專利名稱：一種碳青霉烯類青霉素厄他培南的中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成領(lǐng)域，具體的涉及一種碳青霉烯類青霉素厄他 培南的中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
厄他培南(ertapenem， MK-0826, L-749, 345，商品名Invanz)為美國默克制 藥公司開發(fā)的新型廣譜碳青霉烯類抗生素，具有抗菌譜廣、對腎脫氫肽酶穩(wěn)定、 藥動學(xué)參數(shù)優(yōu)良、臨床治療效果好、耐受性好、不良反應(yīng)少和半衰期長可一天 給藥一次等特點(diǎn)，臨床上用于治療成人中度至重度敏感菌引起的感染，對社區(qū) 獲得性混合感染可獲滿意療效。本品2001年11月首次在美國上市，而后相繼在 英國、愛爾蘭、以色列和菲律賓上市。
US5478820報道了一種厄他培南的合成方法。該方法合成路線長，收率低， 部分試劑價格較高，多步反應(yīng)需柱層析分離，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
目前，應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的厄他培南的合成方法中，側(cè)鏈合成部分采用"一 鍋法"。相關(guān)專利為US5872250和US6180783。該方法的反應(yīng)需保持在低溫-20 。C下進(jìn)行，工業(yè)生產(chǎn)條件較苛刻，對設(shè)備要求高；并且所用部分試劑價格較高， 如二異丙基乙基胺和二苯基磷酰氯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中厄他培南的合成方法不
易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)，而工業(yè)化的方法需保持在低溫-2(TC下進(jìn)行，條件較苛刻， 設(shè)備要求較高，成本較高的問題，而提供一種反應(yīng)條件溫和且成本更低的碳青 霉烯類青霉素厄他培南中間體的制備方法。
本發(fā)明的方法包括如下步驟
(1) 在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，有機(jī)堿試劑催化下，將如式I所示的化合物
與4-甲氧基氯化芐反應(yīng)；
(2) 醇類溶劑中，將如式II所示的化合物在二水合氯化亞錫的作用下，加
熱進(jìn)行反應(yīng)，之后采用無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至堿性；
(3 )非極性溶劑中，將如式III所示的化合物與PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯 進(jìn)行縮合反應(yīng)；其中，PNZL-羥基脯氨酸如式K所示；
(4) 非極性試劑中，有機(jī)堿試劑催化下，將如式IV所示的化合物與甲磺酰 氯反應(yīng)；
(5) 非質(zhì)子性極性溶劑中，將如式V所示的化合物與硫代乙酸鉀加熱反應(yīng);
(6) 溶劑中，將如式VI所示的化合物在酸性或堿性條件下水解即可。
<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>
式IX 式IV
步驟(1)中，所述的如式I所示的化合物與4-甲氧基氯化芐的摩爾比較佳
的為1: 1.5 1: 3，更佳的為1: 1.5~1: 2，最佳的為1.8-1.9;所述的非質(zhì)子性 有機(jī)溶劑較佳的為甲苯、二氯甲垸、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚或異丙醚，更 佳的為二氯甲苯；非質(zhì)子性有機(jī)溶劑的用量可為溶解量的兩倍；所述的有機(jī)堿 試劑較佳的為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶，更佳的為三乙胺；有機(jī)堿試劑 的用量較佳的為如式I所示的化合物摩爾量的1.5-2倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳 的為40 6(TC，更佳的為40-45-C，最佳的為45'C;所述的反應(yīng)的時間較佳的為 1 10小時，更佳的為3 7小時，最佳的為4 5小時。反應(yīng)結(jié)束后，可用CH2Cb 和水萃取，合并CH2Cl2層，經(jīng)干燥，過濾，濃縮制得固體產(chǎn)物，可進(jìn)一步經(jīng)重 結(jié)晶提純產(chǎn)物。
步驟(2)中，所述的二水合氯化亞錫的用量較佳的為如式II所示的化合摩爾量的4~6倍；所述的醇類溶劑較佳的為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；醇 類溶劑的用量可為反應(yīng)物摩爾量的兩倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為40-75'C， 更佳的為50-55'C;所述的反應(yīng)的時間較佳的為30-60分鐘，更佳為30-45分鐘； 所述的無機(jī)堿較佳的為氫氧化鈉或氫氧化鉀，具體操作可將無機(jī)堿配成濃度約 為質(zhì)量百分比8-15%的水溶液或醇溶液使用；所述的堿性較佳的為p H》9，更 佳的為pH40 11。調(diào)節(jié)反應(yīng)體系至堿性后，可用乙醚和水萃取，合并乙醚層， 經(jīng)干燥，過濾，濃縮制得固體產(chǎn)物。
步驟(3)中，所述的如式III所示的化合物與PNZL-羥基脯氨酸的活化酯的 摩爾比值較佳的為小于或等于2 (不包括摩爾比值為0的情況)，更佳的為 1.01-1.1;所述的反應(yīng)的溫度較佳的為-10-(TC，更佳的為-5-0'C;所述的反應(yīng)的 時間較佳的為2-5小時，更佳的為4小時。非極性溶劑的用量可為反應(yīng)物摩爾量 的2倍。
其中，所述的PNZL-羥基脯氨酸的活化酯可由下述方法制得非極性溶劑 中，在有機(jī)堿作用下，將PNZL-羥基脯氨酸(如式IX所示的化合物)與氯甲酸 酯反應(yīng)即可；其中，PNZ L-羥基脯氨酸如式IX所示。所述的有機(jī)堿較佳的為三 乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶，更佳的為三乙胺；所述的有機(jī)堿的用量可為PNZ L-羥基脯氨酸摩爾量的1.5-3倍；所述的氯甲酸酯較佳的為氯甲酸甲酯、氯甲酸 乙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸異丁酯；所述的PNZL-羥基脯氨酸的用量較佳的 為氯甲酸酯的摩爾量的1.5-3倍；反應(yīng)的時間可為l-3小時，優(yōu)選2小時；反應(yīng) 溫度可為-10。C-25。C，優(yōu)選(TC。
