專利名稱：新穎的3,3－二苯基丙胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的3，3-二苯基丙胺衍生物、它們的制備方法、含有該新化合物的藥物組合物和該化合物在制備藥物中的用途。
在人類中，正常的膀胱收縮主要是通過膽堿能毒蕈堿受體的刺激作用來介導的。有理由相信，毒蕈堿受體不僅介導正常的膀胱收縮，而且介導活動過度的膀胱收縮的主要部分，導致尿頻、尿急和尿失禁等癥狀。為此，有人已經(jīng)建議將抗毒蕈堿藥物用于膀胱活動過度的治療。
在市場上可以得到的抗毒蕈堿藥物中，奧昔布寧目前被公認為尿失禁和其他與膀胱活動過度有關的癥狀的藥物治療的黃金標準。奧昔布寧的功效已經(jīng)在若干臨床研究中得到證明，但是由于抗毒蕈堿的副作用，奧昔布寧的臨床應用是有限的。口干是最常見的副作用，它可能足以嚴重到導致順應性差或治療中止的程度(Andersson，K.-E.，1988“排尿病癥治療中的流行觀念”《藥物》35，477-494；Kelleher等1994)。
托特羅定是一種新穎的、強效的、競爭性毒蕈堿受體拮抗劑，用于尿失禁和逼肌活動過強的治療。臨床前期藥理學數(shù)據(jù)顯示，托特羅定體內對膀胱表現(xiàn)出良好的組織選擇性，超過對流涎的作用(Nilvebrant等1997“托特羅定新穎的膀胱選擇性抗毒蕈劑”《歐洲藥理學雜志》327(1997)，195-207)，而奧昔布寧表現(xiàn)出相反的選擇性。托特羅定在對膀胱毒蕈堿受體的作用上與奧昔布寧是等效的，臨床前期研究中證明的托特羅定的良好的組織選擇性已經(jīng)在臨床研究中得到證實。因此在具有良好的臨床療效的同時，口干和抗毒蕈堿的副作用的發(fā)生率也是非常低的。
托特羅定的主要代謝產(chǎn)物是5-羥甲基衍生物，也是強效毒蕈堿受體拮抗劑，該代謝產(chǎn)物的體外和體內藥理學幾乎與托特羅定相同(Nilvebrant等1997《歐洲藥理學雜志》327(1997)，195-207)。藥理學和藥動學數(shù)據(jù)聯(lián)合指出，最有可能是該代謝產(chǎn)物對多數(shù)患者中取得臨床效果作出了貢獻。
WO 94/11337提出將托特羅定的活性代謝產(chǎn)物作為新的尿失禁藥物。活性代謝產(chǎn)物直接對患者給藥比托特羅定有利之處在于，患者所要處理的僅為一種活性成分(化合物)，在正常情況下，應當僅引起很小的患者間療效與副作用差異和與其他藥物發(fā)生相互作用的危險。
不過，托特羅定中額外羥基的引入導致新化合物(3，3-二苯基丙胺)比母體化合物的親水性增加了，在正常情況下，導致吸收作用/生物利用度降低，由未被吸收的抗毒蕈堿藥物引起早期全身(pre-systemic)副作用或相互作用。在一種避開該缺點的方法中，合成該代謝產(chǎn)物的不同藥物前體，試驗它們的抗毒蕈堿活性、可能通過生物膜的吸收和酶的裂解。
本發(fā)明的一個目的是提供新穎的3，3-二苯基丙胺衍生物。本發(fā)明的進一步目的是提供這樣的新穎3，3-二苯基丙胺衍生物，它作為用于尿失禁和其他由毒蕈堿機理導致的致痙狀態(tài)的治療的藥物前體將是更有用的，同時避免了藥物通過生物膜的吸收太低或不良代謝的缺點。
本發(fā)明的進一步目的是提供新穎的抗毒蕈堿劑的藥物前體，具有比奧昔布寧和托特羅定等現(xiàn)有藥物更優(yōu)異的藥動學性質，還提供其制備方法、含有它們的藥物組合物、使用所述化合物的方法和用于尿失禁、胃腸活動過強(腸易激綜合征)和其他平滑肌收縮狀態(tài)的治療的組合物。
按照本發(fā)明，提供了新穎的3，3-二苯基丙胺衍生物，是由通式I和VII’所代表的 其中R和R’獨立地選自a)氫、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、取代或未取代的芐基、烯丙基或糖基；或b)甲酰基、C1-C6烷基羰基、環(huán)烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基，優(yōu)選為苯甲酰基；或c)C1-C6烷氧羰基、取代或未取代的芳氧羰基、苯甲?；；?、苯甲酰甘氨酰基、取代或未取代的氨基酸殘基；或 其中R4和R5獨立地代表氫、C1-C6烷基、取代或未取代的芳基，優(yōu)選為取代或未取代的苯基、芐基或苯氧基烷基，其中的烷基殘基具有1至4個碳原子，且其中R4和R5可以與胺氮原子共同形成一個環(huán)；或
其中R6和R7獨立地代表C1-C6烷基、取代或未取代的芳基，優(yōu)選為取代或未取代的苯基、芐基或苯氧基烷基，其中的烷基殘基具有1至6個碳原子；或f)無機酸的酯部分，g)-SiRaRbRc，其中的Ra、Rb、Rc獨立地選自C1-C4烷基或芳基，優(yōu)選為苯基，其前提條件是，如果R是氫，則R’不是氫、甲基或芐基，X代表式Ia的叔氨基部分 其中的R8和R9代表非芳族烴基，它們可以是相同或不同的，共同含有至少三個碳原子，其中R8和R9可以與胺氮原子共同形成一個環(huán)，Y和Z獨立地代表(CH2)n基與羰基之間的單鍵、O、S或NH，A代表氫(1H)或氘(2H)，n是0至12，和它們與生理學上可接受的酸生成的鹽、它們的游離堿，當化合物可以是旋光異構體的形式時，還提供了外消旋混合物和各對映體。
上述化合物可以與生理學上可接受的有機與無機酸形成鹽。進而，上述化合物包含游離堿及其鹽。該酸加成鹽的實例包括氫氯酸鹽、氫溴酸鹽等。
當該新穎的化合物是旋光異構體的形式時，本發(fā)明包含外消旋混合物以及各對映體本身。
優(yōu)選地，R8和R9各自獨立地表示飽和的烴基，尤其是飽和的脂族烴基，例如C1-C8烷基、尤其是C1-C6烷基，或金剛烷基，R8和R9共同包含至少三個、優(yōu)選為至少四個碳原子。
按照本發(fā)明的另一種實施方式，至少R8和R9之一包含一條分支的碳鏈。
目前，式I中優(yōu)選的叔氨基X包括下列基團a)至h) 基團a)是特別優(yōu)選的。
上述叔氨基X描述在WO 94/11337中，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以利用相應的原料化合物獲得。
在根據(jù)本發(fā)明的化合物中，術語“烷基”優(yōu)選地代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。該烴基可以選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基。術語“環(huán)烷基”表示具有3至10個碳原子的環(huán)狀烴基，可以被適當?shù)厝〈?br> 術語“取代或未取代的芐基”表示在苯環(huán)上可任選被一個或多個取代基取代的芐基-CH2-C6H5。適當?shù)娜〈x自烷基、烷氧基、鹵素、硝基等。適當?shù)柠u原子是氟、氯和碘原子。優(yōu)選的取代的芐基是4-甲基芐基、2-甲基芐基、4-甲氧基芐基、2-甲氧基芐基、4-硝基芐基、2-硝基芐基、4-氯芐基和2-氯芐基。
在根據(jù)本發(fā)明的化合物中，術語“C1-C6烷基羰基”表示基團R-C(＝O)-，其中的R是如前文所定義的烷基。優(yōu)選的C1-C6烷基羰基選自乙酰、丙酰、異丁酰、丁酰、戊酰和新戊酰。術語“環(huán)烷基羰基”表示基團R-C(＝O)-，其中的R是如前文所定義的環(huán)狀烴基。相同情況適用于所選擇的羰基。
術語“芳基”表示芳族烴基，例如苯基-(C6H5-)、萘基-(C10H7-)、蒽基-(C14H9-)等。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的芳基是苯基和萘基，而苯基是特別優(yōu)選的。
術語“苯甲?；北硎臼?CO-C6H5的酰基，其中的苯環(huán)可以具有一個或多個取代基。
芳基、特別是苯基的優(yōu)選的取代基選自烷基、烷氧基、鹵素和硝基。作為取代的苯甲?；梢蕴岬?-甲基苯甲?；?-甲基苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?、2-甲氧基苯甲?；?、4-氯苯甲酰基、2-氯苯甲?；?、4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲?；?。
術語“C1-C6烷氧羰基”指基團ROC(＝O)-，其中的R是如前文所定義的烷基。優(yōu)選的C1-C6烷氧羰基選自CH3OC(＝O)-、C2H5-OC(＝O)-、C3H7OC(＝O)-、(CH3)3COC(＝O)-和脂環(huán)族烷氧羰基。
術語“氨基酸殘基”表示天然來源的或合成的氨基酸的殘基。特別優(yōu)選的氨基酸殘基選自由甘氨?；?、纈氨酰基、亮氨酰基、異亮氨?；?、苯丙氨?；⒏滨；⒔z氨?；⑻K氨?；?、甲硫氨?；⒘u基脯氨?；?。
氨基酸殘基可以被適當?shù)幕鶊F取代，作為取代的氨基酸殘基，可以提到苯甲酰甘氨酰基和N-乙酰甘氨?；?。
術語“糖基”表示式CnH2nOn或Cn(H2O)n的多羥基醛或多羥基酮的殘基，相應的糖基例如描述在Aspinal《多糖》，組約科學出版社1982，1983中。根據(jù)本發(fā)明的化合物中優(yōu)選的糖基是葡糖醛酸糖基(glucuronosyl)，特別是1β-D-葡糖醛酸糖基。
本文所用的術語“LG”表示離去基團，選自鹵根、羧酸根、咪唑化物等。
本文所用的術語“Bn”表示芐基。
適當?shù)臒o機酸的酯部分可以是從硫酸和磷酸等無機酸衍生而來的。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物是A)由通式II和II’代表的酚型單酯 其中R1代表氫、C1-C6烷基或苯基。
