姜黃酮骨架拼接3-吡咯螺環(huán)氧化吲哚類化合物及其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種姜黃酬骨架拼接3-化咯螺環(huán)氧化嗎I噪類化 合物及其制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 把具有生物活性基團(tuán)拼接到具有活性分子骨架中在有機(jī)化學(xué)和醫(yī)藥化學(xué)中是極 其重要的研究領(lǐng)域。（1)、多官能團(tuán)氧化嗎I噪廣泛存在天然產(chǎn)物和合成藥物分子中，其中，尤 其3-化咯螺環(huán)氧化嗎I噪因?yàn)榫哂袕V泛的生物活性，吸引了許多化學(xué)工作者及醫(yī)藥化學(xué)團(tuán)隊(duì) 的廣泛關(guān)注，例如，天然產(chǎn)物螺環(huán)氧化嗎I噪horsf iline和elacomine具有多重生物活性； 重要的是，甚至非天然產(chǎn)物螺環(huán)氧化嗎I噪A和B，已被證明完全抑制tsFT210細(xì)胞，在阻斷細(xì) 胞分裂的G2 / M期，是一種重要的非膚P53-MDM2結(jié)合抑制劑。P53-MDM2結(jié)合抑制劑是一種 治療癌癥的新療法。（2)、倍半祗姜黃酬I'urmerone I，（S)-芳姜黃酬（S)-a;r-Tu;rme;rone II， 姜黃酬衍生物III-V從姜黃的根莖分離出來(lái)，被報(bào)道具有細(xì)胞毒、抗炎，抗癌和抗蛇毒活性。 姜黃作為食品中的一種配料和調(diào)味品，也作為一種藥物使用。鑒于3-化咯螺環(huán)氧化嗎I噪骨 架化合物和芳姜黃酬骨架化合物具有多重生物活性。因此，把3-化咯螺環(huán)氧化嗎I噪骨架拼 接到芳姜黃酬骨架，合成一系列新的潛在多活性官能團(tuán)的氧化嗎I噪衍生物，可W為生物活 性篩選提供化合物源，對(duì)多祀點(diǎn)多用途藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價(jià)值（如附 圖8所示）。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是:提供一種姜黃酬骨架拼接3-化咯螺環(huán)氧化嗎I噪類化合物及其制 備方法與應(yīng)用，它是一類重要的醫(yī)藥中間體類似物和藥物分子類似物，對(duì)多祀點(diǎn)多用途藥 物篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價(jià)值，且其合成方法非常經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便。
[0004] 本發(fā)明是運(yùn)樣實(shí)現(xiàn)的：姜黃酬骨架拼接3-化咯螺環(huán)氧化嗎I噪類化合物，該化合物 具有如下通式(I)的結(jié)構(gòu)：
式中，Ri為烷基或芳基或氨;R2為烷基或面素;R3為烷基或面素;R4為不同取代的烷基或 面素或烷氧基。
[0005] 姜黃酬骨架拼接3-化咯螺環(huán)氧化嗎I噪類化合物的制備方法，將各種取代的說(shuō)紅、 化)-5-甲基-3-幾基-1,4-己二締與肌氨酸，按摩爾比為2:3:5的比例在有機(jī)溶劑中回流， 進(jìn)行1,3-偶極子3+2環(huán)加成反應(yīng)，獲得姜黃酬骨架拼接3-化咯螺環(huán)氧化嗎I噪類化合物。
[0006] 所述的有機(jī)溶劑為乙臘、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸、四氨巧喃、苯、甲苯、二甲 苯、=甲苯、二氧六環(huán)、乙二醇二甲酸、異丙酸、氯仿、二氯甲燒或硝基苯。
[0007] 各種取代的說(shuō)紅、化)-5-甲基-3-幾基-1,4-己二締與肌氨酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng) 溫度為50-100°C，反應(yīng)時(shí)間為5-20小時(shí)。
[000引本發(fā)明的反應(yīng)原理如下：
其中，Ri,R2, R3,R4上所述。
[0009] 通過(guò)采用上述技術(shù)方案，W各種取代的說(shuō)紅、化)-5-甲基-3-幾基-1,4-己二締與 肌氨酸，在有機(jī)溶劑中回流，進(jìn)行1，3-偶極子3+2環(huán)加成反應(yīng)，獲得姜黃酬骨架拼接3-化咯 螺環(huán)氧化嗎I噪類化合物，該類骨架包含多重生物活性的3-化咯螺環(huán)氧化嗎I噪骨架拼接到芳 姜黃酬骨架，可W為生物活性篩選提供化合物源，對(duì)多祀點(diǎn)多用途藥的篩選和制藥行業(yè)具 有重要的應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單易行，原料合成便宜易得，可W在各種有機(jī)溶劑中進(jìn) 行，也具有較好的空氣穩(wěn)定性，適用性廣，對(duì)于各種取代基都有很好的兼容性。
【附圖說(shuō)明】
[0010] 附圖1及附圖2為本發(fā)明的實(shí)施例1的化合物3aa譜圖數(shù)據(jù)； 附圖3及附圖4為本發(fā)明的實(shí)施例1的化合物3ba譜圖數(shù)據(jù)； 附圖5及附圖6為本發(fā)明的實(shí)施例1的化合物3ca譜圖數(shù)據(jù)。
[0011] 附圖7為本發(fā)明的實(shí)施例1的化合物3化和3fc單晶圖； 附圖8為本發(fā)明的流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 本發(fā)明的實(shí)施例1:在反應(yīng)管中依次加入73.5 mg說(shuō)紅(0.50 mmol), 150 mg化合物 化）-5-甲基-1-對(duì)甲苯基-3-幾基-1,4-己二締（0.75 mmol)，111.3 mg肌氨酸（1.25 mmol)和10 ml乙臘溶液，加熱回流反應(yīng)24 h，直接上樣經(jīng)柱層析(洗脫劑:V(石油酸）:V(乙 酸乙醋)=3:1)純化得196.8 mg化合物3aa，淡黃色固體，烙點(diǎn)：114.8-115.7。。產(chǎn)率86%， 15:1化。核磁共振和高分辨質(zhì)譜測(cè)試等結(jié)果如下:Ih NMR (CDCh，400 MHz) S: 1.52 (S， 3H), 1.61 (S, 3H), 2.19 (S, 3H), 2.31 (S, 3H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (S, 1H); "C NMR (CDCI3， 100 MHz) S: 20.4， 21.0， 27.2， 35.2， 43.0， 61.1, 68.2, 74.2, 109.7, 122.8, 123.7, 126.6, 128.0, 129.1, 129.2, 136.2, 139.5，140.8，156.0，180.4，195.8; HRMS 巧SI-TOF) m/z: Calcd. for C24H26化Na〇2 [M+Na]+: 397.1892;化und: 397.1896. 化合物3ba-3kf的制備方法同化合物1，投料比與化合物3aa相同，可得到化合物3ba-3kf，反應(yīng)產(chǎn)率和化值見表1和表2,但需強(qiáng)調(diào)的是本發(fā)明的化合物不限于表1和表2所表示的 內(nèi)容。
