專(zhuān)利名稱(chēng)：一種膦－亞磷酰胺酯配體和制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種基于手性苯乙胺骨架的膦-亞磷酰胺酯配體。
本發(fā)明還涉及上述配體的制備方法。
本發(fā)明還涉及上述配體在C＝C、C＝O、C＝N等雙鍵不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
催化不對(duì)稱(chēng)氫化是不對(duì)稱(chēng)合成中的核心技術(shù)，是合成光學(xué)純手性藥物、農(nóng)藥、食品添加劑和香料的最有效方法之一，而手性配體的設(shè)計(jì)合成是實(shí)現(xiàn)這一核心技術(shù)的關(guān)鍵因素。在配體設(shè)計(jì)中，最重要的原則是對(duì)稱(chēng)性設(shè)計(jì)，目前開(kāi)發(fā)的大多手性雙齒膦配體都具有C2-對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)或兩個(gè)近乎等價(jià)的磷配位原子。這種對(duì)稱(chēng)性的存在可以最大程度地減少反應(yīng)過(guò)渡態(tài)的數(shù)量，從而保證催化劑高的對(duì)映選擇活性。但是近來(lái)的研究表明，兩個(gè)等價(jià)的磷配位原子在配體-中心金屬-底物形成的活性過(guò)渡態(tài)中實(shí)際上處于一種非等價(jià)的狀態(tài)，這種非對(duì)稱(chēng)性結(jié)構(gòu)的形成是保證對(duì)稱(chēng)的雙齒配體獲得高對(duì)映選擇性的根源?；谶@樣一種反應(yīng)模式，一些非對(duì)稱(chēng)的雙齒配體被合成并在不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)中獲得高的對(duì)映選擇性，Josiphos型二茂鐵雙齒膦配體就是其中最典型的一個(gè)例子。這類(lèi)配體獲得高活性和高對(duì)映選擇性的原因在于它的非對(duì)稱(chēng)性結(jié)構(gòu)使得配體-中心金屬-底物形成的活性過(guò)渡態(tài)進(jìn)一步去對(duì)稱(chēng)，從而使其處于一種最優(yōu)化的狀態(tài)。不對(duì)稱(chēng)性已成為配體設(shè)計(jì)中的一個(gè)新的重要原則。而由膦配位基團(tuán)和亞磷酰胺酯配位基團(tuán)構(gòu)建而成的手性雙齒配體具有強(qiáng)的不對(duì)稱(chēng)性，因此按照不對(duì)稱(chēng)活性中間體的反應(yīng)模式，膦-亞磷酰胺酯配體在不對(duì)稱(chēng)催化氫化反應(yīng)中應(yīng)該具有很好的對(duì)映選擇活性。但到目前為止，除了報(bào)道的DICPPhos外，只有QUNIPHOS在催化α-乙酰氨基丙烯酸甲酯和衣糠酸二甲酯的不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)中獲得較好的對(duì)映選擇性。因此開(kāi)發(fā)新的膦-亞磷酰胺酯配體具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種基于手性苯乙胺骨架的膦-亞磷酰胺酯配體。
本發(fā)明的又一目的在于提供上述配體的制備方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的手性膦-亞磷酰胺酯配體，結(jié)構(gòu)如下式 或 式中R1、R2為氫；C2～C40的脂肪基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的脂肪基團(tuán)；C7-C60的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C3-C60芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)；C6-C60的芳香基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的雜環(huán)芳香基團(tuán)；Ar為C6-C60的芳香基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C6-C60雜環(huán)芳香基團(tuán)；X為手性或非手性的不含或含一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的脂肪基團(tuán)；含一個(gè)或多個(gè)或不含N、S、O、P雜原子的芳香基團(tuán)；手性或非手性的不含或含一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的聯(lián)苯或聯(lián)萘類(lèi)芳香基團(tuán)；手性或非手性的螺環(huán)基團(tuán)。
所述的手性膦-亞磷酰胺酯配體，其中C2～C40的脂肪基團(tuán)為烷基或環(huán)烷基。
所述的手性膦-亞磷酰胺酯配體，其中C7-C60的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)為芐基。
所述的手性膦-亞磷酰胺酯配體，其中C6-C60的芳香基團(tuán)為芳基。
本發(fā)明提供的制備手性膦-亞磷酰胺酯配體的方法，步驟為將氯代亞磷酸酯溶于甲苯中，按摩爾比手性膦-胺化合物∶氯代亞磷酸酯∶三乙胺＝1∶1-2∶3-5，于0-5℃加入手性膦-胺化合物和三乙胺溶于甲苯形成的溶液，將反應(yīng)液升至18-25℃攪拌反應(yīng)10-30小時(shí)，過(guò)濾，脫去溶劑得到所需的膦-亞磷酰胺酯配體；所述手性膦-胺化合物結(jié)構(gòu)如下式 或 式中R1、R2為氫；C2～C40的脂肪基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的脂肪基團(tuán)；C7-C60的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C3-C60芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)；C6-C60的芳香基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的雜環(huán)芳香基團(tuán)；Ar為C6-C60的芳香基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C6-C60雜環(huán)芳香基團(tuán)。