特別優(yōu)選的酚型單酯列在下面(±)-甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-乙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-丙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-正丁酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-異丁酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，R-(+)-異丁酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2，2-二甲基丙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2-乙酰氨基乙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-環(huán)戊烷羧酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-環(huán)己烷羧酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，R-(+)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-4-甲基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2-甲基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2-乙酰氧基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-1-萘甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2-萘甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-4-氯苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-4-甲氧基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2-甲氧基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-4-硝基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2-硝基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-丙二酸雙[2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基]酯，(±)-琥珀酸雙[2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基]酯，(±)-戊二酸雙[2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基]酯，(±)-己二酸雙[2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基]酯。
B)由通式III代表的相同的二酯 其中R1是如上所定義的。
特別優(yōu)選的相同的二酯列在下面(±)-甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-甲酰氧甲基苯基酯，(±)-乙酸4-乙酰氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)芐基酯，(±)-丙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-丙酰氧甲基苯基酯，(±)-正丁酸4-正丁酰氧甲基-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，(±)-異丁酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-異丁酰氧甲基苯基酯，(±)-2，2-二甲基丙酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-(2，2-二甲基丙酰氧基)芐基酯，(±)-苯甲酸4-苯甲酰氧甲基-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，R-(+)-苯甲酸4-苯甲酰氧甲基-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，(±)-戊-4-烯酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-(戊-4-烯酰氧甲基)苯基酯，中間體B的環(huán)辛-4-烯-1，8-二酸酯，中間體B的環(huán)辛烷-1，8-二酸酯，中間體B的多-共-DL-交酯。
C)由通式IV代表的混合的二酯 其中R1是如上所定義的，R2代表氫、C1-C6烷基或苯基，其前提條件是，R1和R2是不相同的。
特別優(yōu)選的混合的二酯列在下面(±)-乙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-甲酰氧甲基苯基酯，(±)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-甲酰氧甲基苯基酯，(±)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-乙酰氧甲基苯基酯，R-(+)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-乙酰氧甲基苯基酯，(±)-異丁酸4-乙酰氧甲基-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，
R-(+)-異丁酸4-乙酰氧甲基-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，(±)-2，2-二甲基丙酸4-乙酰氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)芐基酯，(±)-2，2-二甲基丙酸4-乙酰氧甲基-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，(±)-苯甲酸4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)芐基酯。
D)由通式V代表的芐型單酯 其中R1是如上所定義的。
特別優(yōu)選的芐型單酯列在下面(±)-甲酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，(±)-乙酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，(±)-丙酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，(±)-丁酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，(±)-異丁酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，(±)-2，2-二甲基丙酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，(±)-苯甲酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯。
E)由通式VI代表的醚和甲硅烷基醚 其中至少R10和R11之一選自C1-C6烷基、芐基或如上所定義的-SiRaRbRc，R10和R11的另一個可以另外代表氫、C1-C6烷基羰基或苯甲酰基。
