專利名稱：(-)-(r)-氯吡格雷(-)-(r)-樟腦磺酸鹽外消旋化的生產(chǎn)方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，涉及一種(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟 腦磺酸鹽外消旋化的生產(chǎn)方法。.
背景技術：
氯吡格雷(Clopidogrel)，化學名(S) -a - (2-氯苯基)-6， 7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯，是一種血小板抑制劑，由法國賽諾菲(Sanofi)公司 于1986年研究開發(fā)成功，臨床用其硫酸鹽，商品名波利維(Plavix)化學結構為
包括發(fā)達和發(fā)展中國家在內的相關調查顯示，缺血性心臟病和腦血管疾病已成為 人類主要的致死原因。在我國，尤其是腦血管疾病，患病率高達每10萬人中有490 人。研究表明，動脈粥樣硬化是此類疾病的基礎病因，而血小板抑制劑能有效地對抗 動脈粥樣硬化血栓栓塞性疾病。
雖然阿司匹林(Aspirin)和噻氯吡啶(Ticl叩idine)在已至血栓形成方面均有 效，但二者都有潛在的不良反應，為此Sanofi公司研究開發(fā)了新一代的血小板聚集 抑制劑-氯吡格雷。該產(chǎn)品于1998年3月率先在美國上市，隨后進入歐洲、北美、澳 洲、新加坡等多國市場，并于2001年8月在中國上市。
氯吡格雷是一種新型的噻吩并吡啶類衍生物，它通過選擇性地與血小板表面腺苷 酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP手提結合而不可逆地抑制血小板的聚集，可減少血管中血栓形成，
與同屬化合物噻氯吡啶相比，其作用強度和耐受性高而副作用較少，臨床用于預防心 肌梗死、中風或有外周動脈疾病史患者的動脈粥樣硬化。目前的資料顯示，作為新型的ADP手提拮抗劑，氯吡格雷是一種安全、有效的血小板聚集抑制劑，它為動脈粥樣 硬化血栓性疾病的預防提供了全方位的對策，與環(huán)氧化酶抑制劑如阿司匹林聯(lián)用能降 低急性冠脈綜合征的危險性，提供短期及長期的心臟保護作用。隨著我國對藥品安全 性的日益重視，氯吡格雷在國內取代噻氯吡啶已成為必然趨勢。
近年來，由于人們認識到藥物在生物體內的一系列活動與其結構有密切關系，不 同對映體所表現(xiàn)的藥理活性、代謝過程和藥動學情況存在很大的差異，合成及制備單 一對映體的研究已經(jīng)成為國內外學術界的熱點。在自然界中，如醫(yī)藥、農(nóng)藥以及食品 工業(yè)中的氨基酸等大多是手性物質，并且經(jīng)常是以兩種或更多種對映體的外消旋體同 時存在，從生物活性的觀點來看，是幾種完全不同的物質。 一般而言，只有其中一種 對映體具有所需要的生物活性，而另一 (幾)種則是多余的，并影響有效物質活性的 發(fā)揮，甚至起到相反的副作用。因此人們更著眼于使用高光學純度的單旋體作為特效 藥。因此將對映異構體拆分成具有光學活性的化合物具有巨大的社會效益和經(jīng)濟效 益，而作為拆分后的手性廢料的外消旋化也成為提高效益，降低成本的手性化合物的 研究熱點和前沿。
氯吡格雷含有一個手性中心，具有兩個手性異構體，其中只有(+ ) - (S)-氯吡
格雷及其鹽具有生理活性。由于(+ ) - (s)-氯吡格雷是含有一個手性中心的手性化
合物，因此可以通過手性合成或者手性拆分方法得到目標手性異構體。本發(fā)明討論的 合成(+ ) - (S)-氯吡格雷的方法是將氯吡格雷的外消旋體用(-)-(R)-樟腦磺酸 拆分得到(+ ) - (S)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽，而釆用這種方法理論最高 的收率是50%，因此將(-)-(R)-氯吡格雷重新外消旋化再拆分可使收率明顯提高。 美國專利US2005/0049275中提到的外消旋化實施例是將(-)-(R)-氯吡格雷 的(-)-(R)-樟腦磺酸鹽母液用叔丁醇鉀進行外消旋化，成本過高，不利于大規(guī)模 的工業(yè)生產(chǎn)。世界專利W02006/042481中提到的外消旋化實施例是將(-)_ (R) -氯 吡格雷的(-)-(R)-樟腦磺酸鹽母液用K0H水解，然后再與CH:,I酯化得到外消旋的 氯吡格雷游離堿，成本過高，反應復雜，收率偏低。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是為了克服上述方法的缺點與不足，提供一種經(jīng)濟、簡便的用(-)
