專利名稱：六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈和其熒光納米微球及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種環(huán)三磷腈和其熒光納米微球及制備方法。
背景技術(shù)：
磷腈類聚合物是以磷、氮原子交替排列作為主鏈結(jié)構(gòu)，通過在磷原子上連接不同的功能性取代基團(tuán)來獲取特殊性能的一類新型大分子化合物，其特殊的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致了這類化合物集穩(wěn)定性與活潑性于一身。其穩(wěn)定性主要體現(xiàn)在磷腈類物質(zhì)的這種無機(jī)主鏈具有耐水、耐溶劑、耐油和化學(xué)藥品、耐輻射、耐高溫和低溫、阻燃、光學(xué)透明性好、光熱穩(wěn)定性高等優(yōu)良性能；另一方面活潑氯原子很容易被取代而引入不同的功能性基團(tuán)，從而制備不同功能性材料。磷腈類物質(zhì)一直以來作為阻燃材料、特種橡膠及低溫彈性材料使用，隨著科技的發(fā)展，近年來其在光電高分子材料、高分子液晶、高分子催化劑及染料、分離膜等領(lǐng)域的應(yīng)用有了長足的發(fā)展。目前，磷腈類物質(zhì)在藥物緩釋和生物醫(yī)用材料方面的應(yīng)用引起了人們的極大關(guān)注，成為了當(dāng)前的研究熱點。聚磷腈大分子不僅具有很好的生物相容性，并且能在體內(nèi)降解為無毒的小分子 (主鏈降解為磷酸，氨和相應(yīng)的側(cè)基)，其降解速度通過側(cè)鏈設(shè)計來調(diào)節(jié)，因此，該類有機(jī)化合物在藥物與生物醫(yī)用材料方面的廣闊的應(yīng)用前景。國內(nèi)外的許多科研人員和研究小組對聚磷腈大分子的合成及應(yīng)用進(jìn)行了研究。1966年，Allcock和Kuge首次合成了水敏性氨基聚磷腈，此后，Allcock小組于1977年合成了側(cè)鏈甘氨酸乙酯取代的聚磷腈，該物質(zhì)能溶于苯、四氫呋喃和丙酮，但不溶于水，能在水中潤脹然后逐漸降解消失。該課題組經(jīng)過系統(tǒng)研究，合成了甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸酯(甲酯，乙酯，叔丁酯，芐酯)為側(cè)基的聚磷腈。側(cè)基為氨基酸酯的大分子化合物可以避免交聯(lián)，羧基由于酯化而受到了保護(hù)，防止了取代過程中的主鏈解聚。酯鍵對水敏感，有利于整個聚合物水解，水解的產(chǎn)物(包括氨基酸酯、氨基酸和醇)對人體無害。1992年，比利時的Crommen小組報道了側(cè)基為氨基酸-2-羥基丙酸酯(羥基乙酸酯)雙酯結(jié)構(gòu)的聚磷腈的合成及其生物應(yīng)用；荷蘭的Goedemoed小組制備了以側(cè)基為甘氨酸乙酯和谷氨酸乙酯(物質(zhì)的量之比為1 1)的聚磷腈為載體的 Melphalan藥物，用于腫瘤的治療；韓國的Moon和Park用相同材料制備了類似的Haloxone 持續(xù)釋放植入劑，用于戒毒；意大利的Caliceti制備了聚磷腈(80%苯丙氨酸乙酯，20%咪唑)抗癌藥秋水克辛堿藥膜。這些研究的共同點是以聚磷腈為主鏈，通過改變側(cè)鏈的分子結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)聚磷腈的不同性能，使得聚磷腈類物質(zhì)在生物醫(yī)用領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。但是聚磷腈主鏈合成的缺點(如聚合條件苛刻，很難實現(xiàn)工業(yè)化；產(chǎn)率低，價格昂貴；聚合重現(xiàn)性差，分子量分布較寬等)極大的限制了這類衍生物的應(yīng)用。六氯環(huán)三磷腈是聚磷腈主鏈合成的單體，制備方法簡單，成本較低。結(jié)構(gòu)中含有六個活性的氯原子被取代可以制得多種環(huán)三磷腈衍生物，已見一些報道研究環(huán)三磷腈衍生物的合成和應(yīng)用，但是環(huán)三磷腈衍生物用于生物醫(yī)藥用的研究較少，僅見Sohn等合成了兩親環(huán)三磷腈衍生物，用來包合抗癌藥物，提高藥物傳遞的靶向性，降低抗癌藥物的生理毒性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提供一種六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈和其熒光納米微球及制備方法，得到生物相容性好、可降解的疏水性環(huán)三磷腈氨基酸酯衍生物，并且六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈通過自組裝過程實現(xiàn)有序排列，形成具有一定尺寸的納米微球，且納米微球具有熒光特性，可實現(xiàn)藥物的熒光示蹤和控制釋放。本發(fā)明的六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈的結(jié)構(gòu)通式如下
權(quán)利要求
1.六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈，其特征在于六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈的結(jié)構(gòu)通式如下OIM其中，M為氨基酸某酯，氨基酸某酯中的氨基酸為甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或者蛋氨酸；氨基酸某酯中的某酯為甲酯，乙酯或芐酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈，其特征在于M為色氨酸乙酯或者甘氨酸甲酯。