步驟(4)中，所述的甲磺酰氯的用量較佳的為如式IV所示的化合物的摩爾 量的1~4倍，更佳的為L5 3倍，最佳的為2倍；所述的有機(jī)堿試劑較佳的為三
乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶，更佳的為三乙胺；有機(jī)堿試劑的用量可為如式 IV所示的化合物摩爾量的1.5~3倍；所述的反應(yīng)的溫度較佳的為-10-(TC，更佳 的為-5-0"C;所述的反應(yīng)的時間較佳的為l-4小時，更佳的為l-3小時。反應(yīng)結(jié) 束后，經(jīng)洗滌，干燥，過濾，濃縮制得固體產(chǎn)物。非極性試劑的用量可為反應(yīng) 物摩爾量的2倍。
步驟(5)中，所述的硫代乙酸鉀與如式V所示的化合物的摩爾比值小于或 等于5 (不包括摩爾比值為O的情況)，更佳的為2.5 3;所述的反應(yīng)的溫度較佳 的為40 8(TC，更佳的為50 6(TC，最佳的為55-58°C;所述的反應(yīng)的時間可為 大于或等于3小時，較佳的為5-10,更佳的為6小時。非質(zhì)子性極性溶劑的用 量可大于或等于原料摩爾量的4倍。反應(yīng)結(jié)束后，可將產(chǎn)物經(jīng)萃取、濃縮和重 結(jié)晶制得提純后固體產(chǎn)物。
步驟(6)中，所述的酸性條件較佳的為pH《l;調(diào)節(jié)所述的酸性條件采用 的試劑較佳的為濃硫酸；調(diào)節(jié)所述的堿性條件采用的試劑為NaOH或KOH水溶 液；所述的溶劑較佳的為四氫呋喃或二氯甲烷；溶劑的用量可為反應(yīng)物可溶解 量的4倍；在酸性條件下進(jìn)行水解的溫度較佳的為0-45°C;在堿性條件下進(jìn)行 水解的溫度較佳的為0-5°(:;在酸性條件下進(jìn)行水解的時間較佳的為10-30分鐘； 在堿性條件下進(jìn)行水解的時間較佳的為15-30分鐘。
本發(fā)明的方法中，中間體n、 in、 iv、 v、 vi、 vn為新化合物，可分別參
見由本發(fā)明申請人在2007.8.28日申請的六份專利申請《碳青霉烯類青霉素厄他 培南的中間體及其制備方法和應(yīng)用》。
本發(fā)明的方法制得的化合物可進(jìn)一步由以下路線合成厄他培南
厄他培南
本發(fā)明所用試劑及原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的方法中，各步反應(yīng)條件溫和，可在 室溫下進(jìn)行，成本較低，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面通過實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所 述的實施例范圍之中。
實施例13-硝基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式II )的合成
式I化合物(4.00g， 23.93mmo1)于CH2Cl250ml中，加入NEt3(4.84g, 47.91mmol)，室溫下滴加4-甲氧基氯化節(jié)(PMBCl) (5.62g， 35.89mmol)，升溫 至45'C，反應(yīng)3小時。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2層用無水NaS04干燥，
過濾，濾液濃縮，得淺黃色固體(式II) (6.29g，產(chǎn)率91.5%,純度>99%)。熔 點(diǎn)82-84°C。鑒定結(jié)果如下
NMR(CDC13)S: 3.81(s， 3H); 5.35(s, 2H); 6.93(m, 2H); 7.40(m, 2H); 7.63(m, 1H); 8.37(m, 2H); 8.40(m， 1H)
MS(CI): 287
實施例23-硝基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式II )的合成
式I化合物(150.00g， 0.898mol)于乙酸乙酯100ml中，加入NEt3(181.89g, L797mo1)，室溫下滴加PMBCl(251.49g, L605mo1)，升溫至60。C，反應(yīng)5小時。 用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2層用無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體，乙醇重結(jié)晶得白色晶體(式II)(256.53g，產(chǎn)率99.5%，純度100%)。 熔點(diǎn)83曙85。C。
實施例33-硝基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式II )的合成
式I化合物(150.00g, 0.898mol)于甲苯200ml中，加入吡啶(106.41 g, 1.35 mol)，室溫下滴加PMBCl(422.13g， 2.694mol)，升溫至40°C ，反應(yīng)10小時。用 CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2層用無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得淺黃 色固體，乙醇重結(jié)晶得白色晶體(式II) (256.00g，產(chǎn)率99.1%，純度>99%)。 烙點(diǎn)83-85°C。
實施例4 3-硝基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式n)的合成
式I化合物(150.00g， 0.898mol)于四氫呋喃100ml中，加入二異丙基乙基胺 (202.79g，1.572mo1)，室溫下滴加PMBCl(211.06g， L347mo1)，升溫至40°C，反 應(yīng)1小時。用CH2Cb和水萃取，合并CH2Cl2層用無水NaS04干燥，過濾，濾 液濃縮，得淺黃色固體，乙醇重結(jié)晶得白色晶體(式II)(245.10g，產(chǎn)率95.5%，
純度100%)。
熔點(diǎn)84-86°C。
