異惡唑拼接吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物及其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種異惡挫拼接化咯螺環(huán)氧化嗎I噪化合物及其 制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 把具有生物活性基團(tuán)拼接到具有活性分子骨架中在有機(jī)化學(xué)和醫(yī)藥化學(xué)中是極 其重要的研究領(lǐng)域。（1)多官能團(tuán)氧化嗎I噪廣泛存在天然產(chǎn)物和合成藥物分子中，其中，尤 其3-化咯螺環(huán)氧化嗎I噪因?yàn)榫哂袕V泛的生物活性，吸引了許多化學(xué)工作者及醫(yī)藥化學(xué)團(tuán)隊(duì) 的廣泛關(guān)注，例如，MI-219 I是一種MDM2-P53抑制劑，可W抑制癌細(xì)胞生長和促進(jìn)調(diào)亡； Spirotryprostatins B (II)是從煙曲霉的發(fā)酵液中分離得到，已被證明完全抑制tsFT210 細(xì)胞，在阻斷細(xì)胞分裂的G2 / Μ期;并且，天然產(chǎn)物臺(tái)鉤藤堿III已被證明具有調(diào)節(jié)大腦皮 層Μ受體亞型和5-徑色胺受體的功能；此外，alstonisine VI，天然生物堿，是首先從燈臺(tái) muelleriana和幾種alstonisine仿生類似物的分離出來。（2)異惡挫基團(tuán)也普遍存在天然 產(chǎn)物和藥物分子中。例如：異嗯挫基團(tuán)也普遍存在天然產(chǎn)物和藥物分子中。如：許多天然 產(chǎn)物和藥物（Cloxacillin V, muscimol VI,Isoxicam VII, leflunomide VIII,等）共享 一個(gè)異惡挫分子單元，運(yùn)些化合物在解除病痛、經(jīng)濟(jì)發(fā)展中起著重大作用。鑒于3-化咯螺環(huán) 氧化嗎I噪骨架化合物具有潛在的生物活性，異惡挫基團(tuán)屬于潛在的生物活性官能團(tuán)。因此， 把異惡挫基團(tuán)拼接到3-化咯螺環(huán)氧化嗎I噪骨架，合成一系列新的潛在多活性官能團(tuán)的氧化 嗎I噪衍生物，可W為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng) 用價(jià)值(如附圖8所示）。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是:提供一種異惡挫拼接化咯螺環(huán)氧化嗎I噪化合物及其制備方法與 應(yīng)用，它是一類重要的醫(yī)藥中間體類似物和藥物分子類似物，對藥物篩選和制藥行業(yè)具有 重要的應(yīng)用價(jià)值，且其合成方法非常經(jīng)濟(jì)簡便。
[0004] 本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)該類化合物在制備防治腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。
[000引本發(fā)明是運(yùn)樣實(shí)現(xiàn)的：異惡挫拼接化咯螺環(huán)氧化嗎I噪化合物，該化合物具有如下 通式(I)的結(jié)構(gòu)：
式中，R1為烷基或芳基;R2為烷基或面素;R3為烷基或面素;R4為不同取代的芳基;R 5為Η 或烷基;R6為Η或芳基。
[0006]異惡挫拼接化咯螺環(huán)氧化嗎I噪化合物的制備方法，由各種取代的說紅、化)-硝基 異惡挫締控化合物與脯氨酸、硫代脯氨酸或肌氨酸，按摩爾比為2:3:6的比例在有機(jī)溶劑中 回流，進(jìn)行1，3-偶極子3+2環(huán)加成反應(yīng)，獲得異惡挫拼接化咯螺環(huán)氧化嗎I噪化合物； 合成路線如下：
[0007] 其中各種取代的說紅的結(jié)構(gòu)式合成路線中的化合物1，其取代基滿足Ri為烷基或 芳基;R2為烷基或面素;R3為烷基或面素。
[0008] 所述的有機(jī)溶劑為乙臘、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸、四氨巧喃、苯、甲苯、二甲 苯、Ξ甲苯、二氧六環(huán)、乙二醇二甲酸、異丙酸、氯仿、二氯甲燒或硝基苯。
[0009] 各種取代的說紅、化)-硝基異惡挫締控化合物與脯氨酸、硫代脯氨酸或肌氨酸，在 有機(jī)溶劑中反應(yīng)溫度為50-100°C，反應(yīng)時(shí)間為5-20小時(shí)。
[0010] 異惡挫拼接化咯螺環(huán)氧化嗎I噪化合物在制備防治腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。
[0011] 通過采用上述技術(shù)方案，W各種取代的說紅、化)-硝基異惡挫締控化合物與脯氨 酸或硫代脯氨酸或肌氨酸，按摩爾比為2:3:6的比例在有機(jī)溶劑中回流，進(jìn)行1，3-偶極子3+ 2環(huán)加成反應(yīng)，獲得異惡挫拼接化咯螺環(huán)氧化嗎I噪化合物，該類骨架包含潛在的生物活性異 惡挫基團(tuán)，可W為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用 價(jià)值。且該化合物對Ξ種腫瘤細(xì)胞株如人前列腺(PC-3)，人肺癌細(xì)胞(A549)W及人白血病 細(xì)胞化562)具有抑制活性的作用。本發(fā)明操作簡單易行，原料合成便宜易得，可W在各種有 機(jī)溶劑中進(jìn)行，也具有較好的空氣穩(wěn)定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。
【附圖說明】
[0012] 附圖1及附圖2為本發(fā)明的實(shí)施例1的化合物3aa譜圖數(shù)據(jù)； 附圖3及附圖4為本發(fā)明的實(shí)施例2的化合物4aa譜圖數(shù)據(jù)； 附圖5及附圖6為本發(fā)明的實(shí)施例3的化合物5aa譜圖數(shù)據(jù)。
