本發(fā)明涉及一種具有高生物活性的天然活性藥物中間體及其制備方法，屬醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

迄今為止，大量的天然存在的生物活性化合物已經(jīng)在許多文獻中描述。特別是具有特別活性功能結(jié)構(gòu)的生物活性中間體，例如類黃酮衍生的紫檀烷和稠合環(huán)類的含二氫吲哚的吡咯烷基二氫吲哚已經(jīng)受到科研學(xué)者的重視。

紫檀烷，是第二大類天然異黃酮類化合物，是在具有6a，11a-二氫-6H-苯并呋喃并[3,2-c]色烯骨架的天然植物主要構(gòu)架，其具有罕見的二氫苯并呋喃和苯并吡喃二環(huán)連接結(jié)構(gòu)。其之所以受到科研工作者的廣泛關(guān)注主要是由于其具有一系列的生物表征活性，例如COX-2抑制，LDL抗氧化，抗HIV等生物學(xué)特性。

吡咯烷基二氫吲哚， 是具有稠合二氫吲哚基團的典型的天然物中間體，主要存在于天然存在的具有次氯酸乙酰膽堿酯酶抑制劑生物特性的（如毒扁豆堿）天然植物中間體化合物中。在大多數(shù)情況下，吡咯烷基二氫吲哚的稠合二氫吲哚環(huán)體系可以通過吲哚或羥吲哚中間體以逐步連續(xù)合成法獲得，然后進一步制備為吡咯烷基二氫吲哚的目標(biāo)產(chǎn)物。

以上兩種物質(zhì)雖然最近已經(jīng)報道了許多合成方法，但是其缺點在于起合成方法均為多步合成法，制備過程步驟多而繁瑣，且其總收率低，前者不足25%，后者不足65%，并且多依賴于稀有金屬催化劑作為反應(yīng)中間催化劑。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

基于上述情況，本發(fā)明的目的在于提供一種制備過程簡單，方便，所得產(chǎn)品安全無副作用的高生物活性的天然活性藥物中間體的制備方法。

一種具有高生物活性的天然活性藥物中間體，其特征在于：所述天然活性藥物中間體為紫檀烷類化合物或吡咯烷基二氫吲哚類化合物，所述紫檀烷類化合物的結(jié)構(gòu)式為：；所述吡咯烷基二氫吲哚類化合物的結(jié)構(gòu)式為：。

優(yōu)選的，所述具有高生物活性的天然活性藥物中間體的制備方法為：將原料在高價碘氧化劑（PIDA）和醇類溶劑的作用下，合成得到反應(yīng)底物；再將反應(yīng)底物和親核試劑溶解在二氯甲烷（DCM）中，然后加入六氟異丙醇（HFIP）和五氟苯甲酸（PFBA），反應(yīng)完成后蒸發(fā)濃縮提純反應(yīng)液，最終得到產(chǎn)品。

優(yōu)選的，所述具有高生物活性的天然活性藥物中間體的制備方法，包括所述紫檀烷類化合物的制備：將原料苯酚類化合物在高價碘氧化劑（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反應(yīng)底物醌單縮醛(QMA) 1l；再將1-3mmol醌單縮醛和親核試劑2H-苯并吡喃-7-基乙酸酯6a的混合物溶解在2-3ml的二氯甲烷（DCM）中，然后加入2-3ml六氟異丙醇（HFIP）和0.5-1.5mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室溫下攪拌并用硅膠點板TLC監(jiān)測測反應(yīng)進程，待反應(yīng)完成后再經(jīng)過蒸發(fā)濃縮，然后通過快速硅膠色譜法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）從反應(yīng)濃縮液中直接進行產(chǎn)物的分離，最終得到產(chǎn)品紫檀烷6la。