實施例53-硝基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式II)的合成
式I化合物(150.00g， 0.898mol)于乙醚100ml中，加入NEt3(181.89g， 1.797mol)，室溫下滴加PMBCl(281.41g, 1.796mol)，升溫至5(TC，反應(yīng)7小時。 用CH2Cb和水萃取，合并CH2Cl2層用無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體，乙醇重結(jié)晶得白色晶體(式II )(256.66 g，產(chǎn)率99.6%，純度100 % )。 熔點(diǎn)83-85。C。
實施例63-硝基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式II )的合成
式I化合物(150.00g, 0.898mol)于異丙醚100ml中，加入NEt3(181.89g, L797mo1)，室溫下滴加PMBCl(251.49g， L605mo1)，升溫至45°〇，反應(yīng)4小時。 用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2層用無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體，乙醇重結(jié)晶得白色晶體(式II )(254.00 g，產(chǎn)率98.5%，純度>99%)。 熔點(diǎn)83國86。C。
實施例7 3-氨基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g， 34.81mmol)于SnCl2.2H20 (39.33g, 174.05腿ol)的 乙醇70ml中，升溫至50°C，反應(yīng)30min。用8wt%NaOH的醇溶液調(diào)p H=9，過 濾，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得淺 黃色固體(式III) (8.10g， 90.5%)。熔點(diǎn)45-47°C。
NMR(CDC13)S: 3.77(s, 3H); 5.25(s, 2H); 6.80(m, 1H); 6.89(m, 2H); 7.16(m， 1H); 7.33(m， 2H); 7'41(m, 1H); 7'43(m， 1H)
MS(CI): 258[M+H]
實施例s 3-氨基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式m)的合成式ll所示化合物(40.93g, 142.47mmol)于SnCl2.2H20 (161.0g， 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升溫至50。C，反應(yīng)50min。用15%NaOH的醇溶液調(diào)pH-ll， 用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得淺黃色 固體(式III) G3.84g， 92.3%)。
熔點(diǎn)47-49°C。
實施例9 3-氨基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g， 34.81mmol)于SnCl2.2H20 (47.196g， 208.86 mmol) 的甲醇70ml中，升溫至40°C ，反應(yīng)60min。用8wt%KOH的醇溶液調(diào)p H=10， 過濾，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體(式m) (7.61g，85.0%)。熔點(diǎn)46-47。C。 實施例10 3-氨基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式m)的合成
式II所示化合物(lO.OOg， 34.81mmol)于SnCl2.2H20(31.464g, 139.24 mmol)的 正丙醇70ml中，升溫至75°C，反應(yīng)40min。用8wt%KOH的醇溶液調(diào)p H=10.5， 過濾，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體(式III) (7.12 g， 80.0%)。熔點(diǎn)45-47°C。
實施例ii 3-氨基苯甲酸4-甲氧基芐酯(式m)的合成
式ll所示化合物(10.00g， 34.81mmol)于SnCl2.2H20(31.464g， 139.24 mmol)的 異丙醇70ml中，升溫至55。C，反應(yīng)50min。用8wt%NaOH水溶液調(diào)p H=ll， 過濾，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得 淺黃色固體(式in) ( 7.51 g， 83.86%)。熔點(diǎn)44-46。C。 實施例12 pS，很M-羥基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(l甲氧基節(jié)基)苯基氮基甲 酰基I吡咯烷(式IV)的合成
PNZ L-羥基脯氨酸(5.00g， 16.12mmol)于CH2Cl2 80ml中，加入NEt3(2.45g，
24.17mmol)， -8^畫10°(:滴加ClCOOCH3(3.30g， 24.17mmol)，反應(yīng)lh，制得PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯(6.61 g, 16.10 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (8.29g,32.24mmo1)，繼續(xù)反應(yīng)2h。相繼用1NHC1，飽和NaClaq飽和NaHC03aq 洗，合并CH2Cl2層用，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得白色粉末狀固體 (式IV) 8.23g，產(chǎn)率92.9%。熔點(diǎn):180-182 。C。
NMR(CDCl3)S:2.01(m,2H);2.33(s,lH);3.34(m,lH);3.56(m,2H)3.74(s，3H); 4.40(m,lH);5.32(s，2H);5.51(s，2H);6.70(m，2H);7.10(m，2H)，7.28(m，lH);7,44(m,2H); 7.68(m,lH);7.90(m，lH);8.00(s，lH);8.05(m，2H);8.40(s,lH)
