專利名稱：一種超支化聚磷酰胺酯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種超支化聚合物及其制備方法以及它在生物材料中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前作為靶向藥物輸送系統(tǒng)的載體主要有脂質(zhì)體、線性聚合物和樹狀大分子。與傳統(tǒng)線性聚合物相比，樹枝狀結(jié)構(gòu)具有兩方面的優(yōu)勢(shì)使其作為潛在的藥物輸送載體而被應(yīng)用一是藥物分子能夠被物理俘獲在支化狀結(jié)構(gòu)內(nèi)部；二是藥物分子共價(jià)結(jié)合在超支化狀結(jié)構(gòu)的表面或其他基團(tuán)上，形成超支化-藥物結(jié)合物。但是樹枝狀聚合物合成繁復(fù)，得率低，成本高，應(yīng)用受到一定限制。與樹狀大分子不同的是，超支化聚合物能夠一步合成，并具有三維立體高度支化結(jié)構(gòu)和末端豐富功能基團(tuán)，具備了樹枝狀聚合物低的熔體和溶液粘度、分子鏈段無纏繞以及優(yōu)異的溶解性能等眾多的獨(dú)特性質(zhì)。生物可降解性和生物相容性是合成高分子材料在生物材料中得到應(yīng)用的前提。目前的聚磷酯類合成高分子其主鏈為碳碳鍵，可生物降解的磷酯鍵均在側(cè)鏈，磷酯鍵的降解不能使得高分子完全降解，這就大大限制了磷酯類高分子在生物材料中的應(yīng)用。因此，制備主鏈可生物降解的聚磷脂類高分子，可以擴(kuò)大生物材料的來源。另一方面，研究表明腫瘤細(xì)胞中磷酰胺酶和磷酸酯酶的活性比正常細(xì)胞的高，聚磷酰胺作為藥物載體時(shí)可提高藥物的選擇性。因此，超支化結(jié)構(gòu)的聚磷酰胺酯是一類由磷酸酯和磷酰胺共價(jià)結(jié)合的聚合物，其可降解的磷酸酯鍵是構(gòu)成支化結(jié)構(gòu)的基本單元。因此，磷酯鍵的降解，使得超支化聚合物的骨架能夠完全降解。同時(shí)磷酰胺結(jié)構(gòu)的存在可以提高載藥體系對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向。由此可見，超支化結(jié)構(gòu)的聚磷酰胺酯是獲得新型可生物降解性聚磷脂類高分子的有效途徑之一， 同時(shí)其高度支化的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)提高藥物分子的載藥量和包封率以及改善藥物的釋放性能具有積極的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是獲得一種可生物降解的超支化結(jié)構(gòu)的聚磷酰胺酯的制備方法，為其在生物材料領(lǐng)域尤其是納米藥物釋放系統(tǒng)的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。本發(fā)明提供了一種超支化聚磷酰胺酯，所述超支化聚合物的數(shù)均分子量5000 100000，分子量分布1 10，其結(jié)構(gòu)如式1所示
O
Il
-O
-N
Z \
R1R2.
OH
(1); 其中，R1和&為碳原子數(shù)在2 10的烷基；R3為F、Cl、Br或碳原子數(shù)在2 10的烷氧基。所述隊(duì)和&為0C2H4、0C3H6、0C4H8、碳原子數(shù)在2 10的烷氧基；R3為F、Cl、Br或
碳原子數(shù)在2 10的烷氧基。一種超支化聚磷酰胺酯的制備方法，該方法是以酰胺類、吡啶類或酸類物質(zhì)作為催化劑，在敷酸劑的作用下，由二鹵代磷酸類單體與醇胺類單體經(jīng)溶液縮聚反應(yīng)得到超支化聚合物。所述二鹵代磷酸類單體選自二氯磷酸苯酯、二氯磷酸甲酯、二氯磷酸乙酯、2-氯苯基二氯磷酸酯、異丙基二氯磷酸、1-辛基二氯磷酸、叔丁基二氯磷酸以及2-氯乙基二氯磷酸中的一種或幾種；所述的醇胺類單體選自二乙醇胺、二丙醇胺、二異丙醇胺中的一種或幾種。所述的催化劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、4-二甲氨基吡啶、二環(huán)己基碳二亞胺、磷酸三酚酯、咪唑中的一種或幾種為催化劑制備超支化聚磷酰胺酯。所述的敷酸劑為三乙胺、N, N-二甲基苯胺、二乙基苯胺、二異丙基乙基胺、無水碳酸鉀、吡啶。所述的溶液為二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜的一種或幾種。