特別優(yōu)選的醚和甲硅烷基醚列在下面(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-甲氧甲基苯酚，(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-乙氧甲基苯酚，(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-丙氧甲基苯酚，(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-異丙氧甲基苯酚，(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-丁氧甲基苯酚，(±)-乙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-甲氧甲基苯基酯，(±)-乙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-乙氧甲基苯基酯，(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-三甲基甲硅烷氧甲基苯酚，(±)-二異丙基-[3-苯基-3-(2-三甲基甲硅烷氧基-5-三甲基甲硅烷氧甲基苯基)丙基]胺，(±)-[3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-三甲基甲硅烷氧苯基]甲醇，(±)-二異丙基-[3-(5-甲氧甲基-2-三甲基甲硅烷氧苯基)-3-苯基丙胺，(±)-二異丙基-[3-(5-乙氧甲基-2-三甲基甲硅烷氧苯基)-3-苯基丙胺，(±)-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基]甲醇，(±)-乙酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)芐基酯，(±)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯酚，(±)-乙酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，(±)-{3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)苯基]-3-苯基丙基}二異丙胺，
(±)-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基]甲醇，(±)-乙酸4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，(±)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯酚，(±)-{3-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基)苯基]-2-苯基丙基}二異丙胺，(±)-乙酸4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)芐基酯，(±)-苯甲酸4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)芐基酯，(±)-異丁酸4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)芐基酯，(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-(1β-D-葡糖醛酸糖基氧甲基)苯酚。
F)由通式VII和VIII代表的碳酸酯和氨基甲酸酯 其中Y、Z和n是如上所定義的，R12和R13代表C1-C6烷氧羰基或
其中R4和R5是如上所定義的。
特別優(yōu)選的碳酸酯和氨基甲酸酯列在下面(±)-N-乙基氨基甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-N，N-二甲基氨基甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-N，N-二乙基氨基甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-N-苯基氨基甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-[2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯氧羰基氨基]乙酸乙酯鹽酸鹽，(±)-N-乙基氨基甲酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-N-乙基氨基甲酰氧芐基酯，(±)-N，N-二甲基氨基甲酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-N，N-二甲基氨基甲酰氧芐基酯，(±)-N，N-二乙基氨基甲酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-N，N-二乙基氨基甲酰氧芐基酯，(±)-N-苯基氨基甲酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-N-苯基氨基甲酰氧芐基酯，(±)-{4-[2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯氧羰基氨基]丁基}氨基甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-碳酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯乙基酯，(±)-碳酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯苯基酯，(±)-碳酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-乙氧羰基氧甲基苯基酯乙基酯，
(±)-碳酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-苯氧羰基氧甲基苯基酯苯基酯。
G)3，3-二苯基丙胺，選自(i)式IX和IX’化合物 其中o和p是相同或不同的，代表亞甲基單位-(-CH2-)-的個數(shù)，可以是0至6，(ii)(±)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-磺氧甲基苯基酯(iii)2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚的多-共-DL-交酯(iv)下式的(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-(1β-D-葡糖醛酸糖基氧甲基)苯酚 和它們與生理學上可接受的酸生成的鹽、它們的游離堿，以及當化合物可以是旋光異構體形式時，它們的外消旋混合物和各對映體。
本發(fā)明進一步涉及上述化合物的制備方法。特別是按照本發(fā)明，提供了下列方法由如上所定義的通式II代表的酚型單酯的制備方法 包括，在一種縮合劑的存在下，在一種惰性溶劑中，用當量的一種?；瘎┨幚硐率交衔?該酰化劑選自 其中LG代表選自鹵根、羧酸根和咪唑化物的離去基團，R1是如上所定義的。
優(yōu)選地，該?；瘎┻x自 其中Hal代表鹵原子，優(yōu)選為氯原子，R1是如上所定義的。
由如上所定義的通式II’代表的酚型單酯的制備方法 包括用一種?；瘎┨幚韮僧斄康南率交衔?該?；瘎┻x自 其中Hal代表鹵原子，優(yōu)選為氯原子。
因此在這些方法中，在一種縮合劑(例如胺)的存在下，在一種惰性溶劑中，用當量的一種酰化劑(例如酰鹵或酸酐)處理下式中間體B 如果使用多官能?；瘎?例如酰鹵，優(yōu)選為二羧酸的酰氯)，則分別得到式II或式II’的酚型單酯(其中n是0-12)。
根據(jù)本發(fā)明的3，3-二苯基丙胺的制備方法中所用的中間體B可以是外消旋混合物的形式，或者是旋光活性化合物，如下式所示 或者，可以通過被保護的芐型羥基的區(qū)域選擇性去保護作用(化學方法或酶學方法T.W.Greene，P.G.M.Wuts《有機化學中的保護基團》第2版，J.Wily & Sons，New York 1991)，得到式II或II’結構。
由如上所定義的通式III代表的相同的二酯 可以通過這樣一種方法制備，該方法包括，用至少兩當量的如上所定義的?；瘎㏑1-C(＝O)-LG處理下式化合物 于是，如果至少兩摩爾過量的?；瘎┯迷谏鲜鲋虚g體B的轉化反應中，或者更一般地，在適當催化劑的存在下用酰化劑處理式I化合物，則易于得到上述二酰基化合物。在上述方法中，可以使用下列中間體A代替中間體B，
其中R’表示芐基。中間體A可以以外消旋混合物或旋光活性化合物的形式使用(類似于中間體B)。
由通式V代表的芐型單酯 其中R1是如上所定義的，可以通過這樣一種方法制備，該方法包括，在室溫和無水條件下，在選自脂酶或酯酶的酶的存在下，用活化的酯處理下式化合物 于是，該方法涉及具有對-酰氧甲基取代基的苯酚的制備(參見式V)。這些化合物可以在新引入的取代基R1CO的存在下，分若干化學步驟、從中間體制備，例如式I化合物—其中R代表氫，R’是氫或任意適當?shù)摹梢酝ㄟ^已知方法除去的保護基團(T.W.Greene，P.G.M.Wuts《有機化學中的保護基團》第2版，J.Wily & Sons，New York 1991)而制備。不過已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果在室溫和無水條件下，在選自脂酶或酯酶的酶的存在下，用活化的酯(例如乙烯基?；铩惐┗；?處理中間體B，則芐型取代基R1CO可以更適宜地僅在一個步驟中引入。
由通式IV代表的混合的二酯
其中R1和R2是如上所定義的，可以通過這樣一種方法制備，該方法包括上述由通式V代表的芐型單酯的?；饔?， 其中R1是如上所定義的，或者包括如前文所定義的由通式II代表的酚型單酯的?；饔谩?一般來說，由通式IV代表的混合的二酯可以通過通式I化合物的酰化作用得到，式I中R和R’是不同的取代基，選自氫、酰基殘基或可在?；磻獥l件下斷裂的保護基團。
如前文所定義的由通式VI代表的醚 其中R11是氫，可以通過這樣一種方法制備，該方法包括，使下式化合物 與醇R10-OH在一種酯化催化劑的存在下反應。
進一步用于制備由通式VI代表的醚的方法 其中R10和R11是如前文所定義的，包括在適當?shù)牧u基試劑的存在下，用酸或堿處理游離芐型醇，選自 和 和 或 其中R10是氫，R11是如上所定義的，或 其中R12是氫，R13代表C1-C6烷氧羰基或 其中R4和R5是如上所定義的，或者芐型酰化物，選自