[0013]

本實(shí)施例制備化合物3ba:黃色固體，烙點(diǎn)：134.3-135.2 DC,產(chǎn)率78%; 12:1 dr;核 磁共振和高分辨質(zhì)譜測(cè)試等結(jié)果如下：iH NMR (CDC13, 400 MHz) S: 1.32 (S，3H), 1.61 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.75 (d, J = 12.4 Hz, IH), 4.26-4.33 (m, IH), 4.93 (s, 2H), 5.33 (s, IH), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.94-6.98 (m, IH), 7.10-7.16 (m, 4H), 7.25-7.41 (m, TH); "C 醒R (CDCI3， 100 MHz) S: 20.5， 21.1， 27.0， 35.1， 43.3， 43.9， 61.0， 68.3, 73.3, 108.5, 127.6, 127.8, 128.1, 128.9, 129.0, 129.2, 136.1, 136.2, 139.1，142.8，156.0，178.3，195.8; HRMS 巧SI-TOF) m/z: Calcd. for C31H32化Na〇2 [M+Na]+: 487.2361;化und: 487.2365. 本實(shí)施例制備化合物3ca:黃色固體，烙點(diǎn)：131.3-132.2 DC,產(chǎn)率88%; 12:1 dr;核 磁共振和高分辨質(zhì)譜測(cè)試等結(jié)果如下:1h NMR (CDC13, 400 MHz) S: 1.55 (S，3H), 1.66 (S, 3H), 2.26 (S, 3H), 2.30 (S, 3H), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.82 (d, J = 9.8 Hz, IH), 4.29-4.36 (m, IH), 5.57 (s, IH), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.04-7.06 (m, IH), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.38-7.43 (m, 5H), 7.53-7.57 (m, 2H); "C NMR (CDCI3， 100 MHz) S: 20.5， 21.0， 27.4, 35.1, 43.3, 61.1, 68.6, 73.6, 108.9, 123.3, 123.9, 126.3, 126.6, 126.9, 128.1, 128.2, 128.9, 129.2, 129.7, 136.2, 139.1, 156.0, 177.5, 195.8; HRMS 化SI-TOF) m/z: Calcd. for C30出oN2Na〇2 [M+Na] + : 473.2205;化und: 473.2209. 本實(shí)施例制備化合物3da:黃色油狀物，產(chǎn)率79%; 10:1 dr;核磁共振和高分辨質(zhì)譜 測(cè)試等結(jié)果如下:1h NMR (CDC13, 400 MHz) S: 1.50 (S, 3H), 1.57 (S, 3H), 2.11 (S, 3H), 2.30 (S, 3H), 3.25 (S, 3H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.71 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.26-4.32 (m, IH), 5.41 (s, IH), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, IH), 6.86 (s, IH), 7.00-7.03 (m, IH), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22-7.27 (IH), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13c NMR (CDCI3， 100 MHz) S: 20.3， 21.0， 26.2， 27.1, 35.1, 43.0, 61.2, 68.2, 73.8, 107.6, 122.8, 123.7, 126.3, 128.0, 128.1, 128.5， 129.1， 129.2， 136.1， 139.4， 155.5， 177.7， 195.8; HRMS 化SI-TOF) m/z: Caled. for C25出8N2Na〇2 [M+Na] + : 411.2048;化und: 411.2045. 本實(shí)施例制備化合物3ea:黃色固體，烙點(diǎn)：202.8-203.7 DC,產(chǎn)率77%; 10:1 dr;核 磁共振和高分辨質(zhì)譜測(cè)試等結(jié)果如下:1h NMR (CDC13，400 MHz) S: 1.51 (S，3H), 1.62 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.72 (d, J = 9.8 Hz, IH), 4.27-4.34 (m, IH), 5.53 (s, IH), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.81 (br s, IH); "C 醒R (CDCI3，100 MHz) 5: 20.4，21.0， 27.1, 35.2, 43.1, 61.0, 68.0, 74.0, 109.3, 123.7, 127.1, 127.5, 128.0, 129.2, 129.4， 132.3， 136.1， 138.4， 139.3， 155.7， 180.5， 195.9; HRMS 化SI-TOF) m/z: Caled. for C25出8N2Na〇2 [M+Na] + : 411.2048;化und: 411.2049. 本實(shí)施例制備化合物3fa:黃色固體，烙點(diǎn)：206.3--207.2 DC