MS(CI): 549
實施例13 (2S，4R)-4-羥基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐基)苯基氨基甲酰 基吡咯烷(式IV)的合成
PNZL-羥基脯氨酸(17.91g, 57.72mmol)于CH2C12120ml中，加入二異丙基乙 基胺(8.19g， 63.49mrno1)， 0。C-畫2。C滴加ClCOOi-Bu(7.96g， 58.30mmo1)，反應(yīng)4h， 制得PNZL-羥基脯氨酸的活化酯(23.66 g， 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示 的化合物(125.00g， 58.30mmo1)，繼續(xù)反應(yīng)2h。相繼用1N Hclaq、飽和NaClaq 和飽和NaHC03aq洗，合并CH2Cl2層用，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮， 得白色粉末狀固體(式IV) (26.7，94.2%)。熔點(diǎn)177-178°C。 實施例14 (2S，4R)-4-羥基-l-(4-硝基芐氧羰萄-2-3-(4-甲氧基芐基)苯基氨基甲酰 基l吡咯垸(式IV)的合成
PNZL-羥基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)于CH2C12 120ml中，加入吡啶(5.02g， 63.49mmol)， 0°C-'5。C滴加ClCOOn-Bu(7.96g， 58.30mmol)，反應(yīng)lh，制得PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯(23.67 g， 57.71 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物
(125.00g, 58.30mmol)，繼續(xù)反應(yīng)5h。相繼用IN Hclaq、飽和NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合并CH2Cl2層用，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得白色 粉末狀固體(式IV) (29.52 g， 93.5%)。
熔點(diǎn)177-179°C。 實施例15 (2S，4R)-4-羥基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐基)苯基氨基甲酰 基l吡咯烷(式IV)的合成
PNZ L-羥基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)于CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g, 63.49mmol)， 0°C--5。C滴加C1C00CH2CH3 (6.33g, 58.30mmol)，反應(yīng)lh，制得 PNZL-羥基脯氨酸的活化酯(21.74 g， 53 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g， 58.30mmol)，繼續(xù)反應(yīng)3.5h。相繼用IN Hclaq、飽和NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合并CH2Cl2層用，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得白色 粉末狀固體(式IV) (30.33 g, 95.7%)。熔點(diǎn)178-181°C。 實施例16 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐萄苯基 氨基甲?；?/b>-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(8.23g， 16.12mmol)于CH2Cl2 120ml中，加入三乙胺(NEt3) (2.00g， 19,76mmol)， -5°C~-l(TC滴加甲磺酰氯(MsCl) (2.22g， 19.67mmol)，反 應(yīng)lh。相繼用1MHC1，飽和NaCl的醇溶液，飽和NaHC03的醇溶液洗，合并 CH2Cl2層用，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得類白色晶體(式V) 13.2g， 產(chǎn)率90.4%，純度>95%。熔點(diǎn)81-85°C。鑒定結(jié)果如下
NMR(CDCl3)S:1.99(m,2H);2.85(s，3H);3.50(m,2H);3.70(s，3H);4.18(m，lH); 4.77(m,lH);5.38(s,2H);5.68(s,2H);6.66(m，2H);7.12(m,2H)，7.39(m,lH);7.40(m,2H); 7.78(m，lH);7.82(m,lH);8.00(s,lH);8.15(m，2H);8.42(s,lH)
MS(CI): 627
實施例17 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基芐基)苯基 氨基甲?；鵯-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g, 65.51mmol), 0°C~-5匸滴加MsCl(12.89g， 109.6mmol)，反應(yīng)2h。用CH2Cl2和水 萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (27.4g，產(chǎn)率100%，純 度>95%)。熔點(diǎn)84-86°C。
實施例18 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基節(jié)氧羰基)-2-3-(4-甲氧基節(jié)基傳基 氨基甲?；?/b>-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g， 65.51mmol)， 0°C~-2°(:滴加MsCl(10.01g， 87.36mmol)，反應(yīng)2h。用012(:12和水 萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.8g，產(chǎn)率94%，純度 >95%)。烙點(diǎn)85-87°C。