其中R1和R2是如前文所定義的。
最后，式VI的醚可以通過這樣一種方法制備，該方法包括，用一種烷基化劑處理下式化合物 其中R10是如上所定義的，該烷基化劑選自烷基鹵、烷基硫酸酯和烷基三氟甲磺酸酯，所述烷基具有1至6個碳原子。
總之，芐型羥基的區(qū)域選擇性修飾既可通過在適當羥基試劑(例如醇)的存在下，用酸或堿處理芐型?；飦韺崿F(xiàn)，也可通過催化的醚生成反應來實現(xiàn)，后者如其他芐型反應物的文獻所述(J.M.Saa，A.Llobera，A.Garcia-Raso，A.Costa，P.M.Deya《有機化學雜志》534263-4273(1988))。游離芐型醇、例如中間體A和B或式II或VI(其中R10是氫)或式VII(其中R12是氫)化合物，以及芐型?；?、例如式III、IV、V化合物，都可以充當芐型醚的制備原料(B.Loubinoux，J.Miazimbakana，P.Gerardin《四面體快報》301939-1942(1989))。
同樣，使用烷基化劑、例如烷基鹵、烷基硫酸酯、烷基三氟甲磺酸酯，或者利用Mitsunobu型反應條件(《合成》1981，1-28)，酚型羥基易于轉化為苯基醚(R11＝烷基)。類似地，酚型和醇型單甲硅烷基醚都是通過中間體B的雙甲硅烷基醚的區(qū)域選擇性作甲硅烷基化作用或脫甲硅烷基作用而得到的，如其他化合物的文獻所述(J.Paladino，C.Guyard，C.Thurieau，J.-L.Fauchere《瑞士化學學報》762465-2472(1993)；Y.Kawazoe，M.Nomura，Y.Kondo，K.Kohda《四面體快報》264307-4310(1987))。
如前文所定義的由通式VII和VIII代表的碳酸酯和氨基甲酸酯 可以通過這樣一種方法制備，該方法包括，使選自下式的化合物
其中R1是如上所定義的，n是0至12，Bn是芐基，R10或R11是氫，與選自鹵代甲酸酯、烯酮、活化的酯、有機或無機酸的混合酸酐、異氰酸酯和異硫氰酸酯的活化的羰基化合物或羰基前體試劑反應。
偶聯(lián)反應可以在惰性溶劑中、在-10℃至所用溶劑或試劑的回流溫度的溫度下進行幾小時，得到通式VII化合物，其中R12代表氫、烷基、脂族或芳族?；⒒虬被柞；琑13代表-C(＝O)-Y-R3，其中Y和R3分別代表O、S、NH和烷基或芳基。多官能試劑得到相應的衍生物。例如，二異氰酸酯或二羰基酰氯，得到式VIII化合物，其中X、Y具有O、S或NH的含義，n是0-12。
本發(fā)明還涉及包含一種或多種上述3，3-二苯基丙胺的藥物組合物。換言之，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用作藥學活性物質，尤其是作為抗毒蕈堿劑。
它們可以用于制備含有至少一種所述化合物的藥物制劑。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的游離堿或與生理學上可接受的酸生成的鹽可以按照可接受的藥學操作程序，制成適當?shù)纳w倫劑型，例如口用、注射用、鼻噴霧給藥用組合物等。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含有效量的權利要求1至15的化合物，以及適合的藥學上可接受的載體原料或稀釋劑，它們是本領域所熟知的。載體可以是任意的惰性原料，有機或無機的，適合于腸內、經(jīng)皮或腸胃外給藥，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、微晶纖維素淀粉、淀粉羥乙酸鈉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石、膠體二氧化硅等。該組合物也可以含有其他藥學活性劑，和常規(guī)的添加劑，例如穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、矯味劑、緩沖劑等。
根據(jù)本發(fā)明的組合物例如可以制成用于口服給藥的固體或液體劑型，例如片劑、膠囊、粉末、糖漿劑、酏劑等，制成用于腸胃外給藥的無菌溶液、懸浮液或乳液劑型等。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用在貼劑中?；衔锟梢酝钙そo藥，減少副作用的發(fā)生，提高個體的順應性。
如上所述，化合物和組合物可用于尿失禁和其他由毒蕈堿機理導致的致痙狀態(tài)的治療。具體化合物的劑量將因其效力、給藥方式、患者的年齡和體重、所治療狀態(tài)的嚴重性而異。每日劑量，單次給藥例如可以從約0.01mg至約5mg，多次給藥例如可以從約0.05mg至約50g每天。
下列非限制性實施例和藥理試驗將進一步闡述本發(fā)明。
I.實驗1.一般方法所有化合物由1H和13C NMR光譜學(Bruker DPX 200)進行完整的特征化鑒定。13C NMR光譜報道的化學漂移(50MHz，給出ppm值)分別參比溶劑CDCl3(77.10ppm)、二氘代二氯甲烷(CD2Cl2，53.8ppm)、CD3OD(49.00ppm)或六氘代二甲基亞砜(DMSO-d6，39.70ppm)。1H NMR數(shù)據(jù)(200MHz，ppm)參比內標四甲基硅烷。
薄層色譜法(tlc，報道Rf值)在預涂層的5×10cm E.Merck硅膠板(60F254)上進行，通過熒光淬滅或堿性高錳酸鉀溶液噴淋來觀察斑點。溶劑系統(tǒng)(1)乙酸乙酯/正己烷(30/70，v/v-％)；(2)甲苯/丙酮/甲醇/乙酸(70/5/20/5，v/v-％)；(3)正己烷/丙酮/二乙胺(70/20/10，v/v-％)；(4)正己烷/丙酮/三乙胺(70/20/10，v/v-％)；(5)乙酸乙酯/正己烷/2-丙醇/三乙胺(60/40/20/1，v/v-％)；(6)乙酸乙酯/三乙胺(90/10，v/v-％)；(7)環(huán)己烷/丙酮/乙酸(80/20/0.5，v/v-％)。
旋光度是在589.3nm和室溫下，在Perkin Elmer 241型旋光計上測量的。
所報道的熔點(mp)是未經(jīng)校正的，是在Mettler FP1儀器上測定的。
IR光譜來自Perkin-Elmer 1610系列FTIR光譜計，分辨率為4cm-1。
氣相色譜-質譜(GC-MS)譜值(報道m(xù)/z值和相對豐度(％))是在Finnigan TSQ 700三聯(lián)質譜計上記錄的，以陽性(P-CI)或陰性(N-CI)化學離子化方式進行，使用甲烷或氨作為反應劑氣體。羥基式化合物是以它們的三甲基甲硅烷基醚衍生物的形式進行分析的。
聯(lián)合液相色譜-質譜(LC-MS)Waters Integrety系統(tǒng)，Thermabeam質量檢測器(EI，70eV)，報道m(xù)/z值和相對豐度。
2.中間體A和B的合成3-苯基丙烯酸4-溴苯基酯將冰冷卻的4-溴苯酚(69.2g)與肉桂酰氯(66.8g)的二氯甲烷(150ml)溶液用三乙胺(40.6g)處理。在室溫下攪拌18小時后，混合物用水(250ml)、1M HCl水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在真空中蒸發(fā)，得到固體3-苯基丙烯酸4-溴苯基酯(121.0g，產(chǎn)率99.8％)，熔點113.3℃，tlc(1)0.83.NMR(CDCl3)116.85，118.87，123.49，128.38，129.06，130.90，132.49，134.02，147.07，149.84，165.06.
(±)-6-溴-4-苯基苯并二氫吡喃-2-酮將一部分酯(60.0g)溶于乙酸(60ml)與濃硫酸(18ml)的混合物，回流2小時。冷卻后，將反應混合物倒入冰水中，通過乙酸乙酯萃取分離產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑，殘余物從沸騰的乙醇(150ml)中重結晶，得到26.3g(產(chǎn)率43.8％)純的(±)-6-溴-4-苯基苯并二氫吡喃-2-酮結晶，熔點117.8℃，tlc(1)0.67.NMR(CDCl3)36.56，40.51，117.29，118.87，127.47，127.89，128.33，129.32，131.07，131.79，139.42，150.76，166.84。
(±)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸甲酯將(±)-6-溴-4-苯基苯并二氫吡喃-2-酮(85.0g)、無水碳酸鉀(46.7g)、碘化鈉(20.5g)與芐基氯(40.6g)干甲醇(350ml)與丙酮(350ml)中的懸浮液回流3小時。蒸發(fā)溶劑后，殘余物用二乙醚萃取(2×300ml)，萃取液用水(2×200ml)和碳酸鈉水溶液洗滌。干燥(Na2SO4)并旋轉蒸發(fā)，得到121.8g(粗產(chǎn)率102.1％)(±)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸甲酯，為淡黃色油，tlc(1)0.77；NMR(CDCl3)39.22，40.53，51.63，70.16，113.10，113.77，126.46，126.92，127.88，128.08，128.34，128.45，130.31，130.55，134.41，136.44，142.37，154.94，172.08.