進一步的，所述紫檀烷類化合物的制備方法為：將原料苯酚類化合物在高價碘氧化劑（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反應(yīng)底物醌單縮醛(QMA) 1l；再將2mmol醌單縮醛和親核試劑2H-苯并吡喃-7-基乙酸酯6a的混合物溶解在2.5ml的二氯甲烷（DCM）中，然后加入2.5ml六氟異丙醇（HFIP）和1mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室溫下攪拌并用硅膠點板TLC監(jiān)測測反應(yīng)進程，待反應(yīng)完成后再經(jīng)過蒸發(fā)濃縮，然后通過快速硅膠色譜法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）從反應(yīng)濃縮液中直接進行產(chǎn)物的分離，最終得到產(chǎn)品紫檀烷6la。

優(yōu)選的，所述具有高生物活性的天然活性藥物中間體的制備方法，包括所述吡咯烷基二氫吲哚類化合物的制備：將原料苯胺衍生物在高價碘氧化劑（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反應(yīng)底物亞氨基醌縮醛1l；再將1-3mmol亞氨基醌縮醛和親核試劑1-甲苯磺?；?2,3-二氫-1H-吡咯6b的混合物溶解在2-3ml二氯甲烷（DCM）中，然后依次加入2-3ml六氟異丙醇（HFIP）和0.5-1.5mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室溫下攪拌并用硅膠點板TLC監(jiān)測測反應(yīng)進程，待反應(yīng)完成后再經(jīng)過蒸發(fā)濃縮，然后通過快速硅膠色譜法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）從反應(yīng)濃縮液中直接進行產(chǎn)物的分離，最終得到產(chǎn)品吡咯烷基二氫吲哚6ib。

進一步的，所述吡咯烷基二氫吲哚類化合物的制備方法為：將原料苯胺衍生物在高價碘氧化劑（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反應(yīng)底物亞氨基醌縮醛1l；再將2mmol亞氨基醌縮醛和親核試劑1-甲苯磺?；?2,3-二氫-1H-吡咯6b的混合物溶解在2.5ml二氯甲烷（DCM）中，然后依次加入2.5ml六氟異丙醇（HFIP）和1mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室溫下攪拌并用硅膠點板TLC監(jiān)測測反應(yīng)進程，待反應(yīng)完成后再經(jīng)過蒸發(fā)濃縮，然后通過快速硅膠色譜法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）從反應(yīng)濃縮液中直接進行產(chǎn)物的分離，最終得到產(chǎn)品吡咯烷基二氫吲哚6ib。

優(yōu)選的，所述具有高生物活性的天然活性藥物中間體的制備方法，包括所述反應(yīng)底物的制備：將8-12mmol原料溶解在18-24ml甲醇中，得反應(yīng)液，反應(yīng)溫度控制在-2-2℃，再將8-12mmol高價碘氧化劑PhI(OAc)2溶解在等量的甲醇中，然后轉(zhuǎn)移至反應(yīng)液中，逐漸升溫至室溫，保持該反應(yīng)條件，持續(xù)攪拌8-12分鐘，充分反應(yīng)完成后，加水稀釋，并用乙酸乙酯萃取，反應(yīng)有機層用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，經(jīng)真空濃縮后得到的反應(yīng)物，通過硅膠柱色譜用己烷-乙酸乙酯純化，真空濃縮得到純的反應(yīng)底物。

進一步的，所述反應(yīng)底物的制備方法為：將10mmol原料溶解在20ml甲醇中，得反應(yīng)液，反應(yīng)溫度控制在0℃，再將10mmol高價碘氧化劑PhI(OAc)2溶解在20ml的甲醇中，然后轉(zhuǎn)移至反應(yīng)液中，逐漸升溫至室溫，保持該反應(yīng)條件，持續(xù)攪拌10分鐘，充分反應(yīng)完成后，加水稀釋，并用乙酸乙酯萃取，反應(yīng)有機層用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，經(jīng)真空濃縮后得到的反應(yīng)物，通過硅膠柱色譜用己烷-乙酸乙酯純化，真空濃縮得到純的反應(yīng)底物。

將具有高生物活性的天然活性藥物中間體應(yīng)用于抗真菌劑、抗微生物劑、抗蛇毒劑、抗腫瘤劑和抗HIV劑。進一步的，所述抗真菌劑、抗微生物劑、抗蛇毒劑、抗腫瘤劑和抗HIV劑為體內(nèi)和/或體外藥劑。