所述手性膦-胺化合物按以下路線合成按摩爾比手性苯乙胺∶正丁基鋰∶三甲基氯硅烷∶正丁基鋰∶二苯基氯化膦＝1∶1-2∶1-2∶3-5∶1-2，將手性苯乙胺溶于乙醚中，于0-5℃連續(xù)加入正丁基鋰和三甲基氯硅烷，反應(yīng)0.5-2小時(shí)后，再加入正丁基鋰，繼續(xù)反應(yīng)4-7小時(shí)；冷卻至室溫，加入二苯基氯化膦的乙醚溶液，室溫反應(yīng)8-16小時(shí)，加入2M的鹽酸終止反應(yīng)，柱層析得到所需的膦-胺化合物。
本發(fā)明提供的手性膦-亞磷酰胺酯配體可用于C＝C、C＝O、C＝N鍵中不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)中，將手性膦-亞磷酰胺酯配體與Rh、Ru、Ir、Pt或Pd按摩爾比1.1∶1-2.2∶1組成催化劑，反應(yīng)底物與催化劑的比例為100-10,000，反應(yīng)時(shí)間0.1-24小時(shí)。
所述的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)為以下幾類(lèi)底物的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)(1)α-脫氫氨基酸的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(2)β-脫氫氨基酸的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(3)衣康酸酯及其β-取代的衣康酸酯類(lèi)化合物的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(4)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯酰胺的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(5)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯醇酯的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(6)α-乙酰氧基-β-取代丙烯酸酯的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；
(7)苯或取代苯甲?；宜狨ヮ?lèi)的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(8)苯或取代苯甲?；姿狨ヮ?lèi)的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(9)取代或非取代芳香酮類(lèi)化合物的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(10)N-烷基和N-芳基亞胺的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(11)N-?；辍⒒酋啺泛挽Ⅴ啺返拇呋粚?duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(12)芳香和非芳香氮雜環(huán)的催化不對(duì)稱(chēng)氫化。
本發(fā)明的手性膦-亞磷酰胺酯配體與Rh、Ru、Ir、Pd、Pt等金屬前體形成的催化劑性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)空氣和濕度具有很好的忍耐力，其參與的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)條件溫和，可以在室溫下反應(yīng)；氫氣的壓力適用范圍廣，從常壓到高壓均不影響催化劑的活性和立體選擇性。
具體實(shí)施例方式
一、本發(fā)明的手性膦-亞磷酰胺酯配體具有以下結(jié)構(gòu) 或 其中R1、R2基團(tuán)為氫，烷基和環(huán)烷基等C2～C40的脂肪基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P等官能團(tuán)的C2～C40脂肪基團(tuán)，芐基等C7-C60在內(nèi)的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P等官能團(tuán)的C3-C60芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)，芳基等C6-C60內(nèi)的芳香基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P等雜原子的雜環(huán)芳香基團(tuán)。
Ar為C6-C60內(nèi)的芳香基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P等雜原子的C6-C60雜環(huán)芳香基團(tuán)。
X基團(tuán)為手性或非手性的不含或含一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P等官能團(tuán)的脂肪基團(tuán)，含一個(gè)或多個(gè)或不含N、S、O、P等官能團(tuán)的芳香基團(tuán)，手性或非手性的不含或含一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P等官能團(tuán)的聯(lián)苯和聯(lián)萘類(lèi)芳香基團(tuán)，手性或非手性的螺環(huán)基團(tuán)。主要包括