(±)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸將(±)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸甲酯(0.391g，0.92mmol)的乙醇(5ml)溶液在50℃下用過量氫氧化鈉水溶液處理，直到乳狀液變澄清。反應混合物然后酸化(pH3)，蒸發(fā)，用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)有機萃取液，將殘留的油再次溶于少量沸騰的乙醇。濾出在4℃下18小時后生成的沉淀，在真空中干燥，得到0.27g(71.4％)(±)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸的無色晶體，熔點124.9；tlc(1)0.15(原料甲酯0.75)；NMR(CDCl3)39.15，40.26，70.25，113.21，113.90，126.62，127.27，127.98，128.17，128.47，128.54，130.46，130.68，134.34，136.45，142.16，154.95，177.65.LC-MS412/410(14/11％，M+.)，394/392(15/13％)，321/319(17/22％)，304/302(17/21％)，259(24％)，194(22％)，178(21％)，167(65％)，152(49％)，92(100％).IR(KBr)3434，3030，1708，1485，1452，1403，1289，1243，1126，1018，804，735，698，649. C22H19BrO3的計算值(摩爾重量)411.30)C 64.25％，H 4.66％，Br 19.43％，O 11.67％；實測值C 63.72％，H 4.70％，Br 19.75％，O 11.80％.
或者，蒸發(fā)來自上述(±)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸甲酯的合成的粗反應混合物，將其再次溶于熱乙醇，用過量氫氧化鉀水溶液處理。酸化至pH3(用濃鹽酸)，冷卻至4℃，生成固體，18小時后濾出，反復用水洗滌，干燥，得到(±)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸，產(chǎn)率82％。
a)3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸的拆分R-(-)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸將(±)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸(815.6g，1.85mol)和1S，2R-(+)麻黃堿半水合物(232.1g，1.85mol)分別在2000ml和700ml無水乙醇中的熱溶液合并，然后冷卻至0℃。收集所生成的沉淀，用冷乙醇洗滌，在真空中干燥，得到553.2g標題化合物的麻黃堿陽離子鹽(熔點153℃e，.e.NMR和HPLC測定為65％)。該鹽從沸騰乙醇中重結晶兩次，得到R-(-)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸1S，2R-(+)麻黃堿陽離子鹽，產(chǎn)率為75％，無色晶體，熔點158.6℃，e.e.97.6％(HPLC).NMR(CDCl3)9.53，30.90，41.54，42.83，61.45，70.15，70.42，113.05，113.68，125.89，126.03，127.33，127.85，128.19，128.28，128.45，129.86，130.70，135.91，136.65，140.40，144.09，155.20，178.94.
將1.2g(2.0mmol)該麻黃堿陽離子鹽溶于丙酮(5ml)與乙醇(10ml)的混合物。用水(0.4ml)和濃(37％)鹽酸水溶液(0.34ml)處理后，在真空中蒸發(fā)溶液，將殘余物再次溶于1M鹽酸水溶液(2ml)和二氯甲烷(10ml)。分離有機相，用水(2ml)洗滌兩次，蒸發(fā)至干，得到R-(-)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸，為無色的油，緩慢固化(0.4g，產(chǎn)率98％)，熔點105.6℃(乙酸乙酯/正庚烷)；tlc(7)0.21；[α]D20＝-21.1(c＝1.0，乙醇)，e.e.99.9％(HPLC)。NMR與外消旋酸相同。
S-(+)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸將上述拆分和重結晶的母液合并，在攪拌和冷卻(18℃)下用過量濃鹽酸水溶液處理。濾出沉淀(鹽酸麻黃堿陽離子)，濾液蒸發(fā)至干。將殘余物再次溶于二氯甲烷(1.5升)，然后用若干部分1M鹽酸水溶液洗滌，再用水洗滌。干燥(Na2SO4)、過濾并蒸發(fā)后，得到479g粗的S-(+)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸，為黃色粘性的油。如上R-(-)酸所述，將純的S-(+)對映體酸轉化為1R，2S-(-)-麻黃堿鹽。從沸騰乙醇中重結晶兩次，得到S-(+)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸1R，2S-(-)-麻黃堿陽離子鹽的無色晶體，產(chǎn)率為83％，熔點158.7℃，e.e.97.8％(HPLC).NMR(CDCl3)9.47，30.85，41.54，42.92，61.48，70.13，70.30，113.04，113.66，125.89，126.01，127.32，127.84，128.18，128.44，129.83，130.68，135.94，136.63，140.44，144.13，155.19，178.94.
通過上述R-(-)酸的方法，從該麻黃堿陽離子鹽定量得到S-(+)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸，tlc(7)0.20，e.e.(NMR)＞99％，熔點105.5℃；[α]D20＝+22.6(c＝1.0，乙醇)，NMR與外消旋酸相同。
b)R-(-)-與S-(+)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸的對映選擇性合成 2-芐氧基-5-溴苯甲醛向0.1mol 5-溴-2-苯甲醛的THF(150ml)溶液中加入0.1molK2CO3和0.11mol芐基溴。混合物回流2小時，加入水(500ml)。加入乙酸乙酯(400ml)并攪拌后，有機層用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)至干。所得純的(tlc)2-芐氧基-5-溴苯甲醛的淡黃色固體直接用在下面的步驟中。
3-(2-芐氧基-5-溴苯基)丙烯酸將2-芐氧基-5-溴苯甲醛(0.10mol)、丙二酸(15.0g)與哌啶(2.0ml)的150ml吡啶溶液先在90℃下加熱90分鐘，隨后回流0.5小時。冷卻至室溫后，將反應物倒在冰(1kg)與濃鹽酸水溶液(250ml)的混合物上。通過吸濾法收集經(jīng)過攪拌2小時后沉淀出來的固體，從少量沸騰乙醇中重結晶。
3-[3-(2-芐氧基-5-溴苯基)丙烯酰]-(4R)-4-苯基噁唑烷-2-酮在-30℃下，向攪拌著的3-(2-芐氧基-5-溴苯基)丙烯酸(50.0mmol)與三乙胺(15.0ml)于200ml四氫呋喃中的溶液中滴加新戊酰氯(7g)。一小時后，溫度降至-50℃，一次性加入(R)-2-苯基噁唑烷-2-酮(9.0g)和氯化鋰(2.5g)。然后除去冷卻浴，繼續(xù)攪拌18小時。反應物用水稀釋，通過乙酸乙酯萃取分離到3-[3-(2-芐氧基-5-溴苯基)丙烯酰]-(4R)-4-苯基噁唑烷-2-酮。
3-[3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-(3S)-3-苯基丙酰]-(4R)-4-苯基噁唑烷-2-酮向預冷卻(-30℃)的氯化銅(I)(21.0g)與二甲基硫(45ml)在無水四氫呋喃(150ml)中的混合物中滴加苯基溴化鎂(0.3mol)的揮發(fā)性溶液?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?0分鐘，然后冷卻至-40℃。在10分鐘內加入3-[3-(2-芐氧基-5-溴苯基)丙烯酰]-(4R)-4-苯基噁唑烷-2-酮(50.0mmol)的無水四氫呋喃(150ml)溶液。除去冷卻浴，繼續(xù)攪拌18小時。混合物用半飽和的氯化銨水溶液淬滅，通過乙酸乙酯萃取分離到產(chǎn)物。
S-(+)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸將上述3-[3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-(3S)-3-苯基丙酰]-(4R)-4-苯基噁唑烷-2-酮的四氫呋喃(300ml)與水(100ml)溶液冷卻至0℃，然后用30％過氧化氫水溶液(20ml)處理，再用固體氫氧化鋰(4.3g)處理。2小時后加入水，通過乙酸乙酯萃取除去手性助劑。含水相用鹽酸水溶液(10％)酸化，粗的S-(+)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸用叔丁基甲基醚萃取。
HPLC分析(Chiralpak AD，移動相己烷/2-丙醇/三氟乙酸(92∶8∶0.1，vol/vol-％)；流速1.0ml/分鐘，285nm下檢測)顯示，對映體比例為93∶7(持留時間分別為14.8分鐘和11.5分鐘)。使用“nitromix”(《應用化學國際英文版》1998，卷37，第2349頁)或上述(1R，2S)-(-)-麻黃堿半水合物，通過非對映體鹽的重結晶，可以將S-(+)對映體的86％的e.e.提高到＞98.5％。非對映體鹽水溶液酸化后，分離到S-(+)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸。它形成無色晶體，旋光度為[α]D22＝+21.6(c＝0.5，MeOH)。