[0013] 附圖7為本發(fā)明的實(shí)施例巧P實(shí)施例3的化合物4ah和5dc單晶圖； 附圖8為本發(fā)明的合成路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 本發(fā)明的實(shí)施例1:在反應(yīng)管中依次加入64.4 mg N-甲基說紅la (0.4 mmol), 138.0 mg化）-硝基異惡挫締控化合物2a (0.6 mmol) ,92.0 mg脯氨酸（0.8 mmol)和15 ml甲苯溶液，80 °C反應(yīng)24 h，TLC檢測基本反應(yīng)完全，直接上樣經(jīng)柱層析(洗脫劑:V(石油 酸）：￥(乙酸乙醋)=4:1)純化得159.8 111旨化合物3曰曰，黃色固體，烙點(diǎn)：237.1-237.6 °(：，化： 20:1;產(chǎn)率90.0 %。核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結(jié)果如下：1h醒R (CDC13，400 MHz) δ: I. 62-1.75 (m, IH), 1.80-1.83 (m, IH), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.58- 2.62 (m, IH), 2.98-3.04 (m, IH), 3.16 (s, 3H), 3.87 (t, J = 10.0 Hz, IH), 4.41-4.46 (m, IH), 4.90 (d, J = 12Hz, IH )， 6.67-6.78 (m, 3H), 7.13-7.28 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H ); "C NMR (CDCI3， 100 ΜΗζ)δ: II. 3, 25.3, 26.5, 27.9, 49.2, 52.9, 56.7, 71.3, 73.9, 108.6, 121.7, 124.7, 125.7, 127.5, 128.3, 129.0, 130.0, 138.5, 144.7, 155.8, 172.7, 178.5; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C25出5N404 [M+H] + : 445.1875;化und: 445.1881. 化合物3ab-3gc的制備方法同化合物3aa，投料比與化合物3aa相同，可得到化合物化合 物3ab-3gc，反應(yīng)產(chǎn)率和反應(yīng)時(shí)間見表1，但需強(qiáng)調(diào)的是本發(fā)明的化合物不限于表1所表示的 內(nèi)容。
[0015]本實(shí)施例制備化合物3曰6:黃色固體；烙點(diǎn)：164.7-165.4 °。產(chǎn)率:86%，〉20:1 化；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結(jié)果如下：iH醒R (CDCh，400 Μ化）δ: 1.74-1.77 (m, IH), 1.88-1.93 (m, IH), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.67-2.72 (m, IH), 3.09-3.15 (m, IH), 3.24 (s, 3H), 4.37 (t, J = 10.0 Hz, IH), 4.47-4.52 (m, IH), 4.99 (d, J = 12.0 Hz, IH ), 6.75-6.86 (m, 3H), 7.10- 7.13 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, IH ); "C 醒R (CDCI3， 100 MHz) δ: 11.3， 20.0， 25.3， 26.5， 27.8， 47.0， 49.1， 57.3， 72.6， 74.0， 108.6, 121.7, 124.7, 125.6, 126.9, 127.1, 127.6, 130.0, 130.5, 136.7, 137.0, 144.0，155.9，173.0，178.5; HRMS 巧SI-TOF) m/z: Calcd. for C26也6斯化〇4[M+Na] + : 481.4988;化und: 481.4990. 本實(shí)施例制備化合物3ac:黃色固體；烙點(diǎn)：177.2-178.1。。產(chǎn)率:82%，20:1化； 核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結(jié)果如下：iH匪R (CDCh，400 Μ化）δ: 1.76-1.82 (m， IH), 1.88-1.96 (m, IH), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.66-2.70 (m, IH), 3.03-3.10 (m, IH), 3.24 (s, 3H), 3.94 (t, J = 10.0 Hz, IH), 4.47-4.52 (m, IH), 4.92 (d, J = 12.0 Hz, IH ), 6.74-6.78 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, IH), 6.91- 6.96 (m, IH), 7.22-7.36 (m, 4H); 13c NMR (CDCI3， 100 MHz) δ: 11.3， 25.3， 26.5， 27.8， 49.2， 52.5， 56.7， 71.1， 73.9， 108.7， 114.4 (d, JcF = 21.0 Hz), 115.1 (d, JcF = 21.6 Hz), 121.7, 123.8 (d, Jcf = 2.8 Hz), 125.6, 130.1, 130.5, 141.2, 141.3， 144.7， 155.9， 163.1 (d, JcF = 245.5 Hz), 172.4， 178.4; HRMS 化SI-TOF) m/z: Calcd. for 仿己出3FN4Na〇4[M+Na] + : 485.1601; Found: 485.1602. 