一種吡喃并[2,3-c]咔唑類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種化喃并巧，3-C]巧挫類化合物的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 雜環(huán)環(huán)化的巧挫類化合物具有十分廣泛的藥物用途，例如抗癌、抗炎、抗追疾等， 運使得開發(fā)該類化合物的高效合成方法成為科研工作者所關(guān)注的重點問題之一?；⑶?挫類化合物在自然界中存在于多種植物之中，其常依據(jù)其藥效用W治療不同的適應(yīng)癥。如 下結(jié)構(gòu)所不的y-MethoxyGlycomaurin，其是從植物Glycosmisrupeshis的樹皮中分離得 到的一種天然生物堿[參見文獻PlantaMed.，1998, 64, 780]，具有良好的藥物活性和優(yōu)異 的藥用價值。然而，現(xiàn)有技術(shù)中卻缺乏對其合成方法的研究報道。
[0003]
[0004] 目前，已知的有關(guān)化喃并[2, 3-C]巧挫類化合物的合成方法僅有少數(shù)幾篇報道， 例如：
[0005] Teiry P. Lebold等（"！"otal Syndesis of Elustifolines A-D and Glycomaurrol via a Divergent Diels-Alder Strategy", Organic Letters, 2007, 9, 1883 - 1886)報道 了一種合成化喃并巧，3-c]巧挫類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] VijayaKuma等（"Glycomaurinandglycomaurrol,newcarbazole alkaloidsfromGlycosmismauritiana(Rutaceae)bark",AustralianJournal of化emistry，1989, 42, 1375 - 1379)報道了一種化喃并[2, 3-c]巧挫類化合物的合成方 法，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] 從現(xiàn)有技術(shù)的發(fā)展脈絡(luò)和技術(shù)表現(xiàn)上可W清晰地看出，現(xiàn)有技術(shù)中有關(guān)類似物的 合成方法存在著底物適用范圍窄、合成收率不夠理想的弊端。針對該突出問題，本發(fā)明人通 過對眾多文獻資料的鉆研和實驗論證，從而提出了一種化喃并巧，3-C]巧挫類化合物的合 成方法，該方法采用新型反應(yīng)底物、催化體系、助劑成分等實現(xiàn)了化喃并巧，3-C]巧挫類化 合物的成功制備，大幅提高了產(chǎn)品收率，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容設(shè)及一種化喃并[2,3-c]巧挫類化合物 的合成方法，所述方法包括：向反應(yīng)蓋中加入式（I)化合物、=苯基麟和溶劑，攬拌混合 10-15min，然后加入催化劑和助劑，于70-80°C下攬拌反應(yīng)6-化，反應(yīng)完畢后將混合物傾入 冷水中，用乙酸乙醋萃取，有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾、旋蒸，再經(jīng)硅膠柱分離即得式 (11) 化合物，其反應(yīng)式如下所示：
[0012]
[0013] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑為質(zhì)量比為8:1的組分A與組分B的混合 物，其中組分A為DMF、N，N-二甲基乙酷胺、DMSO中的任意一種；組分B為S下基己基麟雙 (=氣甲燒橫酷）亞胺鹽。
[0014] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為摩爾比為4:1的六水合二氯化儀與對 異丙基杯[6]芳控（CAS:104789-79-9)的混合物。
[0015] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為月桂酷肌氨酸鋼、挪油酷肌氨酸鋼中的 任意一種。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，式（I)化合物與溶劑的摩爾質(zhì)量比為l:12-15mmol/ 邑，例如可為 1:12、1:13、1:14 或 1:15。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，式（I)化合物與S苯基麟的摩爾比為1:2. 8-3. 2,例 如可為 1:2. 8、1:2. 9、1:3、1:3. 1 或 1:3. 2。
[001引在本發(fā)明的所述合成方法中，式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0. 08-0. 1，例 如可為1:0. 08、1:0. 09或1:0. 1，摩爾比W催化劑所有成分的總摩爾數(shù)計。
[001引在本發(fā)明的所述合成方法中，式（I)化合物與助劑的摩爾質(zhì)量比為 1:0. 04-0. 06mmol/g，例如可為 1:0. 04、1:0. 05 或 1:0. 06。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，冷水溫度不高于10°C。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，采用的反應(yīng)物料或試劑均可通過現(xiàn)有技術(shù)制備得到 和/或購買使用。
[0022] 綜上所述，本發(fā)明人提供了一種化喃并巧，3-C]巧挫類化合物的合成方法，該方 法創(chuàng)造性地采用新型底物原料，W復(fù)合溶劑、催化劑和助劑組分構(gòu)建了高效催化反應(yīng)體系， 有效地推動了反應(yīng)的正向進行，達到了高收率制備目標(biāo)產(chǎn)物的目的，實現(xiàn)了制備化喃并 [2, 3-C]巧挫類化合物的歷史性突破。該工藝反應(yīng)溫和、快速高效，特別有利于工業(yè)化、規(guī)模 化生產(chǎn)，具有廣泛的應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0023] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但運些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0024] 實施例1
[00 巧]
[0026] 向反應(yīng)蓋中加入Immol式（I)化合物、3mmol^苯基麟和14g溶劑，攬拌混合 12min，然后加入0. 09mmol催化劑和0. 05g助劑，于75°C下攬拌反應(yīng)化，反應(yīng)完畢后將混合 物傾入5°C冷水中，用乙酸乙醋萃取，有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾、旋蒸，再經(jīng)硅膠柱分 離（正己燒/乙酸乙醋）即得式（II)化合物，產(chǎn)率為96.2%。
[0027] 其中，溶劑為質(zhì)量比為8:1的01。與；下基己基麟雙氣甲燒橫酷）亞 胺鹽的混合物；催化劑為摩爾比為4:1的六水合二氯化儀與對異丙基杯[6]芳控 (CAS:104789-79-9)的混合物；助劑為月桂酷肌氨酸鋼。
[002引實施例2
[0029]
[0030] 向反應(yīng)蓋中加入Immol式（I)化合物、3. 2mmol=苯基麟和15g溶劑，攬拌混合 15min，然后加入0.Immol催化劑和0. 06g助劑，于80°C下攬拌反應(yīng)化，反應(yīng)完畢后將混合 物傾入8°C冷水中，用乙酸乙醋萃取，有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾、旋蒸，再經(jīng)硅膠柱分 離（正己燒/乙酸乙醋）即得式（II)化合物，產(chǎn)率為95.7%。