一種2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺類化 合物的新的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 支氣管哮喘（哮喘）和慢性阻塞性肺疾?。–OPD)是當今常見的慢性氣道炎癥性 疾病，在全球的患病率和死亡率呈上升趨勢，因此對這類疾病的治療受到了全世界醫(yī)藥工 作者的關(guān)注。P 2-腎上腺素受體激動劑由于具有引起支氣管擴張的作用，可以迅速有效地 降低支氣管平滑肌張力，在過去的幾十年里已經(jīng)被用作治療像哮喘這樣的肺部疾病。其中， BI-167107 是一種長效 0 2 激動劑（long-acting beta2agonists，LABA)，具有引起支氣管 擴張的作用，故用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病，目前正在進行臨床試驗。BI-167107和 其它類似化合物的結(jié)構(gòu)中，含有一個2-甲基-1-(2-甲基苯基）-2-丙胺的側(cè)鏈，是這類復(fù) 雜藥物合成的難點之一。
[0003]
[0004] 2013年，王江波等人以2-甲基苯甲醛為原料，經(jīng)過Wittig反應(yīng)，Ritter反應(yīng)和高 溫水解，以16%的總產(chǎn)率合成了 2-甲基-1-(2-甲基苯基）-2-丙胺，如下式所示。其中， Ritter反應(yīng)的產(chǎn)率只有30% (有機化學(xué)，2013, 33, 634-639)。
[0006] Hoenke等人利用2-甲基苯丙稀同氰化鈉進行Ritter反應(yīng)來合成 2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺類化合物（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19, 6640-6644)，但是，氰化鈉是劇毒品，尤其是在酸性條件下，所生成的氰 化氫是致命的。他們也嘗試了芳基乙酸酯被甲基格氏試劑還原，所生成2-甲基-1-取代苯 基-2-丙醇再同乙腈在酸性條件下進行Ritter反應(yīng)，如下式所示。問題是，Ritter反應(yīng)的 產(chǎn)率不高，而且，有些芳基乙酸酯，例如2-甲基苯基乙酸酯，價格很貴，甚至市場上不易購 買。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的主要目的是提供一種合成2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺類化合物的新 方法，以及一種制備2-甲基-1-取代苯基-2- 丁腈和2-甲基-1-取代苯基-2- 丁酸類化 合物的新方法。
[0009] 本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中的產(chǎn)率低的不足，通過四步反應(yīng)的總產(chǎn)率接近50%。
[0010] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0011] -種2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺類化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0012] 步驟一：在有機堿作用下，取代芐氯與異丁腈于_78°C~0°C的反應(yīng)溫度條件下， 在溶劑中反應(yīng)，生成2-甲基-1-取代苯基-2- 丁腈，
[0013] 所述反應(yīng)原料為芐氯、芐溴或芐醇；
[0014] 步驟二：將2-甲基-1-取代苯基-2-丁腈與堿于80°C _220°C的反應(yīng)溫度條件下， 在溶劑中反應(yīng)，得到2-甲基-1-取代苯基-2- 丁酸；
[0015] 步驟三：在弱堿存在下，2-甲基-1-取代苯基-2- 丁酸與二苯基磷酰疊氮化物于 40°C _120°C的反應(yīng)溫度條件下，在溶劑中反應(yīng)2小時后，再向反應(yīng)體系中加入芐醇，生成了 2-甲基-1-取代苯基-2-丙基-氨基甲酸芐基酯；
[0016] 步驟四：在催化劑催化作用下，2-甲基-1-取代苯基-2-丙基-氨基甲酸芐基酯 于室溫下，在溶劑中反應(yīng)，生成2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺。
[0017]其中，2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺類化合物的結(jié)構(gòu)通式如結(jié)構(gòu)I所示。其中，R 為氫原子，甲基，乙基，甲氧基，羥基，硝基，二甲氨基，鹵素原子（氟，氯，溴，碘）。
[0019] 作為優(yōu)選，一種2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺類化合物的制備方法，包括以下步 驟：
[0020] 步驟一：在有機堿作用下，取代芐氯與異丁腈于-78°c~0°C的反應(yīng)溫度條件下， 在溶劑中反應(yīng)，生成2-甲基-1-取代苯基-2- 丁腈，