-(R)-氯吡格雷的(-)-a)-樟腦磺酸鹽母液外消旋化制備外消旋的氯吡格雷游 離堿的方法，并保證外消旋氯吡格雷的質量及較高的收率。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明
提供如下的技術方案
(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽外消旋化的生產(chǎn)方法，其特征在 于包括如下的步驟
(1) 將(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽母液濃縮物在有機溶.劑 中與有機堿反應，制得外消旋氯吡格雷游離堿；然后在異丙醇中與硫酸成鹽，得到外 消旋硫酸氯吡格雷；
(2) 在乙酸乙酯中，用飽和NaHCO:,水溶液將硫酸氯吡格雷游離，得到外消旋氯 吡格雷游離堿；
(3) 將外消旋氯吡格雷游離堿采用(-)-(R)-樟腦磺酸拆分得(+ ) - (S)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽；
(4) 再脫掉(-)-(R)-樟腦磺酸鹽得到(+ ) - (S)-氯吡格雷游離堿，然后 與濃硫酸成鹽得到(+ ) - (S)-氯吡格雷硫酸鹽。
本發(fā)明所述的步驟(1)中有機堿為甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、異丙醇鉀或丁
醇鉀；濃縮物與有機堿的重量比為1: 0.1-1;反應溫度20°C-50'C;反應時間30分 鐘-6小時。有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇；有機溶劑的用量以體積計是濃縮 物的3-10倍。步驟(1)中異丙醇的用量以體積計是外消旋氯吡格雷游離堿的2-8倍；
濃硫酸與外消旋氯吡格雷游離堿的摩爾比為1: 1-1.8;滴加濃硫酸的溫度在-10'C-20
°C;析結晶時間在2-12小時；析結晶的溫度在-l(TC-l(rC。
本發(fā)明所述的步驟(3)中(-)-(R)-樟腦磺酸與游離堿的摩爾比為0.5-1.5:
1;拆分反應溫度3(TC-5(TC，反應時間1-4小時；室溫析結晶時間12-48小時，然后
再升溫至50'C，保溫2小時，降至室溫第二次析結晶時間2-8小時。
本發(fā)明的反應過程如下
5(+)-(S)-Clopidogrel.H2S04
本發(fā)明所述詳細的合成方法如下
① 拆分外消旋氯吡格雷鹽，其中水的用量以體積計是外消旋氯吡格雷鹽的2-10
倍，優(yōu)選8倍；乙酸乙酯的用量以體積計是外消旋氯吡格雷鹽的2-10倍，優(yōu)選8倍； 丙酮的用量以體積計是游離堿的2-18倍，優(yōu)選10倍；加入(-)-(R)-樟腦磺酸與 游離堿的摩爾比為0. 5-1.5: 1，優(yōu)選l: 0.8。
② 制備氯吡格雷硫酸鹽，其中水的用量以體積計是氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺 酸鹽的2-10倍，優(yōu)選8倍；乙酸乙酯以體積計是氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽 的2-10倍，優(yōu)選8倍；異丙醇的用量以體積計是氯吡格雷游離堿的2-8倍，優(yōu)選5 倍；滴加濃硫酸的溫度控制在-10°C-20°C，優(yōu)選10'C;滴加濃硫酸與氯吡格雷游離堿
的摩爾比為l: 1-1.8，優(yōu)選l: 1.3;析結晶時間控制在2-12小時，優(yōu)選8小時；析
結晶的溫度控制在-10°C-10°C，優(yōu)選0'C。