實施例19 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基芐基)苯基 氨基甲酰基l-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g， 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入吡啶(5.18g, 65.51mmol)，曙10。C -8。C滴加MsCl(7.51g, 65.51mmo1)，反應(yīng)4h。用CH2CU 水萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (24.7g,產(chǎn)率95%，純 度>95%)。熔點(diǎn)84-86°C。
實施例20 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基芐基)苯基 氨基甲?；鵠-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 300ml中，加入二異丙基乙基 胺(8.45g，65.51mmo1)， -7°C~-5。C滴加MsCl(15.02g， 131,04 mmol)，反應(yīng)3h。用
CH2Cb和水萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.2g,產(chǎn)率 96%,純度>95%)。熔點(diǎn)86-87°C。
實施例21 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基芐基)苯基 氨基甲酰基]-吡咯烷)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 200ml中，加入NEt3(6.63g， 65.51mmol)， -6°C~ 4。C滴加MsCl(5.01g, 43.68 mmol)，反應(yīng)lh。用012<:12和水 萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.2g，，產(chǎn)率92%，純 度>95%)。熔點(diǎn)85-87°C。
實施例22 ((2S，4R)-4-甲磺酰氧基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基芐基)苯基 氨基甲酰基-吡咯垸)(式V)的合成
將式IV化合物(24.00g, 43.68mmol)于CH2C12 320ml中，加入NEt3(6.63g, 65.51mmol)， 0°O畫3。C滴加MsCl(20.03g， 174.72 mmol)，反應(yīng)lh。用(:恥12和 水萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (27.4g，，產(chǎn)率100%， 純度>95%)。熔點(diǎn)85-88°C。
實施例23 ((2S， 4R)-4-硫代乙?；?l-(4-硝基芐氧羰萄-2-3-(4-甲氧基芐萄 苯基氨基甲?；?/b>-吡咯垸)(式VI)的合成
將式V化合物(5.00g， 7.97mmol)于DMF20ml,甲苯20ml中，加入硫代乙酸鉀 (AcSK) (4.09g, 35.86mmo1)，加熱至55。C，反應(yīng)8h。用EA和水萃取，合并乙 酸乙酯層，濃縮，棕色半固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得產(chǎn)物(式VI)(3.6g， 產(chǎn)率74%)。熔點(diǎn)140-142°C。鑒定結(jié)果如下
NMR(CDCl3)S:2.25(s，3H);2.50(m,2H);2.87(m,lH);3.78(s,3H);4.10(m，lH);4.30 (m,2H);5.30(s，2H);5.45(s,2H);6.68(m,2H);7.10(m,2H),7.30(m,lH);7.40(m,2H); 7.67(m，lH);7.80(m，lH);8.05(s，lH);8.18(m,2H);8.30(s，lH)MS(CI): 629.9 (M+Na) 實施例24((2S， 4R)-4-硫代乙酰基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐基)苯
基氨基甲?；鵯-吡咯垸)(式vr)的合成
將式V化合物(34.00g， 54.59mmol)于DMF120ml,乙酸乙酯100ml中，加入 AcSK (22g， 192.78mmo1)，加熱至58。C，反應(yīng)5h。用乙酸乙酯和水萃取，合并 乙酸乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產(chǎn)物(式VI) (29g，產(chǎn)率88%)。 熔點(diǎn)144-145°C。
實施例25 ((2S， 4R)-4-硫代乙?；?l-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐萄苯 基氨基甲?；鵯-吡咯烷)(式VI)的合成
將式V化合物(34.00g， 54.59mmol)于DMF120ml，乙酸乙酯100ml中，加入 AcSK(18.69g, 163.77mmo1)，加熱至4(TC，反應(yīng)10h。用乙酸乙酯和水萃取，合 并乙酸乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產(chǎn)物(式VI) (15 g，產(chǎn)率45%)。 熔點(diǎn)143-145°C。
實施例26((2S， 4R)-4-硫代乙?；?l-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基芐基)苯
基氨基甲?；?/b>-吡咯烷)(式vr)的合成
將式V化合物(34.00g， 54.59mmol)于DMF120ml，乙酸乙酯100ml中，加入 AcSK (28.03g， 245.66mmo1)，加熱至80。C，反應(yīng)5h。用乙酸乙酯和水萃取，合 并乙酸乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產(chǎn)物(式VI)(25g，產(chǎn)率75%)。 熔點(diǎn)142-144 °C。
實施例27 ( (2S， 4R)-4-硫代乙酰基-1-(4-硝基芐氧羰萄-2-3-(4-甲氧基芐基)苯 基氨基甲?；?/b>-吡咯垸)(式VI)的合成