本實(shí)施例制備化合物3ad:黃色固體；烙點(diǎn)：161.7-162.8 °C;產(chǎn)率:Yield 64%，18:1 化；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結(jié)果如下：1h醒R (CDCI3，400 Μ化）δ: 1.72-1.79 (m, IH), 1.92-1.95 (m, IH), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.69-2.73 (m, IH), 3.06-3.12 (m, IH), 3.26 (s, 3H), 4.07 (t, J = 10.0 Hz, IH), 4.53-4.57 (m, IH), 4.95 (d, J = 12.0 Hz, IH ), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, IH ), 6.78-6.86 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, IH), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H ), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H ); 1化醒R (100 MHz, CDCI3) δ: 11.3， 25.2， 26.5， 27.8， 49.2， 52.6， 56.8， 71.3， 74.1, 108.8, 121.8, 124.2, 124.3, 125.5, 129.2, 130.3, 144.7, 146.6, 147.4, 156.0，172.0，178.3; HRMS 化SI-TOF) m/z: Calcd. for C25出sNsNaOe [M+Na] + : 512.1546;化und: 512.1550. 本實(shí)施例制備化合物3bc:黃色固體；烙點(diǎn)：168.2-169.1 DC;產(chǎn)率:Yield 81%，>20: 1化；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結(jié)果如下：1η NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.67-1.71 (m, IH), 1.85-1.88 (m, IH), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, IH), 2.92-2.98 (m, IH), 3.85-3.91 (m, IH), 4.38-4.41 (m, IH), 4.72-4.76 (m, IH), 4.95-5.02 (m, 2H), 6.52-6.56 (m, IH), 6.72-6.77 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, IH), 7.00-7.04 (m, IH), 7.16-7.28 (m, 8H); "C NMR (CDCI3， 100 MHz) δ: 11.4， 25.7， 28.1， 44.3， 48.6， 52.9， 56.5， 71.1， 73.7， 109.7， 114.5 (d, Jcf = 20.8 Hz), 115.2 (d, Jcf = 21.4 Hz), 121.8, 123.7 (d, Jcf = 2.7 Hz), 124.6, 125.8, 127.4, 127.7, 128.8, 129.9, 130.5, 130.6, 135.6, 141.3, 143.8, 155.9, 163.3 (d, Jcf = 245.1 Hz), 172.1，178.3; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C31 出7FN4化〇4 [M+Na]+: 561.1914;化und: 561.1915. 本實(shí)施例制備化合物3bf:黃色固體；烙點(diǎn)：88.7-89.2 °C;產(chǎn)率:Yield 71%，〉20:1 化；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結(jié)果如下:1η NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ)δ: 1.76-1.80 (m， IH), 1.93-1.98 (m, IH), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.68-2.74 (m, IH), 3.01-3.07 (m, IH), 4.03 (t, J = 10.1 Hz, IH), 4.50-4.54 (m, IH), 4.83 (d, J = 16.0 Hz, IH), 5.05 (d, J = 16.2 Hz, IH), 5.10 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.64 (d, J =8.2 Hz, IH), 6.82 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.10-7.14 (m, IH), 7.25-7.29 (m, IH), 7.30-7.35 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 1化醒R (100 MHz, CDCI3) δ: 11.3， 25.5， 28.0， 44.3， 48.7， 53.0， 56.5， 71.2， 73.8, 109.7, 121.8, 125.7, 125.9, 127.3, 127.6, 128.6, 128.8, 130.0, 142.7, 143.7，155.9，171.8，178.3; HRMS 化SI-TOF) m/z: Calcd. for C32出7F3N4化〇4[M+Na ]":611.1882; Found: 611.1887. 本實(shí)施例制備化合物3cb:黃色固體；烙點(diǎn)：213.5-213.9 °C;產(chǎn)率:Yield 88%，>20: 化；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結(jié)果如下：1h醒R (CDCI3，400 Μ化）δ: 1.65-1.70 (m, IH), 1.94-2.00 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.62-2.67 (m, IH), 2.82-2.88 (m, IH), 3.79 (t, J = 12.0 Hz, IH), 4.26-4.31 (m, IH), 5.05 (d, J = 12