3.如權(quán)利要求1所述的六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈的制備方法，其特征在于六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈的制備方法是通過以下步驟實現(xiàn)的一、將干燥的六對羧基苯氧基環(huán)三磷腈放入四口瓶中，然后安裝氮氣干燥、球形冷凝管、溫度計、攪拌、氣體回收和加熱裝置后得反應(yīng)裝置，然后開始向反應(yīng)裝置中吹氮氣；二、向四口瓶中加入二氯亞砜，然后在60 90°C下回流攪拌2 20h，再將剩余的二氯亞砜分離出反應(yīng)裝置，得六對甲酰氯苯氧基環(huán)三磷腈；三、向四口瓶中加入四氫呋喃，攪拌溶解后再加入氨基酸酯鹽酸鹽和縛酸劑，然后在 60 90°C下回流反應(yīng)20 36h，得反應(yīng)后體系，然后將反應(yīng)后體系濃縮，再倒入去離子水中，然后靜置沉淀后過濾，再洗滌至中性后干燥，得到六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈；其中，步驟一中六對羧基苯氧基環(huán)三磷腈與步驟三中的氨基酸酯鹽酸鹽的摩爾比為 1 6 10，步驟一中六對羧基苯氧基環(huán)三磷腈摩爾量與步驟二中的二氯亞砜體積的比例為Immol 2 15mL，步驟一中六對羧基苯氧基環(huán)三磷腈摩爾量與步驟三中的四氫呋喃體積的比例為Immol 1 50mL，步驟一中六對羧基苯氧基環(huán)三磷腈質(zhì)量與步驟三中的縛酸劑體積的比例為Immol 1 10mL，步驟三中的氨基酸酯鹽酸鹽中氨基酸為甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或者蛋氨酸；酯為甲酯，乙酯或芐酯，步驟二和步驟三均在氮氣氣氛下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈的制備方法，其特征在于步驟二中在78°C下回流攪拌20h。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈的制備方法，其特征在于步驟三中在66°C下回流反應(yīng)30h。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈的制備方法，其特征在于步驟一中六對羧基苯氧基環(huán)三磷腈與步驟三中的氨基酸酯鹽酸鹽的摩爾比為1 6.9。
7.六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈熒光納米微球，其特征在于六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈熒光納米微球是指由六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈組成的微球，粒徑為200nm 500nm，六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈的結(jié)構(gòu)通式如下
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈熒光納米微球，其特征在于粒徑為 400nm 450nmo
9.如權(quán)利要求7所述的六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈熒光納米微球的制備方法，其特征在于六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈熒光納米微球的制備方法是通過以下步驟實現(xiàn)的將六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈溶解于有機(jī)溶劑中得透明溶液，然后以1 15mL/min的速度將蒸餾水滴加至溶液中，再倒入水，然后再透析20 50h，再凍干，得六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈熒光納米微球；其中，六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈質(zhì)量與有機(jī)溶劑體積的比例為Ig 4 10mL，有機(jī)溶劑與蒸餾水的體積比為1 1 20，水與蒸餾水的體積比為10 20 1，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4_ 二氧六環(huán)或者丙酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈熒光納米微球的制備方法，其特征在于以1 5mL/min的速度將蒸餾水滴加至溶液中。
全文摘要
六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈和其熒光納米微球及制備方法，涉及一種環(huán)三磷腈和其熒光納米微球及制備方法。六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈的結(jié)構(gòu)通式如圖所示，M為氨基酸某酯；首先將六對羧基苯氧基環(huán)三磷腈和二氯亞砜反應(yīng)，再加入氨基酸酯鹽酸鹽和縛酸劑，反應(yīng)即可。熒光納米微球由六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈組成，將六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈溶解至有機(jī)溶劑中，然后滴加蒸餾水，再倒入水，再透析后凍干即得。六氨基酸酯苯氧基環(huán)三磷腈結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、生物相容性好，易降解，且降解產(chǎn)物無毒、無炎癥反應(yīng)，其制備方法產(chǎn)率高達(dá)80％以上，反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，具有很好的工業(yè)化應(yīng)用前景。熒光納米微球受紫外光激發(fā)產(chǎn)生熒光現(xiàn)象，可作為靶向給藥的載體。
文檔編號C09K11/06GK102408445SQ20111016098
公開日2012年4月11日 申請日期2011年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月15日
發(fā)明者張詩堯, 李斌, 李曉麗, 許苗軍, 邴柏春 申請人:東北林業(yè)大學(xué)