將式V化合物(34.00g， 54.59mmol)于DMF120ml,乙酸乙酯100ml中，加入 AcSK(15.57g, 136.48mmol)，加熱至50。C，反應(yīng)9h。用乙酸乙酯和水萃取，合 并乙酸乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產(chǎn)物(式VI) (30g，產(chǎn)率91%)。 熔點(diǎn)144-145°C。
實施例28 ((2S， 4R)-4-硫代乙?；?l-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基芐萄苯 基氨基甲?；?/b>-吡咯垸)(式VI)的合成
將式V化合物(34.00g， 54.59mmol)于DMF120ml，乙酸乙酯lOOml中，加入 AcSK(31.15g,272.95mmo1)，加熱至60。C，反應(yīng)6h。用乙酸乙酯和水萃取，合 并乙酸乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產(chǎn)物(式VI)(27g，產(chǎn)率81%)。 熔點(diǎn)146-147°C。
實施例29 ((2S， 4^-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰萄-2-3-(4-甲氧基芐基)苯基氨基 甲酰基l-吡咯烷)(式VD的合成
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入98wt。/。濃硫酸
o.4g，溶液pH-i.o，室溫反應(yīng)io分鐘。加水結(jié)晶，過濾，得類白色固體(式vn)
(2.30g,產(chǎn)率82%)。鑒定結(jié)果如下 NMR(CDCl3)3:1.45(s，lH);2.09(m,2H);2.60(m，lH);3.60(m,2H);3.80(s,3H);4.30 (m，lH);5.36(s，2H);5.56(s,2H);6.73(m,2H);7.11(m，2H),7.42(m,lH);7.51(m，2H); 7.7(5m,lH);7.90(m,lH);8.01(s，lH);8.18(m，2H); 8.30(s,lH) MS(CI): 565
實施例30((2S， 4議)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基芐基)苯基氨基
甲酰萄-吡咯烷)(式vn)的合成
將式VI化合物(3.00g，4,94mmol)于四氫呋喃15ml中，加入98wt。/。濃硫酸lg， 溶液pH為0,2， 0'C反應(yīng)1小時。加水結(jié)晶，過濾，得類白色固體(式VD) (1.6
g，產(chǎn)率57%)。
實施例31((2S， 4議)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐基)苯基氨基
甲酰基-吡咯垸)(式vn)的合成
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于二氯甲烷15ml中，加入98wt。/o濃硫酸0.4g， 溶液pH為1， 45匸反應(yīng)20分鐘。加水結(jié)晶，過濾，得類白色固體(式Vn) (2.35 g，產(chǎn)率84%)。
實施例32 ((2S， 4R)-4-巰基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐萄苯基氨基 甲?；鵯-吡咯垸)(式VD)的合成
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于四氫呋喃15ml中，加入98wt。/。濃硫酸 0.5g，溶液pH為1， 2(TC反應(yīng)30分鐘。加水結(jié)晶，過濾，得類白色固體(式 VB) (1.4g，產(chǎn)率50%)。
實施例33 ((2S， 4議)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐基)苯基氨基 甲?；鵠-吡咯烷)(式VII)的合成
將式VI化合物(3.00g, 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入4NNaOH溶液 1.3ml， 0'C，反應(yīng)15分鐘。調(diào)pH至酸性，用水和二氯甲烷萃取，有機(jī)層濃縮， 得類白色固體(式VD (2.15g,產(chǎn)率76%)。
實施例34 ((2S，4R)-4-巰基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-3-(4-甲氧基芐基)苯基氨基甲 酰萄-吡咯烷)(式W)的合成
將式VI化合物(3.00g， 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入4N KOH溶液 1.3ml， 5°C，反應(yīng)30分鐘。調(diào)pH至酸性，用水和二氯甲垸萃取，有機(jī)層濃縮， 得類白色固體(式W) (2.3g，產(chǎn)率81.32%)。
實施例35((2S， 4R)-4-巰基-l-(4-硝基芐氧羰基)-2-[3-(4-甲氧基芐基)苯基氨基
甲?；鵠-吡咯垸)(式vn)的合成
將式VI化合物(3.00g， 4.94mmol)于二氯甲烷15ml中，加入4NNaOH溶液 1.3ml， 2°C，反應(yīng)25分鐘。調(diào)pH至酸性，用水和二氯甲垸萃取，有機(jī)層濃縮， 得類白色固體(式Vn) (2.2g,產(chǎn)率77.76%)。
參考實施例[4R，5S，6S-3-[[(3S，5S)-5-[[(S-羧基甲苯)氨萄羰基]-3-吡咯烷基硫 基-6-[ (1R) -1-羥基乙萄-4-甲基-7-氧-氮雜二環(huán)[3.2.0庚-2-烯-2-羧酸單鈉鹽(厄 他培南單鈉鹽)的制備
式I化合物(26.5g, 157.9mmol)于CH2C12 350ml中，力B入NEt3(32g, 316.1mmol)，室溫下滴加4-甲氧基氯化節(jié)(PMBC1) (44.4g， 283.6mmol)，升溫 至45。C，反應(yīng)3小時。用CH2Cl2和水萃取，合并CH2Cl2層用無水NaS04干燥， 過濾，濾液濃縮，得淺黃色固體(式II) (41.5g，產(chǎn)率91.5%，純度〉99%)。
式ll所示化合物(40.93g, 142.47mmol)于SnCl2.2H20 (161.0g， 712.37mmol)的 乙醇300ml中，升溫至5(TC，反應(yīng)至固體全部溶解。用15%NaOH的醇溶液調(diào) pH=ll，用乙醚和水萃取，合并乙醚層，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮， 得淺黃色固體(式m) (33.84g， 92.3%)。