所述的二鹵代磷酸類單體與醇胺的摩爾比為1 10 10 1;所述的催化劑與單體的總摩爾比為0. 01 0. 5 ；所述的敷酸劑與醇胺的摩爾比為0. 1 20 ；所述的單體的摩爾濃度為0. 01 5mol/L。所述的催化劑與單體的總摩爾比為0. 01 0. 2 ；所述的敷酸劑與醇胺的摩爾比為 1 5 ；所述的單體的摩爾濃度為0. 05 lmol/L。所述反應(yīng)溫度為-20 150°C，反應(yīng)時(shí)間2 120h。本發(fā)明的具體制備方法如下在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有磷酰氯和醇胺的單體以 1/10 10/1的摩爾比于20°C 150°C下在有機(jī)溶劑中反應(yīng)2 120h。反應(yīng)過程中采用酰胺類、吡啶類、酸類等物質(zhì)作為催化劑。反應(yīng)結(jié)束后除去溶劑，經(jīng)過溶解、沉淀、過濾和干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明所采用的磷酰氯單體包括三氯氧磷、二氯磷酸苯酯、二氯磷酸甲酯、二氯磷酸乙酯、2-氯苯基二氯磷酸酯、異丙基二氯磷酸、1-辛基二氯磷酸、叔丁基二氯磷酸以及 2-氯乙基二氯磷酸中的一種或幾種。本發(fā)明所采用的醇胺類單體包括二乙醇胺、二丙醇胺、二異丙醇胺、乙醇胺、丙醇胺中的一種或幾種。本發(fā)明所采用的有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、三氯甲烷、乙氰、四氫呋喃、甲苯、N， N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜的一種或幾種。本發(fā)明所采用的催化體系包括N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、4- 二甲氨基吡啶、二環(huán)己基碳二亞胺、磷酸三酚酯、咪唑中的一種或幾種。超支化聚磷酰胺酯的結(jié)構(gòu)經(jīng)過紅外和核磁分析得到證實(shí)。聚合物的分子量采用凝膠滲透色譜法測(cè)定，以水為溶劑。


圖1為超支化聚磷酰胺酯的傅立葉變換紅外光譜圖。采用溴化鉀壓片法測(cè)定。圖2為超支化聚磷酰胺酯的1H-NMR譜圖，采用D2O為溶劑進(jìn)行測(cè)定。圖3為超支化聚磷酰胺酯的13C-NMR譜圖，采用D2O為溶劑進(jìn)行測(cè)定。
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施方法是對(duì)本發(fā)明的說明，而不是限制本發(fā)明的范圍。實(shí)例1 將0. 1摩爾二異丙醇胺以及0. 4摩爾的三乙胺溶解于50mL的二氯甲烷和 5mL的DMF中，攪拌下向其中加入0. 15摩爾的二氯磷酸苯酯。在30°C下反應(yīng)Mh，然后升溫至60°C并在該溫度下反應(yīng)Mh。反應(yīng)結(jié)束后，待燒瓶冷卻分別用2mol/L的鹽酸及飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液經(jīng)減壓濃縮至最小體積，并用二氯甲烷-無水乙醚沉淀3次，60°C真空干燥Mh，得淡黃色粘稠目標(biāo)聚合物。產(chǎn)物的分子量6500。實(shí)例2 將0. 1摩爾二丙醇胺以及0. 4摩爾的三乙胺溶解于50mL的二氯甲烷和5mL 的DMF中，攪拌下向其中加入0. 15摩爾的二氯磷酸苯酯。在室溫下反應(yīng)Mh，然后升溫至 60°C并在該溫度下反應(yīng)Mh。反應(yīng)結(jié)束后，待燒瓶冷卻分別用2mol/L的鹽酸及飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液經(jīng)減壓濃縮至最小體積，并用二氯甲烷-無水乙醚沉淀3次，60°C真空干燥Mh，得淡黃色粘稠目標(biāo)聚合物。產(chǎn)物的分子量9500。實(shí)例3 將0. 10摩爾二丙醇胺以及0. 40摩爾的N，N- 二甲基苯胺溶解于20mL的四氫呋喃和50mL的甲苯中，攪拌下向其中加入0. 15摩爾的二氯磷酸甲酯。在30°C下反應(yīng) Mh，然后升溫至80°C并在該溫度下反應(yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束后，待燒瓶冷卻，傾出上層清液，殘余物質(zhì)經(jīng)三氯甲烷溶解，無水乙醚沉淀。