本發(fā)明有益效果：

一、制備過程簡單、可靠、總收率高，其中紫檀烷類可達35%以上，吡咯烷基二氫吲哚類可達75%以上。

二、所用的DCM/六氟異丙醇HFIP溶劑不用進行干燥處理，可直接使用市售溶劑，反應(yīng)原料來源廣，在室溫下，使用五氟苯甲酸（PFBA），其反應(yīng)中所利用的PFBA、DCM、HFIP也都能通過化學(xué)蒸餾法全部回收再利用，節(jié)約了生產(chǎn)成本，同時其能完全回收利用，使產(chǎn)品純度更高、安全綠色環(huán)保。

附圖說明

圖1為紫檀烷類化合物的反應(yīng)路線圖。

圖2為吡咯烷基二氫吲哚類化合物的反應(yīng)路線圖。

以上圖中所示僅代表其中一個流程。

具體實施方式

以下通過具體實施例的形式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實施例1

醌單縮醛的制備

將12mmol對位取代苯酚溶解在22ml甲醇中，得反應(yīng)液，反應(yīng)溫度控制在1℃，再將10mmol高價碘氧化劑PhI(OAc)2溶解在22ml甲醇中，然后轉(zhuǎn)移至反應(yīng)液中，逐漸升溫至室溫，保持該反應(yīng)條件，持續(xù)攪拌10分鐘，充分反應(yīng)完成后，加水稀釋，并用乙酸乙酯萃取，反應(yīng)有機層用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，經(jīng)真空濃縮后得到的反應(yīng)物，通過硅膠柱色譜用己烷-乙酸乙酯純化，真空濃縮得到純的反應(yīng)底物醌單縮醛1l，反應(yīng)收率為92%。

實施例2

醌單縮醛的制備

將10mmol對位取代苯酚溶解在20ml甲醇中，得反應(yīng)液，反應(yīng)溫度控制在0℃，再將10mmol高價碘氧化劑PhI(OAc)2溶解在等量的甲醇中，然后轉(zhuǎn)移至反應(yīng)液中，逐漸升溫至室溫，保持該反應(yīng)條件，持續(xù)攪拌10分鐘，充分反應(yīng)完成后，加水稀釋，并用乙酸乙酯萃取，反應(yīng)有機層用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，經(jīng)真空濃縮后得到的反應(yīng)物，通過硅膠柱色譜用己烷-乙酸乙酯純化，真空濃縮得到純的反應(yīng)底物醌單縮醛1l，反應(yīng)收率為91%。

實施例3

亞氨基醌縮醛的制備

將12mmol對甲氧基-N-甲苯磺?；桨啡芙庠?0ml甲醇中，得反應(yīng)液，反應(yīng)溫度控制在2℃，再將10mmol高價碘氧化劑PhI(OAc)2溶解在22ml甲醇中，然后轉(zhuǎn)移至反應(yīng)液中，逐漸升溫至室溫，保持該反應(yīng)條件，持續(xù)攪拌8分鐘，充分反應(yīng)完成后，加水稀釋，并用乙酸乙酯萃取，反應(yīng)有機層用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，經(jīng)真空濃縮后得到的反應(yīng)物，通過硅膠柱色譜用己烷-乙酸乙酯純化，真空濃縮得到純的反應(yīng)底物醌單縮醛1l，反應(yīng)收率為93%。

實施例4

亞氨基醌縮醛的制備

將10mmol對甲氧基-N-甲苯磺酰基苯胺溶解在20ml甲醇中，得反應(yīng)液，反應(yīng)溫度控制在0℃，再將10mmol高價碘氧化劑PhI(OAc)2溶解在20ml甲醇中，然后轉(zhuǎn)移至反應(yīng)液中，逐漸升溫至室溫，保持該反應(yīng)條件，持續(xù)攪拌10分鐘，充分反應(yīng)完成后，加水稀釋，并用乙酸乙酯萃取，反應(yīng)有機層用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，經(jīng)真空濃縮后得到的反應(yīng)物，通過硅膠柱色譜用己烷-乙酸乙酯純化，真空濃縮得到純的反應(yīng)底物醌單縮醛1l，反應(yīng)收率為91%。