二、手性配體的合成本發(fā)明設(shè)計(jì)的手性配體是從商品化的手性苯乙胺(III)出發(fā)，經(jīng)多步反應(yīng)合成的。其中關(guān)鍵步驟為伯胺的鄰位直接鋰化和膦?；铣?-(2-二苯基膦)苯乙胺(IV)。1-(2-二苯基膦)苯乙胺(IV)分別與亞磷酸酯氯化物(V)縮合，得到具有不同手性中心的膦-亞膦酰胺酯配體I和II。其具體合成步驟如下a.按摩爾比手性(S)-苯乙胺(III)∶n-BuLi(正丁基鋰)∶ClSiMe3(三甲基氯硅烷)∶n-BuLi∶ClPPh2(二苯基氯化膦)＝1∶1-2∶1-2∶3-5∶1-2，將手性苯乙胺溶于乙醚中，于0℃下連續(xù)加入n-BuLi和ClSiMe3。1小時(shí)后，往反應(yīng)液中加入n-BuLi，繼續(xù)反應(yīng)7小時(shí)。在冷卻條件下加入ClPPh2的乙醚溶液，反應(yīng)液室溫反應(yīng)過(guò)夜，加入2M的HCl(鹽酸)終止反應(yīng)，柱層析得到所需的膦-胺化合物(S)-IV。用同樣的方法由(R)-苯乙胺出發(fā)，可合成膦-胺化合物(R)-IV。
b.按摩爾比手性二醇(V)∶PCl3(三氯化磷)∶NMP(2-甲基吡咯烷酮)＝1∶5-10∶0.001-0.01，將手性二醇與三氯化磷置于一反應(yīng)瓶中，加入催化量的2-甲基吡咯烷酮，加熱回流反應(yīng)至手性二醇完全溶解。減壓脫去溶劑，殘留物正己烷重結(jié)晶，得到所需的氯代亞磷酸酯(VI)。
c.按摩爾比手性膦-胺化合物(V)∶氯代亞磷酸酯(VI)∶Et3N(三乙胺)＝1∶1-2∶3-5，將氯代亞磷酸酯溶于甲苯中，于0-5℃加入手性膦-胺化合物(VI)和NEt3溶于甲苯形成的溶液，將反應(yīng)液升至18-25℃攪拌反應(yīng)10-30小時(shí)，過(guò)濾，脫去溶劑得到所需的膦-亞磷酰胺酯配體I或II。
三、不對(duì)稱(chēng)加氫反應(yīng)本發(fā)明的手性膦-亞磷酰胺酯配體與Rh、Ru、Ir、Pd及Pt等金屬前體原位形成的金屬配合物對(duì)C＝C、C＝N、C＝O等雙鍵的氫化具有很高的催化活性和光學(xué)選擇性。反應(yīng)在1-100atm，-20～200℃的溫度進(jìn)行，溶劑可用質(zhì)子性的醇類(lèi)溶劑，也可以用CH2Cl2、CH2ClCH2Cl、CH3Cl、CCl4、四氫呋喃、苯、甲苯和乙酸乙酯等非質(zhì)子性溶劑。

本發(fā)明的手性配體與Rh、Ru、Ir、Pd、Pt等金屬前體形成的催化劑適用范圍廣，可以應(yīng)用于多類(lèi)C＝C、C＝N、C＝O等雙鍵的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)。其中配體與[Rh(COD)2]BF4、[Ir(COD)Cl]2和Ru金屬前體在原位條件下形成的催化劑主要用于以下幾類(lèi)底物催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)(1)α-脫氫氨基酸的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(2)β-脫氫氨基酸的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(3)衣康酸酯及其β-取代的衣康酸酯類(lèi)化合物的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(4)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯酰胺的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(5)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯醇酯的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(6)α-乙酰氧基-β-取代丙烯酸酯的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(7)苯或取代苯甲?；宜狨ヮ?lèi)的催化不對(duì)稱(chēng)氫化；(8)苯或取代苯甲?；姿狨ヮ?lèi)的催化不對(duì)稱(chēng)氫化；(9)取代或非取代芳香酮類(lèi)化合物的催化不對(duì)稱(chēng)氫化；(10)N-烷基和N-芳基亞胺的催化不對(duì)稱(chēng)氫化；(11)N-?；辍⒒酋啺泛挽Ⅴ啺返拇呋粚?duì)稱(chēng)氫化；(12)芳香和非芳香氮雜環(huán)的催化不對(duì)稱(chēng)氫化。
本發(fā)明的手性配體對(duì)空氣和濕度穩(wěn)定，易于操作和保存；配體合成工藝路線簡(jiǎn)單，合成過(guò)程中無(wú)須高溫、高壓等劇烈的操作條件；合成用的手性源可以大量購(gòu)買(mǎi)得到。
配體與Rh、Ru、Ir等金屬前體形成的催化劑對(duì)C＝C、C＝N、C＝O等雙鍵的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)均可得到高達(dá)99％的對(duì)映選擇性；催化劑活性高，TON可以高達(dá)10000。
本發(fā)明的手性配體與Rh、Ru、Ir、Pd、Pt等金屬前體形成的催化劑性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)空氣和濕度具有很好的忍耐力，其參與的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)條件溫和，可以在室溫下反應(yīng)；氫氣的壓力適用范圍廣，從常壓到高壓均不影響催化劑的活性和立體選擇性，反應(yīng)時(shí)間為0.1-24小時(shí)，配體與金屬銠化合物的摩爾比為1.1∶1-2.2∶1，反應(yīng)底物與催化劑的比為100-10,000。