上述溶劑-沉淀過程重復(fù)三次，經(jīng)抽慮、洗滌，真空干燥后可得白色固體即為目標(biāo)聚合物。產(chǎn)物的分子量27600。實(shí)例4 將0. 10摩爾二乙醇胺、0.50摩爾的N，N-二甲基苯胺以及5. OX 10_5摩爾的4- 二甲氨基吡啶溶解于20mL的二氯甲烷和50mL的甲苯中，攪拌下向其中加入0. 15摩爾的二氯磷酸甲酯。在0°C下反應(yīng)Mh，然后升溫至80°C并在該溫度下反應(yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束后，待燒瓶冷卻，傾出上層清液，殘余物質(zhì)經(jīng)三氯甲烷溶解，用無水乙醚沉淀。上述溶劑-沉淀過程重復(fù)三次，經(jīng)抽慮、洗滌，真空干燥后可得白色固體即為目標(biāo)聚合物。產(chǎn)物的分子量 41300。實(shí)例5 將0. 20摩爾乙醇胺、0. 50摩爾的吡啶以及1. 0 X 10_4摩爾的二環(huán)己基碳二亞胺溶解于20mL的丙酮和50mL的二甲基亞砜中，攪拌下向其中加入0. 10摩爾的異丙基二氯磷酸。在0°C下反應(yīng)Mh，然后升溫至80°C并在該溫度下反應(yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓下蒸出溶劑和未反應(yīng)的單體，待燒瓶冷卻后，殘余物質(zhì)經(jīng)三氯甲烷溶解，用無水乙醚沉淀。上述溶劑-沉淀過程重復(fù)三次，經(jīng)抽慮、洗滌，真空干燥后可得白色固體即為目標(biāo)聚合物。產(chǎn)物的分子量17900。實(shí)例6 將0. 35摩爾二乙醇胺、0. 50摩爾的吡啶以及2. OX 1(Γ4摩爾的N，N- 二甲基苯胺溶解于20mL的丙酮和IOOmL的二甲苯中，攪拌下向其中加入0. 10摩爾的二氯磷酸乙酯。在5°C下反應(yīng)Mh，室溫下反應(yīng)12h，然后升溫至80°C并在該溫度下反應(yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束后，待燒瓶冷卻，傾出上層清液，殘余物質(zhì)經(jīng)三氯甲烷溶解，用無水乙醚沉淀。上述溶劑-沉淀過程重復(fù)三次，經(jīng)抽慮、洗滌，真空干燥后可得白色固體即為目標(biāo)聚合物。產(chǎn)物的分子量19100。
按照實(shí)例6的方法制備的超支化聚磷酰胺酯的紅外圖譜如圖1所示。其中3460 3480cm"1處對(duì)應(yīng)于聚合物中羥基的伸縮振動(dòng)J995 3005CHT1以及四30 ^38^^1處對(duì)應(yīng)于聚合物中烷烴的C-H的伸縮振動(dòng)；1765cm—1處的吸收對(duì)應(yīng)于聚合物中C = 0 ;1198 1203CHT1處的吸收對(duì)應(yīng)于聚合物中P = O ； 1034 1038CHT1處對(duì)應(yīng)于聚磷酰胺酯P-OC鍵的吸收；而746 750cm-1處是聚合物中P-N的特征吸收。圖2為采用實(shí)例6的方法制備的超支化聚磷酰胺酯的1H-NMR15圖中3. 0 3. 5ppm 為與N原子相連的-CH2-的共振峰；3. 5 4. 5ppm為與0原子相連的-CH2-的共振峰； 4. 72ppm為溶劑D2O的共振峰。圖3為采用實(shí)例6的方法制備的超支化聚磷酰胺酯的13C-NMR。圖中15. 6ppm為 CH3-的共振峰；38. 9 39. Ippm為聚合物中線性結(jié)構(gòu)單元與N原子相連的-CH2-的共振峰； 47. 0 48. 8ppm為聚合物中支化單元中與N原子相連的-CH2-的共振峰；56. 1 65. 8ppm為聚合物中與OH相連的-CH2-的共振峰；120. 2 130. Ippm為聚合物中與P相連的-CH2-的共振峰。以上內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說明，不能認(rèn)定本發(fā)明的具體實(shí)施方式
僅限于此，對(duì)于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡單的推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明由所提交的權(quán)利要求書確定專利保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種超支化聚磷酰胺酯，其特征在于所述超支化聚合物的數(shù)均分子量5000 100000，分子量分布1 10，其結(jié)構(gòu)如式1所示