[0021] 所述溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯或己烷；
[0022] 步驟二：將2-甲基-1-取代苯基-2- 丁腈與堿于80°C _220°C的反應(yīng)溫度條件下， 在溶劑中反應(yīng)，得到2-甲基-1-取代苯基-2- 丁酸，
[0023] 所述溶劑為乙二醇，丙二醇，多聚乙二醇；
[0024] 步驟三：在弱堿存在下，2-甲基-1-取代苯基-2- 丁酸與二苯基磷酰疊氮化物于 40°C _120°C的反應(yīng)溫度條件下，在溶劑中反應(yīng)2小時后，再向反應(yīng)體系中加入芐醇，生成了 2-甲基-1-取代苯基-2-丙基-氨基甲酸芐基酯，
[0025] 所述溶劑為甲苯、苯或四氫呋喃；
[0026] 步驟四：在催化劑催化作用下，2-甲基-1-取代苯基-2-丙基-氨基甲酸芐基酯 于室溫下，在溶劑中反應(yīng)，生成2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺，
[0027] 所述的溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃或甲苯。
[0028] 作為優(yōu)選，所述步驟一中取代芐氯與異丁腈的摩爾比為1:1~3。
[0029] 作為優(yōu)選，所述步驟一中有機堿為二異丙胺鋰鹽、正丁基鋰、六甲基二硅氮烷鋰鹽 或氫化鈉。
[0030] 作為優(yōu)選，所述步驟二中2-甲基-1-取代苯基-2- 丁腈與堿的摩爾比為1:2~8。
[0031] 作為優(yōu)選，所述步驟二中堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰，所述步驟三中的堿 為三乙胺、吡啶、哌啶或二異丙基乙基胺。
[0032] 作為優(yōu)選，所述步驟三中2-甲基-1-取代苯基-2- 丁酸與二苯基磷酰疊氮化物的 摩爾比為1:1~5。
[0033] 作為優(yōu)選，所述步驟三中2-甲基-1-取代苯基-2-丁酸與芐醇的摩爾比為1:3~ 20〇
[0034] 作為優(yōu)選，所述步驟四中2-甲基-1-取代苯基-2-丙基-氨基甲酸芐基酯與催化 劑的重量比為10~100:1。
[0035] 作為優(yōu)選，所述步驟四中催化劑為鈀碳、瑞尼鎳或氧化鉑。
[0036] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供了 2-甲基-1-取代 苯基-2-丙胺類化合物的合成新方法，四步反應(yīng)的總產(chǎn)率接近50%，明顯高于文獻方法的 總產(chǎn)率（15%左右），明顯提高了產(chǎn)率，并且避免了使用氰化鈉等劇毒品，原料便宜易得，整 個制備過程操作簡單，適合于大量制備和生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0037] 現(xiàn)在結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明。
[0038] 實施例一
[0039] 2-甲基-1-(2-甲基苯基）-2_丙胺（5a ;R = 2-Me)的制備
[0040] 步驟I :2-甲基-1-(2-甲基苯基）-2- 丁腈（2a ;R = 2-Me)的制備
[0041] 實施例1:取二異丙胺（I. 88mL，13. 4mmol, I. Ieq)溶于IOmL四氫咲喃中，冰浴 至_78°(：，在隊保護下滴加正丁基鋰（2. 8mL，7. Ommol，I. leq)，攪拌30min后，淡黃色的LDA 制備完成。將異丁腈（2. 39mL，26. 6mmol，I. Ieq)逐滴滴加到反應(yīng)中，攪拌1小時，再加入 2-甲基節(jié)氯（I. 5g, 10. 6mmol),攪拌25min后停止反應(yīng)。向混合液加IOmL 10%濃度的鹽 酸和30ml的水淬滅反應(yīng)，用20mL的乙酸乙酯萃取3次，再用15mL的水洗滌3次、15mL的飽 和食鹽水洗滌3次，將有機相倒入干凈的錐形瓶中，加入適量的無水硫酸鈉干燥半小時。柱 層析純化后，得到淡黃色液體，產(chǎn)率為98%。 1H NMR (300MHz，CDCl3) : S 7. 30-7. 16 (m，4H)，2 ? 88 (s，2H)，2. 38 (s，3H)，1. 40 (s，6H) 〇
[0042] 實施例2 :其他條件同實施例1，將2-甲基芐氯與異丁腈的摩爾比改變?yōu)? :3,所 得產(chǎn)物的產(chǎn)率為95%。
[0043] 實施例3 :其他條件同實施例1，將2-甲基芐氯與異丁腈的摩爾比改變?yōu)? : 1，所 得產(chǎn)物的產(chǎn)率為82%。
[0044] 實施例4 :其他條件同實施例1，將2-甲基芐氯改變?yōu)?-甲基芐溴，所得產(chǎn)物的產(chǎn) 率為96%。
[0045] 實施例5 :其他條件同實施例1，將所使用的堿二異丙胺鋰鹽（LDA)改變?yōu)榱谆?二硅氮烷鋰鹽（簡稱LiHMDS)，所得產(chǎn)物的產(chǎn)率為90%。
[0046] 實施例6 :其他條件同實施例1，將LDA改變?yōu)闅浠c，所得產(chǎn)物的產(chǎn)率為34%。
[0047] 實施例7 :其他條件同實施例1，將LDA改變?yōu)檎』?，所得產(chǎn)物的產(chǎn)率為31 %。