實(shí)施例11)配體的合成在100ml三口瓶中加入1.16克(S)-1-苯乙胺和10ml乙醚，于室溫下慢慢加入5.98ml濃度為1.6mol/l的n-BuLi己烷溶液。加畢，0℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)15分鐘，然后加入1.33ml三甲基氯硅烷。反應(yīng)1小時(shí)后，慢慢加入17.9ml濃度為1.6mol/l的n-BuLi己烷溶液，在5小時(shí)內(nèi)，將反應(yīng)混合物室溫緩慢升至室溫。反應(yīng)1小時(shí)后，將反應(yīng)夜冷卻至-20℃，慢慢加入1.72ml二苯基氯化膦和10ml乙醚形成的溶液。升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。加入40ml飽和NaHCO3水溶液，加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)10分鐘。分液，水層用50ml乙醚抽提兩次，合并醚層，50ml水洗，無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾，減壓除去溶劑，殘留物柱層析得粘稠狀液體，正己烷重結(jié)晶得白色晶體2.22克膦-胺化合物V，收率68％。
在100ml的三口瓶中加入10克(R)-BINOL和75克PCl3及催化量2-甲基吡咯烷酮，反應(yīng)回流至固體消失(約10分鐘)。減壓脫去大部分PCl3，殘留的少量PCl3用甲苯共沸減壓除去。脫去甲苯后，殘留物用正己烷重結(jié)晶得白色氯代亞磷酸酯11.9克。
在一100ml三口瓶中加入3.51克氯代亞磷酸酯和30ml無(wú)水甲苯，于0℃下慢慢滴加3.05克手性膦-胺化合物V和3.03克三乙胺溶于20ml甲苯形成的溶液。加畢，將反應(yīng)液升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)過(guò)夜。過(guò)濾，甲苯洗。殘留物溶于CH2Cl2中，水洗，無(wú)水Na2SO4干燥。脫去溶劑，得白色粉末狀的膦-亞磷酰胺酯配體I或II4.73克。
2)催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.011mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物2-乙酰氨基丙烯酸甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得S-乙酰氨基丙酸甲酯收率100％(以2-乙酰氨基丙烯酸甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee以上。
實(shí)施例2氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.011mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物2-乙酰氨基肉桂酸甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得S-乙酰氨基苯丙酸甲酯收率100％(以2-乙酰氨基肉桂酸甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee以上。
實(shí)施例3氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.011mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一100ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物2-乙酰氨基肉桂酸甲酯(50mmol)與25mlCH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得S-乙酰氨基苯丙酸甲酯收率100％(以2-乙酰氨基肉桂酸甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee以上。
實(shí)施例4氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.011mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物多巴的前體(0.5mmol)，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得L-多巴收率100％(以多巴的前體計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee。
實(shí)施例5氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物衣康酸二甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(R)-2-甲基丁二酸二甲酯100％(以衣康酸二甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為99％ee以上。
實(shí)施例6氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一100ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物衣康酸二甲酯(50mmol)與25ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(R)-2-甲基丁二酸二甲酯100％(以衣康酸二甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為99％ee以上。
實(shí)施例7氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物β-苯基衣康酸二甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(R)-2-苯甲基丁二酸二甲酯100％(以苯基衣康酸二甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為99％ee以上。
