取代1,4-二氫苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬化合物的合成方法，主要涉及取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合 物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并吡喃類化合物是在自然界中廣泛存在的一類重要化合物，它們具有廣泛的生 物和藥理活性，如抗腫瘤、抗真菌、抗病毒、抗氧化等。而苯并吡喃吡咯由于含有此骨架也具 有各種生物活性，包括多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)活性、HIV-1整合酶抑制活性、細胞毒性等，因此其在 藥物化學(xué)中有著重要的作用。
[0003] 苯并吡喃吡咯類化合物因為具有重要的應(yīng)用價值，其合成方法一直受到廣 泛的關(guān)注?，F(xiàn)有報道的主要有三類苯并吡喃吡咯類化合物的合成，其中Gonzdlez 等(Alberola,A. ；alvaro,R. ；Andres,J.M. ；Calvo,B. ；Gonzalez,A.Synthesis 1994, 3, 279-281.)通過4-氯香豆素和a-氨基酮的兩步反應(yīng)首次合成了苯并吡 喃[4, 3-b]吡咯類化合物。經(jīng)過一系列的探索，Chen等（ChenZ.W，YangX.F，Su W.K.TetrahedronLett. 2015, 56, 2476 - 2479.)報道了在 1(批03催化條件下利用 4-氨基香 豆素，芳基乙二醛一水合物及芳香胺一鍋法制備苯并吡喃[4, 3-b]吡咯的方法（式1)。
[0004]
[0005] 式1、Chen苯并吡喃[4, 3-b]吡咯合成法
[0006] 盡管苯并吡喃[4, 3-b]吡咯骨架在藥物化學(xué)中有著重要的作用，但是苯 并咲喃[3, 4-b]吡略的合成則僅有少數(shù)文獻報道。Ram等（RamR.，Krupadanam G.L.D.S. ,SrimannarayanaG.SyntheticCommun. 1998, 28, 2421-2428.)用 3-苯甲酰 胺香豆素與炔丙基溴通過熱環(huán)化反應(yīng)形成苯并吡喃[3, 4-b]吡咯類化合物（式2)。 MuhammadZeeshan等(ZeeshanM. ,IaroshenkoV. 0. ,DudkinS.,etal.Tetrahedron Lett. 2010, 51，3897 - 3898.)則首次報道了應(yīng)用4-氯-3-硝基香豆素與1，3-二羰基化合 物的分子內(nèi)環(huán)縮合反應(yīng)合成苯并吡喃[3, 4-b]吡咯類化合物的方法（式3)。
[00071
[0008] 式2、Ram苯并吡喃[3, 4-b]吡咯合成法
[0009]
[0010] 式3、Zeeshan苯并吡喃[3, 4-b]吡咯合成法
[0011] 除了上述兩類苯并吡喃吡咯類化合物外，Yu等（YuY.J，HuY.，ShaoW.Y.Eur. J.Org.Chem. 2011，4551 - 4563)則運用DMAP催化下的Baker-Venkataraman重排反應(yīng)得到 苯并吡喃[2, 3-c]吡咯類化合物（式4)。
[0012]
[0013] 式4、Yu苯并吡喃[2, 3-c]吡咯合成法
[0014] 盡管苯并吡喃吡咯類化合物的合成報道較多，但是已知的合成方法仍然存在著一 些問題，如反應(yīng)時間長、使用昂貴的催化劑或試劑等。此外苯并吡喃[2, 3-b]吡咯類化合物 的合成方法則幾乎沒有文獻報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合 物及其制備方法。
[0016] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化 合物，其結(jié)構(gòu)式為：
[0017]
[0018] 所述R1為乙氧基、甲氨基、4-甲基苯基或苯基，
[0019] R2為苯基、4_甲基苯基、3_甲氧基苯基、4_乙氧基苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_硝 基苯基、3-硝基苯基、苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、正丙基或4-甲氧基苯基。
[0020] 本發(fā)明還同時提供了上述取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的制備方 法，依次包括以下步驟：
[0021] 1)、將烯烴疊氮類化合物、4-羥基香豆素在溶劑和金屬催化劑存在的條件下于 80°C~100°C(較佳為90°C)反應(yīng)8~12小時（較佳為12小時）；稀烴疊氮類化合物、 4-羥基香豆素、金屬催化劑的摩爾比為1 :1 :0. 2 ;
[0022] 所述烯烴疊氮類化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0023]
[0024] 所述R1為乙氧基、甲氨基、4-甲基苯基或苯基，
[0025] R2為苯基、4_甲基苯基、3_甲氧基苯基、4_乙氧基苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_硝 基苯基、3-硝基苯基、苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、正丙基或4-甲氧基苯基；
[0026] 2)、步驟1)所得的反應(yīng)液冷卻至室溫后，用水和乙酸乙酯萃取，所得的有機層（位 于上層）經(jīng)洗滌（用飽和食鹽水洗滌）后濃縮（具體為：先干燥，再旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮）；
[0027]3)、將步驟2)所得濃縮物進行硅膠柱層析，得取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡 咯化合物。
[0028] 作為本發(fā)明的取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的制備方法的改進：所 述金屬催化劑為Mn(0Ac)2 ? 4H20、NiOAc? 4H20、CuCl2 ? 2H20、ZnBr2。
[0029] 作為本發(fā)明的取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的制備方法的進一步 改進：所述溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、正丁醇、硝基甲烷或甲苯。
[0030] 備注說明，所述溶劑的用量為：每0. 5mmol的烯烴疊氮類化合物配用2. 0ml的溶 劑。
[0031] 作為本發(fā)明的取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的制備方法的進一步 改進：所述步驟3)的硅膠柱層析為：以石油醚：乙酸乙酯=4:1的體積比作為洗脫液。
