專利名稱：D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性化合物拆分試劑的制備方法，尤其是涉及D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸(D- ( + ) -2-氧-3-溴代-7， 7-二甲基雙環(huán)[2， 2， l]庚烷-l-甲基磺酸)的制備方法。
背景技術(shù)：
隨著手性化合物尤其是手性藥物的高速發(fā)展，對手性產(chǎn)品的光學純度要求 日益提高。光學活性的D- ( + ) -3-溴樟腦磺酸是用于手性藥物的重要拆分試劑， 對于某些外消旋體，尤其是難于用生物合成或不對稱合成的藥物，具有明顯的 分離優(yōu)勢，D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸對于某些藥物的分離具有專一性，分離得 到的產(chǎn)品光學純度高，因此受到越來越多的重視，其使用范圍也在不斷擴大。 但是目前的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備方法存在磺化產(chǎn)物難于分離、三 廢多、工藝復雜、產(chǎn)品質(zhì)量差等問題，限制了 D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的生 產(chǎn)和應用。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種工藝合 理、產(chǎn)品光學純度高的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備方法。本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的 制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(1) D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的制備將醋酐100份(重量)、D-( + )-3-溴樟腦30 50份(重量)、催化劑0.03~5 份(重量)加入反應釜中，冷卻下加入濃硫酸20~50份(重量)，控制溫度為 0~50°C，反應10~30h，升溫至50 卯。C，反應5~70h，冷卻下加入10~200份(重 量)水，過濾，濾液濃縮，脫色，冷卻，用堿中和至pH值為6~8，濃縮，冷 卻，結(jié)晶，過濾，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品，向l份(重量)
該粗品中加入1 10份(重量)水，加熱溶解，冷卻，結(jié)晶，過濾，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物；(2) D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備將步驟(1)得到的D- (+) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物用水溶解，裝入交換 柱中，收集流出液，濃縮至干，加入無水醋酸，加熱溶解，冷卻，結(jié)晶，過濾， 得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸。所述的催化劑包括醋酸鹽及其衍生物。所述的反應釜為搪瓷反應釜。所述的堿包括氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水或液氨。 所述的交換柱內(nèi)裝有強酸性陽離子交換樹脂。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明工藝合理、簡單，容易操作，得到的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸光學純度高、光學活性優(yōu)良，同時本發(fā)明還具有三廢少、污染 小、成本低、收率高等優(yōu)點。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。 實施例11. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的制備(1) 粗品的制備在5001^帶攪拌的搪瓷反應釜中加入0- ( + ) -3-溴樟腦 50kg、醋軒100kg、醋酸鈉0.5kg，冷卻，滴加98%濃硫酸50kg，控制溫度為 15~30°C，滴加結(jié)束保持溫度為15~30°C，反應15h，升溫至70 卯。C，反應5h， 反應結(jié)束后冷卻至30°C，滴加水200kg，冷卻至15。C，過濾，濾液真空濃縮回 收醋酸，回收結(jié)束后用活性炭脫色，冷卻至0 1(TC，用氨水中和至pH值為7， 反應lh，真空濃縮至原體積1/3后，冷卻至5 15°C，結(jié)晶析出，過濾，得到 D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品100kg (白色晶體)。(2) 精制將上述100kg粗品加入等量水，加熱溶解，冷卻至0 1(TC， 結(jié)晶，過濾，干燥，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物卯kg (白色晶體， 純度為99%， [a]D"+88。 +卯。，收率為65%)。2. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備 攪拌下，在200L搪瓷反應釜中加入D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物50kg、 水50kg，升溫至60 80'C，溶解，冷卻至室溫，裝入裝有強酸性陽離子交換樹 脂的交換柱中，控制流速，收集流出液，將收集的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸 溶液經(jīng)薄膜蒸發(fā)器濃縮至無水，然后加入無水醋酸，加熱至90 10(TC，溶解， 冷卻，結(jié)晶，過濾，得到D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸(白色晶體，[a ]D2Q +93°~+95°， mp. 118~119°C)。