實(shí)施例8氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物3-乙酰氨基-2-丁烯酸甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(S)-3-乙酰氨基-2-丁酸甲酯100％(以3-乙酰氨基-2-丁烯酸甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為98％ee以上。
實(shí)施例9氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物3-乙酰氨基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(S)-3-乙酰氨基-3-苯基-2-丙酸甲酯100％(以3-乙酰氨基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為99％ee以上。
實(shí)施例10
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物α-乙酰氨基苯乙烯(0.5mmol)與1.5mlCH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(S)-1-乙酰氨基苯乙烷100％(以α-乙酰氨基苯乙烯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為99％ee以上。
實(shí)施例11氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物α-乙酰氨基苯乙烯(25mmol)和10ml溶劑形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(S)-1-乙酰氨基苯乙烷100％(以α-乙酰氨基苯乙烯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為99％ee以上。
實(shí)施例12氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物2-乙酰氧基-2-丙烯酸甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(S)-2-乙酰氧基-2-丙酸甲酯100％(以2-乙酰氧基-2-丙烯酸甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為96％ee以上。
實(shí)施例13氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物α-乙酰氧基苯乙烯(0.5mmol)與1.5mlCH2Cl形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(S)-α-乙酰氧基苯乙烷100％(以α-乙酰氧基苯乙烯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee以上。
實(shí)施例14氮?dú)獗Ｗo(hù)下，0.005mmol[Ir(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物苯丙甲亞胺(0.5mmol)和2ml二氯甲烷形成的溶液，氫氣置換3次后，于60atm的氫氣壓力下反應(yīng)24小時(shí)后。用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得苯丙甲胺收率100％(以苯丙甲亞胺計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee以上。
實(shí)施例15氮?dú)獗Ｗo(hù)下，0.005mmol水芹烯氯化釕，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑甲醇(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物苯甲酰乙酸乙酯(0.5mmol)和2ml甲醇形成的溶液，氫氣置換3次后，維持60公斤壓力反應(yīng)6小時(shí)后終止反應(yīng)。用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得S-3-羥基-3-苯基-丙酸乙酯收率100％(以苯甲酰乙酸乙酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee以上。
權(quán)利要求
1.一種手性膦-亞磷酰胺酯配體，結(jié)構(gòu)如下式 或 式中R1、R2為氫，C2～C40的脂肪基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的脂肪基團(tuán)，C7-C60的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C3-C60芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)，C6-C60的芳香基團(tuán)，或，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的雜環(huán)芳香基團(tuán)；Ar為C6-C60的芳香基團(tuán)；或，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C6-C60雜環(huán)芳香基團(tuán)；X為手性或非手性的不含或含一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的脂肪基團(tuán)；含一個(gè)或多個(gè)或不含N、S、O、P雜原子的芳香基團(tuán)；手性或非手性的不含或含一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的聯(lián)苯或聯(lián)萘類(lèi)芳香基團(tuán)；或，手性或非手性的螺環(huán)基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的手性膦-亞磷酰胺酯配體，其特征在于，所述C2～C40的脂肪基團(tuán)為烷基或環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1的手性膦-亞磷酰胺酯配體，其特征在于，所述C7-C60的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)為芐基。