③外消旋化(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽母液，其中溶劑可 選用甲醇、乙醇、異丙醇等，優(yōu)選甲醇。外消旋化反應所用的堿可為甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鈉等，優(yōu)選甲醇 鈉；溶媒的用量以體積計是油狀物的3-10倍，優(yōu)選5倍；加入油狀物與有機堿的質 量比為l: 0.1-1，優(yōu)選l: 0.5;外消旋化反應的溫度控制在20°C-50°C ，優(yōu)選30°C; 外消旋化反應的時間控制在30分鐘-6小時，優(yōu)選1小時。
本發(fā)明的(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽外消旋化生產(chǎn)方法與現(xiàn)
有技術公開的內容相比所具有的優(yōu)點和特點在于
(1) 本發(fā)明的氯吡格雷樟腦磺酸鹽外消旋化生產(chǎn)方法具有工業(yè)操作簡便，質量 穩(wěn)定，收率高的特點，更有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
(2) 本發(fā)明公開的(+ ) - (S)-氯吡格雷制備方法，它是將(_) - (R)-氯吡 格雷重新外消旋化再拆分，此方法可以重復多次，反復使用，以期待獲得滿意的收率。
(3) 本發(fā)明公開的(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽外消旋化生 產(chǎn)方法，制備方法簡單，每步中間體的質量控制HPLC 99%以上，通過多次、反復拆 分提高了 ( + ) - (S)-氯吡格雷收率，降低了生產(chǎn)成本。
具體實施例方式
以下實施例用來幫助理解本發(fā)明，并且不用于也不應被解釋為以任何方式對所列 出的權利要求中發(fā)明的限制。本發(fā)明實施例中的鹽酸氯吡格雷可以參考CN1775782《氯 吡格雷及其鹽的制備方法》進行制備或從市場上買到，(-)-(R)-樟腦磺酸有市售。 參考實施例1:
拆分外消旋鹽酸氯吡格雷
將35.8g (0. lmol)鹽酸氯吡格雷，286ml水，286ml乙酸乙酯加入反應瓶，用飽 和NaHCO:,水溶液調pH中性，分出乙酸乙酯層，水層用50ml乙酸乙酯提取，合并乙酸 乙酯層，用50ml飽和NaCl水溶液洗，無水MgS(^干燥，減壓濃縮至干，得到外消旋 氯吡格雷游離堿32. lg (0. lmol)。 參考實施例2:
將32. lg (0. lmol)外消旋氯吡格雷游離堿，320ml丙酮(10倍)加入反應瓶， 攪拌至全溶，加入18.6g C0.08mo1) (-) - (R)-樟腦磺酸C0.8倍)，3(TC反應1 小時，0'C析結晶12小時，升溫至50'C，保溫2小時，0'C析結晶2小時，過濾，用 丙酮淋洗，得(+ ) - (S)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽22.0g， HPLC99%，熔點 161-163°C， [a ]=+24. 7°收率39. 67%。
7參考實施例3:
(+ ) - (s)-氯吡格雷硫酸鹽的制備
將參考實施例2中的(+ )-(S)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽22. Og(O. 040mo1)， 176ml乙酸乙酯和176ml水加入反應瓶，用飽和NaHCO:i水溶液調pH中性，分出乙酸 乙酯層，水層用50ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯層，用50ml飽和NaCl水溶液洗， 無水MgSOd干燥，減壓濃縮至干，得(+ ) - (S)-氯吡格雷游離堿油狀物12.5g，加 入62. 5ml異丙醇(5倍)，l(TC滴加2. 6ml濃硫酸(1. 3倍)，O'C析結晶8小時， 過濾，丙酮淋洗，得(+ ) - (S)-氯吡格雷硫酸鹽16. 4g， HPLC99. 3%,熔點183-184 。C, [ a ]=55. 8° ，收率97. 55%。 制備實施例1:
外消旋化(-)_ (R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽母液 將參考實施例2剩余的(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽母液約350ml 減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物23.3g,加入116.5ml甲醇(5倍)攪拌至溶解，加 入11. 7g (重量比1: 0. 5)甲醇鈉，30'C反應1小時，加入100ml乙酸乙酯和100ml 水，分出有機層，水層用50ml乙酸乙酯提取，合并有機層，飽和NaCl水溶液洗，無 水MgS04干燥，減壓濃縮至干，得外消旋氯吡格雷游離堿油狀物18.4g，加入92ml異 丙醇(5倍)，l(TC滴加3.9ml濃硫酸(1.3倍)，0'C析結晶8小時，過濾，丙酮淋 洗，得外消旋氯吡格雷硫酸鹽18.9g， HPLC 99.3%，熔點215-217°C， [a]=0° ，收 率92.45%。 制備實施例2:
拆分外消旋硫酸氯吡格雷
(1) 將制備實施例1中的18. 9g C0.045mo1)硫酸氯吡格雷，151ml水，151ml 乙酸乙酯加入反應瓶，用飽和NaHC03水溶液調pH中性，分出乙酸乙酯層，水層用50ml 乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯層，用50ml飽和NaCl水溶液洗，無水MgS0^干燥，減 壓濃縮至干，得到外消旋氯吡格雷游離堿14.5g (0.045mol)。
(2) 將14. 5g (0.045mol)外消旋氯吡格雷游離堿，145ml丙酮(IO倍)加入反 應瓶，攪拌至全溶，加入8.4g (0.036mo1) (-) - (R)-樟腦磺酸(0.8倍)，30°C 反應3小時，室溫析結晶12小時，升溫至5(TC，保溫2小時，降至室溫析結晶2小 時，過濾，用丙酮淋洗，得(+ ) _ (S)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽10.0g，HPLC99%，熔點16H63。C， [a ]=+24. 3°收率40. 07%。重復制備實施例1， 2多次，
以期待獲得滿意的收率。
制備實施例3:
將制備實施例2中的(+ )-(S)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽10. 0g(0.018mo1)， 40ral乙酸乙酯(4倍)和40ml水(4倍)加入反應瓶，用飽和NaHC0:,水溶液調pH中 性，分出乙酸乙酯層，水層用20ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯層，用20ml飽和NaCl 水溶液洗，無水MgS0i干燥，減壓濃縮至干，得(+ ) - (S)-氯吡格雷游離堿油狀物 5.8g,加入46.5ml異丙醇(8倍)，-l(TC滴加lml濃硫酸(l倍)，O'C析結晶4小 時，過濾，丙酮淋洗得(+ ) - (S)-氯吡格雷硫酸鹽7. 3g， HPLC99%，熔點183-184 °C， [a]=55. 7° ，收率96. 60%。 制備實施例4:
外消旋化(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽母液 將參考實施例2剩余的(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽母液約350ml 減壓濃縮至干，的淡黃色油狀物22.7g，加入182ral無水乙醇(8倍)攪拌至溶解， 加入22.7g乙醇鈉(l倍)，5(TC反應3小時，加入200ml乙酸乙酯和200ml水，分 出有機層，水層用50ml乙酸乙酯提取，合并有機層，飽和NaCl水溶液洗，無水MgS04 干燥，減壓濃縮至干，得外消旋氯吡格雷游離堿油狀物15.2g,加入121ml異丙醇(8 倍)，0'C滴加4.3ml濃硫酸(1.7倍)，0'C析結晶12小時，過濾，丙酮淋洗，得外 消旋氯吡格雷硫酸鹽15.9g， HPLC99%，熔點214-216。C， [a]=-5.5° ，收率63. 10%。 制備實施例5:
外消旋化(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽母液 將參考實施例2剩余的(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽母液約350ml 減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物23. lg，加入69ml異丙醇(3倍)攪拌至溶解，加入 6.9g異丙醇鈉(0.3倍)，20'C反應6小時，加入100ml乙酸乙酯和100ml水，分出 有機層，水層用50ml乙酸乙酯提取，合并有機層，飽和NaCl水溶液洗，無水MgS04 干燥，減壓濃縮至干，得外消旋氯吡格雷游離堿油狀物15.9g，加入32ml異丙醇(2 倍)，2(TC滴加4ml濃硫酸(1.5倍)，0'C析結晶6小時，過濾，丙酮淋洗，得外消 旋氯吡格雷硫酸鹽13. 5g， HPLC 99%,熔點215-217。C ， [ a ]=2. 3° ，收率64. 90%。
9在詳細說明的較佳實施例之后，熟悉該項技術的人士可以清楚的了解，在不脫離 上述申請專利范圍與精神下可進行各種變化與修改，凡依據(jù)本發(fā)明的技術實質對以上 實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均屬于本發(fā)明技術方案的范圍。且本 發(fā)明亦不受限于說明書中所舉實例的實施方式。
權利要求
1、(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽外消旋化的生產(chǎn)方法，其特征在于包括如下的步驟(1)將(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽母液濃縮物在有機溶劑中與有機堿反應，制得外消旋氯吡格雷游離堿；然后在異丙醇中與硫酸成鹽，得到外消旋硫酸氯吡格雷；(2)在乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液將硫酸氯吡格雷游離，得到外消旋氯吡格雷游離堿；(3)將外消旋氯吡格雷游離堿采用(-)-(R)-樟腦磺酸拆分得(+)-(S)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽；(4)再脫掉(-)-(R)-樟腦磺酸鹽得到(+)-(S)-氯吡格雷游離堿，然后與濃硫酸成鹽得到(+)-(S)-氯吡格雷硫酸鹽。
2、 如權利要求l所述的生產(chǎn)方法，其步驟(1)中有機堿為甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、異丙醇鉀或丁醇鉀；濃縮物與有機堿的重量比為1: 0.1-1;反應溫度20°C-50'C;反應時間30分鐘-6小時。
3、 如權利要求1所述的生產(chǎn)方法，其步驟(1)中有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇有機溶劑的用量以體積計是濃縮物的3-10倍。
4、 如權利要求l所述的生產(chǎn)方法，其步驟(1)中異丙醇的用量以體積計是外消旋氯吡格雷游離堿的2-8倍；濃硫酸與外消旋氯吡格雷游離堿的摩爾比為1: 1-1.8;滴加濃硫酸的溫度在-10'C-20'C;析結晶時間在2-12小時；析結晶的溫度在-l(TC-lO。C。
5、 如權利要求1所述的生產(chǎn)方法，其步驟(3)中(-)-(R)-樟腦磺酸與游離堿的摩爾比為0.5-1.5: 1;拆分反應溫度30。C-50'C，反應時間l-4小時；室溫析結晶時間12-48小時，然后再升溫至50°C，保溫2小時，降至室溫第二次析結晶時間2-8小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟腦磺酸鹽外消旋化的生產(chǎn)方法，它是以(-)-(R)-氯吡格雷的(-)-(R)-樟腦磺酸鹽母液濃縮物在甲醇中與甲醇鈉反應，替代了美國專利中的價格昂貴的叔丁醇和叔丁醇鉀，再用乙酸乙酯提取濃縮，在異丙醇中成鹽，得到高品質、高收率的硫酸氯吡格雷。本發(fā)明的氯吡格雷樟腦磺酸鹽外消旋化生產(chǎn)方法具有工業(yè)操作簡便，質量穩(wěn)定，收率高的特點，更有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D495/00GK101463038SQ200910067678
公開日2009年6月24日 申請日期2009年1月14日 優(yōu)先權日2009年1月14日
發(fā)明者孟慶禮, 宋風武, 張艷雪, 楊冠宇 申請人:天津市中央藥業(yè)有限公司