R-(-)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸如上S-(+)對映體所述，向3-[3-(2-芐氧基-5-溴苯基)丙烯酰]-(4S)-4-苯基噁唑烷-2-酮中加入苯基溴化鎂的共軛有機銅酸鹽，兩次重結晶后得到結晶性R-(-)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸，e.e.為99.6％，[α]D22＝-21.7(c＝0.5，MeOH)。
c)中間體B的R-與S-對映體的合成(i)苯基丙醇途徑 (±)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙-1-醇在氮氣氛下，向氫化鋰鋁(7.9g)于四氫呋喃(350ml)中的懸浮液中緩慢加入(±)-丙酸甲酯(121.0g)的350ml無水四氫呋喃溶液。在室溫下攪拌18小時后，滴加20％HCl水溶液，通過二乙醚反復萃取分離到產(chǎn)物。合并后的萃取液逐漸用鹽酸、氫氧化鈉溶液、蒸餾水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)后得到淡黃色粘性的油(108.8g，產(chǎn)率96.3％)，逐漸結晶，熔點73.8℃，tlc(1)0.47，(±)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙-1-醇。NMR(CDCl3)37.52，39.52，60.84，70.54，113.54，113.83，126.29，127.30，127.51，129.99，128.24，128.38，129.99，130.88，135.69，136.40，143.53，155.12.
(±)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸用氫化鋰鋁于四氫呋喃中的懸浮液還原(30分鐘，25℃)后，得到相同產(chǎn)物，產(chǎn)率為31％。
(±)-甲苯-4-磺酸3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酯將冷卻(5℃)的(±)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙-1-醇(108.0g)于二氯甲烷(300ml)中的溶液用吡啶(79.4ml)處理，然后用對甲苯磺酰氯(60.6g)的二氯甲烷(200ml)溶液處理。在室溫下18小時后，在真空中除去溶劑，殘余物用二乙醚萃取。萃取液用鹽酸、水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得到(±)-甲苯-4-磺酸3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酯，為淡黃色油(140.3g，產(chǎn)率93.6％)，tlc(1)0.66。NMR(CDCl3)21.67，33.67，39.69，68.58，70.28，113.21，113.76，126.47，127.84，128.10，128.25，128.41，128.51，129.81，130.26，130.42，132.91，134.39，136.41，142.16，155.07.
(±)-[3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]二異丙胺將(±)-甲苯磺酸酯((±)-甲苯-4-磺酸3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酯，139.3g)的乙腈(230ml)與N，N-二異丙胺(256g)溶液回流97小時。反應混合物然后蒸發(fā)至干，使所形成的殘余物在二乙醚(500ml)與氫氧化鈉水溶液(2M，240ml)之間分配。有機相用水(250ml)洗滌兩次，然后用1M硫酸萃取。含水相調至約pH 12-13，再次用乙醚(500ml)萃取。有機相用水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到(±)-[3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]二異丙胺，為棕色粘性的糖漿狀物(94.5g，產(chǎn)率77.9％)，tlc(2)0.49.NMR(CDCl3)20.65，20.70，36.70，41.58，43.78，48.77，70.24，113.52，126.02，127.96，128.20，
128.36，129.82，130.69，136.34，136.76，144.20，155.15.
(ii)苯基丙酰胺途徑 S-(+)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酰氯向S-(+)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸(10.3g，25mmol)于乙酸乙酯(60ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(4.5g，2.8ml，37.8mmol)和幾滴二甲基甲酰胺?；旌衔锘亓?，直到tlc控制顯示原料消耗完全(2小時)。在真空中蒸發(fā)，得到酰氯，為淡黃色液體，產(chǎn)率幾乎是定量的(10.7g)。部分轉化為甲基酯后，在tlc中顯示單一的斑點(Rf0.54，溶劑系統(tǒng)(7))。
S-(+)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酰胺向攪拌和冷卻(3℃)的二異丙胺(6.4g，49.0mmol)于60ml乙酸乙酯中的溶液中滴加S-(+)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酰氯(9.6g，22.3mmol)的乙酸乙酯(40ml)溶液。反應物在室溫下攪拌18小時，然后用水、鹽酸水溶液(1M)和半飽和的鹽水洗滌。有機相干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)至干。S-(+)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酰胺的無色油狀殘余物(10.7g，產(chǎn)率97％)在tlc上顯示單一的斑點(Rf0.70(4))。NMR(CDCl3)18.42，20.4620.63，20.98，39.51，41.44，45.76，48.63，70.00，112.84，113.64，126.10，126.45，127.34，127.78，128.20，128.36.129.93，130.59，135.18，136.52，143.52，155.17，169.61.
(±)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酰胺從二異丙胺和如上S-(+)對映體所述的外消旋酰氯制備該酰胺。將無色粘性的油溶于乙醇，溶液在-30℃下貯藏。從該溶液得到無色晶體，熔點101.8℃(±)-[3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]二異丙胺向攪拌的(±)-N，N-二異丙基-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酰胺(11.8g)于40ml無水四氫呋喃中的溶液中加入1M氫化鋰鋁/四氫呋喃(36ml)。反應物回流4小時，然后滴加水進行淬滅。除去沉淀后，蒸發(fā)溶劑，將油狀殘余物溶于稀硫酸。含水相用二乙醚洗滌幾次，調至pH 10-12(NaOH水溶液)，用二乙醚萃取。萃取液干燥(硫酸鈉)，過濾，在真空中蒸發(fā)至干，得到8.1g(76.7％)標題化合物，為無色粘性的油，tlc(4)0.86。NMR光譜與從甲苯磺酸酯前體得到的產(chǎn)物相對應(見上)。
S-(+)-[3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]二異丙胺使用S-(+)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸作為原料，重復反應程序，得到S-(+)-[3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]二異丙胺，為無色粘性的油，[α]D22＝+18.5(c＝10.0，乙醇)，一個典型批次的e.e.為99.4％R-(-)-[3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]二異丙胺使用R-(-)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸作為原料，重復反應程序，得到R-(-)-[3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]二異丙胺，為無色粘性的油，[α]D22＝-17.3(c＝10.0，乙醇)，一個典型批次的e.e.為98.3％光學純度是利用Chiralpak OD柱、通過手性HPLC測定的。
(±)-4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯甲酸·鹽酸鹽在氮氣氛下將從上述(±)-胺(22.8g)、乙基溴(17.4g)與鎂(6.1g)制備的揮發(fā)性格利雅溶液用無水四氫呋喃(200ml)稀釋，然后冷卻至-60℃。然后分小部分加入固體二氧化碳(約50g)粉末，綠色反應混合物加熱至室溫。加入氯化銨水溶液(200ml，10％)并調節(jié)含水相至pH 0.95后，過濾回收白色固體，得到(±)-4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯甲酸鹽酸鹽(14.7g，產(chǎn)率64.3％)，熔點140℃(分解)，tlc(2)0.33.NMR(CD3OD)17.07，18.77，33.55，43.27，56.50，71.50，112.89，124.10，127.94，129.07，129.25，129.34，129.59，129.66，130.18，131.60，132.78，137.60，143.30，161.11，169.70.