2.如權(quán)利要求1所述的一種超支化聚磷酰胺酯，其特征在于R1和&為0C2H4、OC3H6, 0C4H8、碳原子數(shù)在2 10的烷氧基；R3為F、Cl、Br或碳原子數(shù)在2 10的烷氧基。
3.如權(quán)利要求1或2所述一種超支化聚磷酰胺酯的制備方法，其特征在于該方法是以酰胺類、吡啶類或酸類物質(zhì)作為催化劑，在敷酸劑的作用下，由二鹵代磷酸類單體與醇胺類單體經(jīng)溶液縮聚反應(yīng)得到超支化聚合物。
4.如權(quán)利要求3所述一種超支化聚磷酰胺酯的制備方法，其特征在于所述二鹵代磷酸類單體選自二氯磷酸苯酯、二氯磷酸甲酯、二氯磷酸乙酯、2-氯苯基二氯磷酸酯、異丙基二氯磷酸、1-辛基二氯磷酸、叔丁基二氯磷酸以及2-氯乙基二氯磷酸中的一種或幾種； 所述的醇胺類單體選自二乙醇胺、二丙醇胺、二異丙醇胺中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求3所述一種超支化聚磷酰胺酯的制備方法，其特征在于所述的催化劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、4-二甲氨基吡啶、二環(huán)己基碳二亞胺、磷酸三酚酯、咪唑中的一種或幾種為催化劑制備超支化聚磷酰胺酯。
6.如權(quán)利要求3所述一種超支化聚磷酰胺酯的制備方法，其特征在于所述的敷酸劑為三乙胺、N，N-二甲基苯胺、二乙基苯胺、二異丙基乙基胺、無水碳酸鉀、吡啶。
7.如權(quán)利要求3所述一種超支化聚磷酰胺酯的制備方法，其特征在于所述的溶液為二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求3、4、5、6或7所述一種超支化聚磷酰胺酯的制備方法，其特征在于所述的二鹵代磷酸類單體與醇胺的摩爾比為1 10 10 1 ；所述的催化劑與單體的總摩爾比為0. 01 0. 5 ；所述的敷酸劑與醇胺的摩爾比為0. 1 20 ；所述的單體的摩爾濃度為 0. 01 5mol/L。
9.如權(quán)利要求8所述一種超支化聚磷酰胺酯的制備方法，其特征在于所述的催化劑與單體的總摩爾比為0. 01 0. 2 ；所述的敷酸劑與醇胺的摩爾比為1 5 ；所述的單體的摩爾濃度為0. 05 lmol/L。
10.如權(quán)利要求3、4、5、6或7所述一種超支化聚磷酰胺酯的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為-20 150°C，反應(yīng)時(shí)間2 120h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成超支化聚磷酰胺酯及其制備方法。本發(fā)明制備的超支化聚磷酰胺酯是由二氯磷酸苯酯、異丙基二氯磷酸、乙基二氯磷酸酯等A2型單體與醇胺類B′B2型單體在催化劑、氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱反應(yīng)，經(jīng)過溶液聚合得到AB2型單體。AB2型單體再進(jìn)一步縮聚，即得超支化聚磷酰胺酯。本發(fā)明的特點(diǎn)是所制備的超支化聚磷酰胺酯的骨架結(jié)構(gòu)中含有磷酯鍵和磷酰胺鍵，這類聚合物具有良好的生物可降解性。同時(shí)，聚合物的反應(yīng)原料來源廣泛，均是商品化單體，所采用的方法是典型的縮聚反應(yīng)。聚合物合成方法成熟、反應(yīng)裝置、操作及分離提純過程簡單，產(chǎn)物收率較高。所制備的超支化聚磷酰胺酯分子鏈末端含有大量官能團(tuán)，可與多種活性基團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，尤其是在生物材料領(lǐng)域具備廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C08G79/04GK102295778SQ201110181529
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月30日
發(fā)明者劉育紅, 李峰, 王彪, 程平 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)