4.權(quán)利要求1的手性膦-亞磷酰胺酯配體，其特征在于，所述C6-C60的芳香基團(tuán)為芳基。
5.權(quán)利要求1所述手性膦-亞磷酰胺酯配體的制備方法，步驟為將氯代亞磷酸酯溶于甲苯中，按摩爾比手性膦-胺化合物∶氯代亞磷酸酯∶三乙胺＝1∶1-2∶3-5，于0-5℃加入手性膦-胺化合物，以及三乙胺的甲苯溶液，將反應(yīng)液升至18-25℃攪拌反應(yīng)10-30小時(shí)，過(guò)濾，脫去溶劑得到所需的膦-亞磷酰胺酯配體；所述手性膦-胺化合物結(jié)構(gòu)如下式 或 式中R1、R2為氫，C2～C40的脂肪基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的脂肪基團(tuán)，C7-C60的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C3-C60芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)，C6-C60的芳香基團(tuán)，或，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的雜環(huán)芳香基團(tuán)；Ar為C6-C60的芳香基團(tuán)，或，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C6-C60雜環(huán)芳香基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5的方法，其特征在于，所述手性膦-胺化合物按以下路線合成按摩爾比手性苯乙胺∶正丁基鋰∶三甲基氯硅烷∶正丁基鋰∶二苯基氯化膦＝1∶1-2∶1-2∶3-5∶1-2，將手性苯乙胺溶于乙醚中，于0-5℃連續(xù)加入正丁基鋰和三甲基氯硅烷，反應(yīng)0.5-2小時(shí)后，再加入正丁基鋰，繼續(xù)反應(yīng)4-7小時(shí)；冷卻至室溫，加入二苯基氯化膦的乙醚溶液，室溫反應(yīng)8-16小時(shí)，加入2M的鹽酸終止反應(yīng)，柱層析得到所需的膦-胺化合物。
7.權(quán)利要求1的手性膦-亞磷酰胺酯配體在C＝C、C＝O、C＝N鍵中不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其特征在于，所述的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)為以下幾類(lèi)底物的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)(1)α-脫氫氨基酸的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(2)β-脫氫氨基酸的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(3)衣康酸酯及其β-取代的衣康酸酯類(lèi)化合物的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(4)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯酰胺的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(5)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯醇酯的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(6)α-乙酰氧基-β-取代丙烯酸酯的催化不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)；(7)苯或取代苯甲?；宜狨ヮ?lèi)的催化不對(duì)稱(chēng)氫化；(8)苯或取代苯甲?；姿狨ヮ?lèi)的催化不對(duì)稱(chēng)氫化；(9)取代或非取代芳香酮類(lèi)化合物的催化不對(duì)稱(chēng)氫化；(10)N-烷基和N-芳基亞胺的催化不對(duì)稱(chēng)氫化；(11)N-?；?、磺酰亞胺和膦酰亞胺的催化不對(duì)稱(chēng)氫化；(12)芳香和非芳香氮雜環(huán)的催化不對(duì)稱(chēng)氫化。
全文摘要
一種手性膦－亞磷酰胺酯配體及制備方法，將氯代亞磷酸酯溶于甲苯中，按摩爾比手性膦－胺化合物∶氯代亞磷酸酯∶三乙胺＝1∶1－2∶3－5，于0－5℃加入手性膦－胺化合物和三乙胺溶于甲苯形成的溶液，將反應(yīng)液升至18－25℃攪拌反應(yīng)10－30小時(shí)，過(guò)濾，脫去溶劑得到所需的膦－亞磷酰胺酯配體。本發(fā)明的配體與金屬前體形成的催化劑對(duì)C＝C、C＝N、C＝O等雙鍵的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)均可得到高達(dá)99％的對(duì)映選擇性；催化劑活性高，TON可以高達(dá)10000。
文檔編號(hào)C07F9/6571GK1951945SQ200510086650
公開(kāi)日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2005年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月20日
發(fā)明者胡向平, 鄭卓 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所