PNZ L-羥基脯氨酸(17.91g， 57.72mmol)于CH2C12 120ml中，加入NEt3(6.43g， 63.49mmol)， 0°C-腸5。C滴加ClCOOi-Bu(7.96g, 58.30mmol)，反應(yīng)4h，制得PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯(23.66 g， 57.70 mmol)。 一次性加入式III所示的化合物 (125.00g， 58.30mmol)，繼續(xù)反應(yīng)2h。相繼用IN Hclaq、飽和NaClaq和飽和 NaHC03aq洗，合并CH2Cl2層用，無水NaS04干燥，過濾，濾液濃縮，得白色 粉末狀固體(式IV) (26.7,94.2%)。
將式IV化合物(24.00g， 43.68mmol)于CH2C12 220ml中，加入NEt3(6.63g,
65.51mmol)， 0°C~-2°(:滴加MsCl(10.01g, 87.36mmol)，反應(yīng)2h。用CH2Cl2和水 萃取，合并CH2Cl2層用，濃縮，得類白色晶體(式V) (25.8g,產(chǎn)率94%，純度 >95%)。
將式V化合物(25g, 40.14mmol)于DMF 90ml,乙酸乙酯75ml中，加入AcSK (U.45g, 100.35mmo1),加熱至5(TC,反應(yīng)9h。用乙酸乙酯和水萃取，合并乙酸 乙酯層，濃縮，棕色半固體用甲醇洗，得產(chǎn)物(式VI) (22g,產(chǎn)率91%)。
將式VI化合物(3.00g， 4.94mmol)于二氯甲垸15ml中，加入濃硫酸0.4g，溶 液pH-l.O，室溫反應(yīng)10分鐘。加水結(jié)晶，過濾，得類白色固體(式Vn) (2.30g， 產(chǎn)率82%)。
(4R,5S,6S，8R) -3-[(二苯氧瞵酰)氧-6- (l-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜二環(huán) [3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯(0.595g，lmmo1)(市售可得)溶于 NMP+DMF10ml (v/v=3:l)，攪拌下于(TC加入(2S,4R) -1- (4-硝基芐氧羰基) -2- (3- (4-甲氧基節(jié)基)氨基甲?；?吡咯烷-4-硫醇(式Vn) (0.565g， lmmol) 的NMP+DMF10ml (v/v=3:l)溶液，降溫至-40。C ， 10分鐘后快速加入 DIPEA(0.38ml， 2.2mmo1)，反應(yīng)4小時。
氫化反應(yīng)釜中加入20ml超聲和氮?dú)夤呐萏幚淼娜ルx子水，加入無水碳酸氫 鈉(84mg， lmmol)、 10%Pd / C (0.29g， 0.2mmo1)， 0。C氮?dú)獗Ｗo(hù)下倒入上訴 反應(yīng)液，20atm下保溫5h。
濾除Pd/C，濾液于冰水浴和氮?dú)獗Ｗo(hù)下用活性炭處理，后一次用冷的乙 酸乙酯和異戊醇各萃取兩次，得溶液向其中加入丙酮和丙醇各50ml，靜置、過 濾，濾液濃縮，過濾，固體用乙醇和乙酸甲酯洗，干燥得厄他培南單鈉鹽(0，33g， 66%)。
熔點(diǎn)262-263°C
lHNMR(CDCl3)S:1.17(d,3H);1.27(d，3H);2.20(m，lH);3.00(m,lH);3.31(m,lH); 3.45(m，2H);3.80(dd,lH);4.05(m,lH);4.20(m，2H);4.60(t，lH);7.47 (t，lH) ;7.65(d，lH); 7.71(d,lH);7.86(s，lH)
MS(ESI):476.0(M+1),498.1(M+Na)。
權(quán)利要求
1. 一種如式VII所示的中間體的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，有機(jī)堿試劑催化下，將如式I所示的化合物與4-甲氧基氯化芐反應(yīng)；(2)醇類溶劑中，將如式II所示的化合物在二水合氯化亞錫的作用下，加熱進(jìn)行反應(yīng)，之后采用無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至堿性；(3)非極性溶劑中，將如式III所示的化合物與PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯進(jìn)行縮合反應(yīng)；其中，PNZ L-羥基脯氨酸如式IX所示；(4)非極性試劑中，有機(jī)堿試劑催化下，將如式IV所示的化合物與甲磺酰氯反應(yīng)；(5)非質(zhì)子性極性溶劑中，將如式V所示的化合物與硫代乙酸鉀加熱反應(yīng)；(6)溶劑中，將如式VI所示的化合物在酸性或堿性條件下水解即可； 式I 式II 式III 式IX 式IV式V 式VI式VII其中，PMB為PNZ為Ms為甲磺?；籄c為乙?；?br> 2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的如式I所示 的化合物與4-甲氧基氯化芐的摩爾比為1: 1.5~1: 2。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的非質(zhì)子性溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚或異丙醚。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的有機(jī)堿試劑的用量為如式I所示的化合物摩爾量的1.5~2f立 It] <
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的反應(yīng)的溫度 為40 60。C。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中，所述的反應(yīng)的時間 為4-7小時。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的二水合氯化亞錫的用量為如式n所示的化合物摩爾量的4 6倍(
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的醇類溶劑為 甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的加熱的溫度 為50-75 。C。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的反應(yīng)的時間 為30~60分鐘。
11. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的無機(jī)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的堿性為pH》 9C
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述的堿性為 pH=10~ll。
14. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中，所述的如式III所示 的化合物與PNZL-羥基脯氨酸的活化酯的摩爾比值小于或等于2。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于步驟(3)中，所述的如式III所示 的化合物與PNZL-羥基脯氨酸的活化酯的摩爾比值為1.01~1.1。
16. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中，所述的反應(yīng)的溫度 為-10-0。C。
17. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中，所述的反應(yīng)的時間 為2-5小時。
18. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)中，所述的PNZL-羥基 脯氨酸的活化酯由下述方法制得非極性溶劑中，在有機(jī)堿作用下，將PNZ L-羥基脯氨酸與氯甲酸酯反應(yīng)即可；其中，PNZL-羥基脯氨酸如式K所示。
19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于所述的氯甲酸酯為氯甲酸甲酯、 氯甲酸乙酯、氯甲酸正丁酯或氯甲酸異丁酯。
20. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中，所述的甲磺酰氯的 用量為如式IV所示的化合物的摩爾量的1~4倍。
21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于步驟(4)中，所述的甲磺酰氯的 用量為如式IV所示的化合物的摩爾量的1.5~3倍。
22. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中，所述的反應(yīng)的溫度 為曙10-0。C。
23. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中，所述的反應(yīng)的時間 為1-4小時。
24. 如權(quán)利要求1或18所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)堿試劑為三乙胺、 二異丙基乙基胺或吡啶。
25. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(5)中，所述的硫代乙酸鉀 與如式V所示的化合物的摩爾比值為小于或等于5。
26. 如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于步驟(5)中，所述的硫代乙酸鉀 與如式V所示的化合物的摩爾比值為2.5~3。
27. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(5)中，所述的反應(yīng)的溫度 為45國78。C。
28. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(5)中，所述的反應(yīng)的時間 為5-10小時。
29. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(6)中，所述的酸性條件為pH《l。
30. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(6)中，調(diào)節(jié)所述的酸性條件采用的試劑為濃硫酸。
31. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(6)中，調(diào)節(jié)所述的堿性條 件采用的試劑為NaOH或KOH水溶液。
32. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(6)中，所述的在酸性條件 下進(jìn)行水解的溫度為0-45°C;所述的在堿性條件下進(jìn)行水解的溫度為0-5°C。
33. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(6)中，所述的在酸性條件 下進(jìn)行水解的時間為10-30分鐘；所述的在堿性條件下進(jìn)行水解的時間為 15-30分鐘。
34. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(6)中，所述的溶劑為二氯 甲烷或四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于合成碳青霉烯類青霉素厄他培南的如式VII所示的中間體的制備方法將如式I所示的化合物與4-甲氧基氯化芐反應(yīng)；將上步產(chǎn)物在二水合氯化亞錫的作用下反應(yīng)，之后調(diào)節(jié)pH至堿性；將上步產(chǎn)物與PNZ L-羥基脯氨酸的活化酯進(jìn)行縮合反應(yīng)；將上步產(chǎn)物與甲磺酰氯反應(yīng)；將上步產(chǎn)物與硫代乙酸鉀反應(yīng)；將上步產(chǎn)物在酸性或堿性條件下水解即可。其中，PMB為(見圖(1))；PNZ為(見圖(2))；Ms為甲磺酰基；Ac為乙?；?。該方法各步反應(yīng)條件溫和，可在室溫下進(jìn)行，成本較低，易應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D207/00GK101376643SQ20071004532
公開日2009年3月4日 申請日期2007年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月28日
發(fā)明者單曉燕, 時惠麟, 洋 陸 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院