[0032] 本發(fā)明通過Mn(OAc)2 ? 4H20作催化劑合成了結(jié)構(gòu)新穎的取代1，4-二氫苯并吡喃 [2, 3-b]吡咯化合物（如式5所示），本發(fā)明的合成方法條件溫和，收率高，后處理方便，所 用催化劑價格低廉、污染少，所用原料易得，為高效合成取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡 咯化合物提供了一種簡單易行的方法。此外，本合成方法在苯并吡喃[2, 3-b]吡咯2位引 入?；?、烴氧?；蝓０坊?，為構(gòu)建結(jié)構(gòu)新穎的具有生物活性的化合物庫提供了可能，本發(fā) 明發(fā)現(xiàn)所合成的化合物具有體外抑制腫瘤細胞活性，對于發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的先導(dǎo)化合 物具有重要的意義，本發(fā)明的合成方法未見文獻報道。
[0033]
[0034] 式5、取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯的合成路線
[0035] 具體而言，本發(fā)明為取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的合成提供一種 新的方法，即將4-羥基香豆素、烯烴疊氮化合物、金屬催化劑（例如為Mn(OAc) 2 ? 4H20等） 一鍋法于80°C-100°C(較佳為90°C)進行環(huán)合反應(yīng)，高收率（最高收率97% )得到目標 化合物取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物。
[0036] 更進一步而言，本發(fā)明所提供的取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的合 成路線如式6所示。
[0037]
[0038] 式6、取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯的合成路線
[0039] 其中R1為乙氧基、甲氨基、4-甲基苯基和苯基，R2為苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基 苯基、4-乙氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、苯并[d] [1，3]二氧 雜環(huán)戊烯-5-基、正丙基或4-甲氧基苯基。
[0040] 烯烴疊氮化合物（I)、4_羥基香豆素（II)和Mn(OAc)2 *4H20(III)在溶劑存在 下于90°C反應(yīng)，得到目標物（IV)，所用溶劑選用極性溶劑或非極性溶劑，所得產(chǎn)物通過硅 膠柱層析得到純化合物。
[0041] 本發(fā)明提供的取代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物的合成方法具有以下 特點：
[0042] (1)本方法所用催化劑廉價易得，對環(huán)境污染較小；
[0043] (2)反應(yīng)溫度溫和，不需要高溫回流，安全方便；
[0044] (3)產(chǎn)率高，大部分產(chǎn)物產(chǎn)率在60%以上。
[0045] 烯烴疊氮類化合物是一類重要的合成子，在雜環(huán)化合物的合成中應(yīng)用廣泛，具有 反應(yīng)活性高，反應(yīng)速度快的特點，并且烯烴疊氮類化合物參與的反應(yīng)一般比較溫和。因此， 本發(fā)明以4-羥基香豆素、Mn(OAc) 2 ? 4H20、烯烴疊氮類化合物為原料，在溫和條件下合成取 代1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯化合物。合成方法新穎，未見文獻報道；合成的化合物 結(jié)構(gòu)新穎，未見文獻報道；合成的化合物具有體外抑制腫瘤細胞活性，為理想的抗腫瘤先導(dǎo) 化合物。
【具體實施方式】
[0046] 下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
[0047] 實施例1、5-羥基-4-氧代-3-(4-甲基苯基）-1,4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡 咯-2-甲酸乙酯（ml)
[0048] 將2-疊氮基-3-(4-甲基苯基）丙烯酸乙酯115. 5mg(0. 5mmol)、4-羥基香豆素 81. 0mg(0. 5mmol)，加至反應(yīng)瓶中，后加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺）2. 0ml，Mn(0Ac)2.4H202 4.5mg(0.lmmol)，加料完畢后，90°C攪拌反應(yīng)12小時，TLC檢測反應(yīng)（石油醚：乙酸乙酯= 4:1的體積比）。TLC檢測反應(yīng)結(jié)果為2-疊氮基-3-(4-溴苯基）丙烯酸乙酯消失，說明反 應(yīng)已結(jié)束。
[0049] 反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入60ml水，反應(yīng)液用3X20mL乙酸乙酯萃取三次，有 機層（位于上層）合并后用3X30mL飽和食鹽水洗滌三次，然后用無水硫酸鈉（2. 0g)干燥 30分鐘，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮直至基本上無溜出液時，得濃縮物；
[0050] 濃縮物柱層析（石油醚：乙酸乙酯=4:1的體積比），所述柱層析的具體工藝參數(shù) 如下：
[0051] 選用裝有30g200-300目硅膠作為層析柱；
[0052] 以石油醚：乙酸乙酯=4:1作為洗脫液；流速為3mL/min;收集第40min~第60min 的洗脫液；然后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑后，得到白色粉末狀產(chǎn)物5-羥基-4-氧代-3-(4-甲 基苯基）-1,4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯-2-甲酸乙酯176.Omg，收率97%。
[0053] 該5-羥基-4-氧代-3-(4-甲基苯基）_1，4-二氫苯并吡喃[2, 3-b]吡咯-2-甲 酸乙酯：
[0054]
[0055] Whitepowdenmpzieg.T-nur^HNMRGOOMHz.CDCldST.SAUlH)，？.？？-7. 74 (m, 1H), 7. 73 - 7.66(m, 3H), 7. 30 (d,J=8. 0Hz, 2H), 7. 27 (d,J=8. 4Hz, 1H) ,7.20-7. 16 (m, 1H) , 3. 96 - 3. 84 (m, 2H) , 2. 44 (s, 3H) , 0. 72 (t,J= 7. 1Hz, 3H) .13C NMR(125MHz，CDC13)S194.4，172.9，171.1，161