實施例5

紫檀烷類化合物的制備

將原料對位取代苯酚在高價碘氧化劑（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反應(yīng)底物醌單縮醛(QMA) 1l；再將2.5mmol醌單縮醛和親核試劑2H-苯并吡喃-7-基乙酸酯6a的混合物溶解在2ml的二氯甲烷（DCM）中，然后加入2ml六氟異丙醇（HFIP）和1mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室溫下攪拌并用硅膠點板TLC監(jiān)測測反應(yīng)進程，待反應(yīng)完成后再經(jīng)過蒸發(fā)濃縮，然后通過快速硅膠色譜法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）從反應(yīng)濃縮液中直接進行產(chǎn)物的分離，最終得到產(chǎn)品紫檀烷6la，總收率37%。

實施例6

紫檀烷類化合物的制備

將原料對位取代苯酚在高價碘氧化劑（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反應(yīng)底物醌單縮醛(QMA) 1l；再將2mmol醌單縮醛和親核試劑2H-苯并吡喃-7-基乙酸酯6a的混合物溶解在2.5ml的二氯甲烷（DCM）中，然后加入2.5ml六氟異丙醇（HFIP）和1mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室溫下攪拌并用硅膠點板TLC監(jiān)測測反應(yīng)進程，待反應(yīng)完成后再經(jīng)過蒸發(fā)濃縮，然后通過快速硅膠色譜法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）從反應(yīng)濃縮液中直接進行產(chǎn)物的分離，最終得到0.35mmol產(chǎn)品紫檀烷6la，總收率35%。

實施例7

吡咯烷基二氫吲哚類化合物的制備

將原料苯胺衍生物在高價碘氧化劑（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反應(yīng)底物亞氨基醌縮醛1l；再將3mmol亞氨基醌縮醛和親核試劑1-甲苯磺?；?2,3-二氫-1H-吡咯6b的混合物溶解在3ml二氯甲烷（DCM）中，然后依次加入2ml六氟異丙醇（HFIP）和0.5mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室溫下攪拌并用硅膠點板TLC監(jiān)測測反應(yīng)進程，待反應(yīng)完成后再經(jīng)過蒸發(fā)濃縮，然后通過快速硅膠色譜法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）從反應(yīng)濃縮液中直接進行產(chǎn)物的分離，最終得到產(chǎn)品0.78mmol吡咯烷基二氫吲哚6ib，總收率78%。

實施例8

吡咯烷基二氫吲哚類化合物的制備

將原料苯胺衍生物在高價碘氧化劑（PIDA）和甲醇的作用下，合成得到反應(yīng)底物亞氨基醌縮醛1l；再將2mmol亞氨基醌縮醛和親核試劑1-甲苯磺?；?2,3-二氫-1H-吡咯6b的混合物溶解在2.5ml二氯甲烷（DCM）中，然后依次加入2.5ml六氟異丙醇（HFIP）和1mmol五氟苯甲酸（PFBA），在室溫下攪拌并用硅膠點板TLC監(jiān)測測反應(yīng)進程，待反應(yīng)完成后再經(jīng)過蒸發(fā)濃縮，然后通過快速硅膠色譜法（己烷/乙酸乙酯= 4/1）從反應(yīng)濃縮液中直接進行產(chǎn)物的分離，最終得到產(chǎn)品0.75mmol吡咯烷基二氫吲哚6ib，總收率75%。

本發(fā)明制得的產(chǎn)品相關(guān)指標(biāo)：

6a，12a-二氫-6H- [1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4'，5'：5,6]苯并呋喃并[3,2-c]苯并吡喃-3-基乙酸酯6la

淺黃色油狀物；¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): = 2.39 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.92 (s, 1H),7.17(d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.54-7.58 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz) ppm。

5-甲氧基-1,8-二甲苯磺?；?1,2,3,3a，8,8a-六氫吡咯并[2,3-b]吲哚6ib

淺黃色油狀物；¹HNMR(400 MHz, CDCl₃): = 2.39 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.54-7.58 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz) ppm。

顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。