實施例21. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的制備(1) 粗品的制備在SOOL帶攪拌的搪瓷反應釜中加入D- ( + ) -3-溴樟腦 30kg、醋酐100kg、醋酸鈣0.03kg，冷卻，滴加98%濃硫酸20kg，控制溫度為 0~15°C，滴加結(jié)束保持溫度為0 15°C，反應30h，升溫至50 6(TC，反應70h， 反應結(jié)束后冷卻至20°C，滴加水10kg，冷卻至10°C，過濾，濾液真空濃縮回 收醋酸，回收結(jié)束后用活性炭脫色，冷卻至10~15°C，用氫氧化鎂中和至pH 值為6，反應2h，真空濃縮至原體積1/3后，冷卻至5 15t:，結(jié)晶析出，過濾， 得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品60kg (白色晶體)。(2) 精制將上述60kg粗品加入300kg水，加熱溶解，冷卻至0 10。C， 結(jié)晶，過濾，干燥，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物55kg (白色晶體， 純度為99%， [a]D20 + 88。 +90°，收率為66%)。2. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備攪拌下，在200L搪瓷反應釜中加入D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物40kg、 水80kg，升溫至70 8(TC，溶解，冷卻至室溫，裝入裝有強酸性陽離子交換樹 脂的交換柱中，控制流速，收集流出液，將收集的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸 溶液經(jīng)薄膜蒸發(fā)器濃縮至干，然后加入無水醋酸，加熱至S0 90'C，溶解，冷 卻，結(jié)晶，過濾，得到D-( + )-3-溴樟腦曙10-磺酸(白色晶體，[a]D20+93°~+95°， mp. 118~119°C)。實施例3l.D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的制備(1)粗品的制備在5001>帶攪拌的搪瓷反應釜中加入0- ( + ) -3-溴樟腦 40kg、醋酐100kg、醋酸銅5kg，冷卻，滴加98%濃硫酸40kg，控制溫度為40~50 °C，滴加結(jié)束保持溫度為40~50°C，反應10h，升溫至80 卯'C，反應10h，反 應結(jié)束后冷卻至30'C，滴加水100kg，冷卻至15。C，過濾，濾液真空濃縮回收 醋酸，回收結(jié)束后用活性炭脫色，冷卻至0 1(TC，用氫氧化鈉中和至pH值為 8，反應lh，真空濃縮至原體積1/3后，冷卻至5 15。C，結(jié)晶析出，過濾，得 到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品80kg (白色晶體)。(2)精制將上述80kg粗品加入800kg水，加熱溶解，冷卻至0 10。C， 結(jié)晶，過濾，干燥，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物75kg (白色晶體， 純度為99%， [a ]020 +88° +卯°，收率為68%)。 2.D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備攪拌下，在200L搪瓷反應釜中加入D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物50kg、 水150kg，升溫至60~80°C，溶解，冷卻至室溫，裝入裝有強酸性陽離子交換 樹脂的交換柱中，控制流速，收集流出液，將收集的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺 酸溶液經(jīng)薄膜蒸發(fā)器濃縮至無水，然后加入無水醋酸，加熱至90 100。C，溶解， 冷去口，結(jié)晶，過濾，得到D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸(白色晶體，[a ]d20 +93。 +95。， mp. 118 119。C)。實施例41. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的制備(1) 粗品的制備在5001^帶攪拌的搪瓷反應釜中加入0- ( + ) -3-溴樟腦 50kg、醋酐100kg、醋酸銨0.05kg，冷卻，滴加98%濃硫酸50kg，控制溫度為 15~30°C，滴加結(jié)束保持溫度為15~30°C，反應15h，升溫至70 90。C，反應5h， 反應結(jié)束后冷卻至3(TC，滴加水200kg，冷卻至15'C，過濾，濾液真空濃縮回 收醋酸，回收結(jié)束后用活性炭脫色，冷卻至0 10'C，用氫氧化鉀中和至pH值 為7，反應lh，真空濃縮至原體積1/3后，冷卻至5 15"C，結(jié)晶析出，過濾， 得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品100kg (白色晶體)。(2) 精制將上述100kg粗品加入300kg水，加熱溶解，冷卻至0 1(TC， 結(jié)晶，過濾，干燥，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物95kg (白色晶體， 純度為99%， [a ]D20 + 88°~+90°，收率為69%)。2. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備攪拌下，在200L搪瓷反應釜中加入D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物50kg、
