,5-二氣苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2-漠苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2-氣苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-( {[(2-氯-5-氣苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(4-氣苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(3,4-二氣苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(3-氯苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2,5-二氯苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(3,4-二氯苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(3-氣苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-( {[(2-氯-4-氣苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2,3-二氯苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2-氯苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2,4-二氣苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-( {[(4-氯-2-氣苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(4-氯苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2,4-二氯苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸;和 [(lR)-1-({[(3,5-二氯苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或棚酸酢。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是選自由W下所組成的群組的棚酸化合物的甘露 醇醋： [(lR)-1-({[(2,3-二氣苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(5-氯-2-氣苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(3,5-二氣苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2,5-二氣苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2-漠苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2-氣苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2-氯-5-氣苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(4-氣苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(3,4-二氣苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(3-氯苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2,5-二氯苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(3,4-二氯苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(3-氣苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2-氯-4-氣苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2,3-二氯苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2-氯苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2,4-二氣苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(4-氯-2-氣苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(4-氯苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸； [(lR)-1-({[(2,4-二氯苯甲酯基)氨基]乙酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸;和 [(lR)-1-({[(3,5-二氯苯甲酯基)氨基化酷基}氨基)-3-甲基下基]棚酸。4. 一種藥用組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載劑。5. -種治療癌癥的方法，其包含向需要此治療的患者投與根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用 組合物。
【文檔編號】A61P35/00GK105837608SQ201610183530
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2007年8月6日
【發(fā)明人】愛德華·J·奧爾哈瓦, 米海阿拉·D·丹卡
【申請人】米倫紐姆醫(yī)藥公司