(±)-[4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基]甲醇中間體A(n＝1)將(±)-鹽酸鹽轉化為它的甲基酯(MeOH，痕量硫酸，回流6小時)，將所得游離油狀堿(28g，tlc(2)Rf0.46)溶于無水二乙醚(230ml)。將該溶液在氮氣氛下緩慢(2小時)滴加到氫化鋰鋁(1.8g)的乙醚(140ml)懸浮液中。攪拌18小時后，向反應物加入水(4.7ml)進行淬滅。有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到(±)-[4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基]甲醇(26g，產(chǎn)率98.9％)，為逐漸結晶的油，熔點86.4℃，tlc(2)0.32。NMR(CDCl3)20.53，20.61，36.87，41.65，44.14，48.82，65.12，70.09，111.80，125.77，125.97，126.94，127.55，128.08，128.37，128.44，133.27，134.05，134.27，137.21，144.84. (±)-[4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基]-[C2H]甲醇中間體d2-A(n＝2)
利用氘化鋰鋁重復上述(±)-4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯甲酸甲酯的還原，得到(±)-[4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基]-[C2H]甲醇，為無色無定形固體，產(chǎn)率為77％；tlc(2)0.33.NMR(CDCl3)20.46，20.55，36.77，41.62，44.09，48.77，多重峰集中在64.96，70.05，111.76，125.72，127.34，128.03，128.32，128.38，133.15，133.99，137.17，144.80，155.52.
(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚中間體B(n＝1)將中間體A(9.1g)的甲醇(100ml)溶液在環(huán)境條件下通過阮內鎳(4.5g)氫化。5小時后，薄層色譜法顯示氫解完全。濾出催化劑，溶液蒸發(fā)至干，得到逐漸固化的油(6.95g，產(chǎn)率96.5％)，(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚，熔點50℃，tlc(2)0.15.NMR(CDCl3)19.42，19.83，33.22，39.62，42.27，48.27，65.19，118.32，126.23，126.55，127.47，128.33，132.50，144.47，155.38.
鹽酸鹽無色晶體，熔點187-190℃(分解) S-(-)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚S-(-)-[4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基]甲醇(從如上外消旋系列所述的S-(+)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸制備)的氫解，得到標題化合物，為無色固體，產(chǎn)率85％，熔點≥50℃，[α]D22＝-19.8(c＝1.0，乙醇)NMR(CDCl3)19.58，19.96，33.30，39.52，42.10，
48.00，65.40，118.58，126.31，126.57，127.16，127.54，128.57，132.63，132.83，144.55，155.52.
S-(+)鹽酸鹽無色非吸濕性固體，熔點186.4℃(分解)；[α]D22＝+6.6(c＝0.5，水).NMR(DMSO-d6)16.58，18.17，31.62，41.37，45.90，54.02，63.07，115.18，126.05，126.37，128.03，128.45，129.04，133.12，143.88，153.77.
R-(+)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚R-(+)-[4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基]甲醇(從如上外消旋系列所述的R-(-)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸制備)的氫解，得到標題化合物，為無色固體，產(chǎn)率87％，熔點≥50℃，[α]D22＝+21.3(c＝1.0，乙醇)R-(-)鹽酸鹽無色非吸濕性固體，熔點179.8℃(分解)；[α]D22＝-7.2(c＝0.5，水)； NMR(DMSO-d6)16.59，18.19，31.64，41.38，45.92，54.07，63.08，115.19，126.07，126.39，128.04，128.46，129.05，133.13，143.89，153.79.
S-(+)-扁桃酸鹽熔點139.7℃，[α]D22＝+38.3(c＝1.0，乙醇)(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基[2H2]甲基苯酚中間體d2-B(n＝2)將攪拌著的氘化鋰鋁(0.1g，2.38mmo1)于5ml無水二乙醚中的懸浮液在室溫和干燥氮氣氛下用(±)-4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯甲酸甲酯(1.0g，2.17mmol)的無水二乙醚(5ml)溶液處理30分鐘。另在室溫下攪拌18小時后，向反應物中滴加0.17ml2H2O進行淬滅。濾出所得沉淀，用小部分乙醚洗滌，合并后的有機相在真空中蒸發(fā)至干，得到(±)-[4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基]-[2H2]甲醇，為逐漸結晶的淡黃色粘性的油，熔點84.1℃；tlc(2)0.33(原料0.46)，0.725g，77.2％ yield.NMR(CDCl3)20.46，20.55，36.77，41.62，44.09，48.77，multiplett centred at 64.30，70.05，111.76，125.72，125.94，126.92，127.34，127.71，128.03，128.32，128.38，133.15，133.99，137.17，144.80，155.52.
將上述(±)-[4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基]-[2H2]甲醇(0.129g，0.29mmol)在甲醇(5ml)與濕潤的阮內鎳(0.1-0.2g)的懸浮液中的溶液在室溫和氘(2H2)氣氛下攪拌。1小時后tlc顯示原料完全消失?；旌衔镞^濾，蒸發(fā)，將殘余物溶于二乙醚(5ml)。溶液用水洗滌(2×5ml)，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到淡黃色油，76.3mg，產(chǎn)率為74.6％，逐漸固化，得到熔點范圍為46-49℃的無色固體。Tlc(4)0.57(原料0.77)，NMR(CDCl3)19.57，19.94，33.33，39.56，42.18，48.07，48.43，多重峰集中在64.61，118.47，126.29，126.58，127.55，127.94，128.38，132.53，144.53，155.37.GC-MS(P-CI，氨，TMS衍生物)488.43(100％)，489.56(70％)，490.56(31％)，491.57(8％). n＝2，氘(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基[2H2]甲基苯酚中間體d2-B(n＝2)(iii)合成中間體B的Heck-銅酸鹽途徑 N，N-二異丙基丙烯酰胺向冷卻(0-5℃)的N，N-二異丙胺的二氯甲烷(500ml)溶液中緩慢加入丙烯酰氯(42.2g，40.6ml，0.467mol)于125ml二氯甲烷中的溶液。2小時后，濾出所沉淀出來的銨鹽，濾液用1M鹽酸洗滌(3×100ml)，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)至干。得到N，N-二異丙基丙烯酰胺的微黃色液體，產(chǎn)率為48％，純度約99％.NMR(CDCl3)20.54，21.25，45.66，48.10，125.62，130.70，166.17.