水250kg，升溫至60 80°C，溶解，冷卻至室溫，裝入裝有強酸性陽離子交換 樹脂的交換柱中，控制流速，收集流出液，將收集的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺 酸溶液經(jīng)薄膜蒸發(fā)器濃縮至無水，然后加入無水醋酸，加熱至90 10(TC，溶解， 冷卻，結(jié)晶，過濾，得到D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸(白色晶體，[a ]D2Q +93°~+95°， mp. 118~119°C)。 實施例51. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的制備(1) 粗品的制備在500!^帶攪拌的搪瓷反應釜中加入0- ( + ) -3-溴樟腦 50kg、醋酐100kg、醋酸鉀3kg，冷卻，滴加98%濃硫酸50kg，控制溫度為15 30 'C，滴加結(jié)束保持溫度為15~30°C，反應15h，升溫至70 卯'C，反應5h，反 應結(jié)束后冷卻至30。C，滴加水200kg，冷卻至15。C，過濾，濾液真空濃縮回收 醋酸，回收結(jié)束后用活性炭脫色，冷卻至0 1(TC，用液氨中和至pH值為7， 反應lh，真空濃縮至原體積1/3后，冷卻至5~15°C，結(jié)晶析出，過濾，得到 D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品100kg (白色晶體)。(2) 精制將上述100kg粗品加入700kg水，加熱溶解，冷卻至0 10。C， 結(jié)晶，過濾，干燥，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物931^ (白色晶體， 純度為99%， [a ]020 + 88°~+卯0，收率為67%)。2. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備攪拌下，在200L搪瓷反應釜中加入D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物50kg、 水500kg，升溫至60 80°C，溶解，冷卻至室溫，裝入裝有強酸性陽離子交換 樹脂的交換柱中，控制流速，收集流出液，將收集的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺 酸溶液經(jīng)薄膜蒸發(fā)器濃縮至無水，然后加入無水醋酸，加熱至90 10(TC，溶解， 冷卻，結(jié)晶，過濾，得到D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸(白色晶體，[a ]D2Q +93°~+95°， mp. U8 119。C)。
權(quán)利要求
1. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備方法，其特征在于，該方法包括以下 步驟(1) D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的制備將醋酐100份(重量)、D-( + )-3-溴樟腦30 50份(重量)、催化劑0.03~5 份(重量)加入反應釜中，冷卻下加入濃硫酸20~50份(重量)，控制溫度為 0~50°C，反應10~30h，升溫至50 卯。C，反應5~70h，冷卻下加入10-200份(重 量)水，過濾，濾液濃縮，脫色，冷卻，用堿中和至pH值為6 8，濃縮，冷 卻，結(jié)晶，過濾，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品，向l份(重量) 該粗品中加入1 10份(重量)水，加熱溶解，冷卻，結(jié)晶，過濾，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物；(2) D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備將步驟(1)得到的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物用水溶解，裝入交換 柱中，收集流出液，濃縮至干，加入無水醋酸，加熱溶解，冷卻，結(jié)晶，過濾， 得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備方法，其特征 在于，所述的催化劑包括醋酸鹽及其衍生物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備方法，其特征 在于，所述的反應釜為搪瓷反應釜。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備方法，其特征 在于，所述的堿包括氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水或液氨。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的制備方法，其特征 在于，所述的交換柱內(nèi)裝有強酸性陽離子交換樹脂。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸的制備方法，該方法以D-(+)-3-溴樟腦、濃硫酸為原料，經(jīng)磺化、成鹽、脫鹽純化、結(jié)晶，得到D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明工藝合理、簡單，容易操作，得到的D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸光學純度高、光學活性優(yōu)良，同時本發(fā)明還具有三廢少、污染小、成本低、收率高等優(yōu)點。
文檔編號C07C303/06GK101121678SQ20071004555
公開日2008年2月13日 申請日期2007年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月3日
發(fā)明者云 劉, 張惠明, 沈洪明, 陳世智 申請人:上?？蹈Ｙ悹栣t(yī)藥科技有限公司