(E)-N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-甲氧羰基苯基)丙烯酰胺((E)-3-(2-二異丙基氨基甲酰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯)該反應是在干燥和不含氧的氮氣氛下進行的。全部溶劑和試劑在使用前干燥。
將攪拌著的、由N，N-二甲基甘氨酸(6.0mmol)、無水乙酸鈉(40mmol)、3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(20mmol，4.90g)、N，N-二異丙基丙烯酰胺(24mmol，3.72g)、氯化雙(芐腈)鈀II(1.5mol％)和20ml N-甲基-2-吡咯烷酮組成的懸浮液在130℃下加熱，直到?jīng)]有原料可被tlc檢測到(原料3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯Rf＝0.73；N，N-二異丙基丙烯酰胺Rf＝0.46；溶劑系統(tǒng)(1))。冷卻至室溫后，加入50ml 2N HCl水溶液。反應物用二氯甲烷(50ml)稀釋，濾出所沉淀出來的灰色鈀金屬。有機相用五份(每份50ml)2N鹽酸水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干。殘留的不完全白色固體從乙酸乙酯/正己烷中重結晶，得到4.40g(E)-N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-甲氧羰基苯基)丙烯酰胺，產(chǎn)率為69％，熔點139-140℃，tlc(1)Rf0.40。NMR(CD2Cl2)21.22，22.10，46.39，48.87，52.59，56.61，111.42，123.39，123.78，125.54，130.32，132.53，135.07.MS(EI，DI，105℃)319(M+，22)，304(6％)，276(8％)，219(100％)，187(18％)，160(7％).
(±)-N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-甲氧羰基苯基)-3-苯基丙酰胺((±)-3-(2-二異丙基氨基甲?；?1-苯基乙基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯)該反應是在干燥和不含氧的氮氣氛下進行的。全部溶劑和試劑在使用前干燥。
向冷卻(0℃)和攪拌著的溴化銅I二甲基硫加合物(2.71g，13mmol)于二乙醚(40ml)中的懸浮液中加入苯基鋰溶液(12ml，24mmol，環(huán)己烷/二乙醚)，制備二苯基銅酸鋰的暗綠色溶液。將該溶液冷卻至-78℃，隨后向該溶液中加入三甲基氯代硅烷(1.5ml，12mmol)的二乙醚(5ml)溶液，再加入上述肉桂酰胺(3.19g，10.0mmol，(E)-N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-甲氧羰基苯基)丙烯酰胺)的10ml四氫呋喃溶液。反應物在-78℃下攪拌一小時，加熱至室溫，然后通過加入150ml飽和氯化銨水溶液進行淬滅。90分鐘后，有機相用兩份(100ml)半飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干。將黃色油狀殘余物溶于少量乙酸乙酯，用硅膠柱色譜法純化(移動相(1))。合并標題化合物的部分，蒸發(fā)得到(±)-N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-甲氧羰基苯基)-3-苯基丙酰胺，為微黃色粘性糖漿狀物(1.8g，產(chǎn)率44％).NMR(CD2Cl2)19.45，19.56，19.74，38.86，44.87，47.92，50.80，54.76，109.41，121.32，125.53，128.10，128.43，128.78，132.03，143.20，159.95，165.95，168.87.MS(EI，DI，105℃)397(M+.，41％)，366(5％)，322(2％)，269(3％)，255(14％)，237(7％)，165(5％)，128(12％)，91(43％)，58(100％).
(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚將(±)-N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基-5-甲氧羰基苯基)-3-苯基丙酰胺(0.79g，2.0mmol)的20ml四氫呋喃溶液冷卻至5℃，然后用2.5ml 1M LiAlH4/THF處理。在室溫下攪拌18小時后，加入微細粉碎的氯化鋁(0.3g)，繼續(xù)攪拌4小時。反應物在5℃下通過滴加水、然后滴加氫氧化鈉水溶液進行淬滅?；旌衔镉枚颐?150ml)稀釋，有機相用半飽和的鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)至干，得到標題化合物，為固體不完全白色泡沫。Tlc(2)0.16，熔點48-51℃。一部分物質轉化為鹽酸鹽(醚制氫氯酸)，熔點186-189℃(分解)S-(-)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚的氫解脫氧作用將S-(-)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚(683mg，2.0mmol，[α]D22＝-19.8(c＝1.0，乙醇))、鉑碳催化劑(120mg)與乙酸(1.0ml)的混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，然后在室溫和4巴氫氣壓下氫化5小時。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到油。將殘余物再次溶于二氯甲烷(25ml)，溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相濃縮至干，將油狀殘余物溶于乙醇(7ml)。加入D-(-)-酒石酸(300mg)，該澄清溶液在-25℃下貯藏，得到S-(-)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚D-(-)酒石酸氫鹽的無色晶體(310mg)，產(chǎn)率為33％，tlc(4)0.66(原料0.31)，[α]D22＝-26.7(c＝1.0，甲醇).NMR(CD3OD)17.98，18.37，20.69，33.68，43.12，56.33，74.17，116.31，127.51，129.11，129.50，129.70，129.89，130.41，144.57，153.67，176.88.
將一部分酒石酸鹽用碳酸氫鈉水溶液處理，用乙酸乙酯萃取，蒸發(fā)萃取液，定量分離到游離堿，為無色的油。[α]D22＝-26.3(c＝1.0，甲醇)在根據(jù)本發(fā)明的3，3-二苯基丙胺的制備方法中優(yōu)選的中間體是(±)-3-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸及其鹽，R-(-)-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸及其鹽，S-(+)-(2-芐氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸及其鹽，(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基[C2H2]甲基苯酚，S-(-)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基[C2H2]甲基苯酚，R-(+)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基[C2H2]甲基苯酚和它們的鹽。
3.實施例a)酚型單酯aa)一般操作羧酸的酯將攪拌著的(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚(中間體B，1.71g，5.01mmol)與酰氯(對式II化合物來說為5.00mmol羧酸單酰氯，對式II’化合物來說為2.50mmol)于60ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，然后在5-10分鐘內滴加三乙胺(對式II化合物來說為0.502g，4.96mmol，對式II’化合物來說為1.05g，9.92mmol)的10ml二氯甲烷溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌18小時，混合物然后連續(xù)用水(25ml)、碳酸氫鈉水溶液(5％，25ml)和水(25ml)洗滌。有機相然后干燥(硫酸鈉)，在減壓和低溫下蒸發(fā)。所形成的油狀殘余物最后放置在高真空下(2-4小時)以除去痕量的殘余溶劑。所得式II或II’的酯是無色至淺黃色固體或粘性糖漿狀物，純度在90％與99％之間(tlc，HPLC，NMR)。
N-?；被岬孽シ有蛦熙ピ?℃下，向各氨基酸(2.0mmol)于0.7ml至5ml N，N-二甲基甲酰胺與0.5ml三乙胺中的溶液中一次性加入氯甲酸甲酯(2.0mmol，288mg)。在室溫下攪拌2小時后，除去冷卻浴，加入中間體B(2.0mmol，682mg)的5ml二氯甲烷與三乙胺(0.5ml)溶液。反應物攪拌2-8小時，然后用二乙醚(70ml)稀釋。濾出固體沉淀，混合物用硫酸氫鈉水溶液(5％)和水洗滌。干燥(硫酸鈉)、過濾和在真空中蒸發(fā)后，殘余物用硅膠快速色譜法純化(洗脫劑溶劑系統(tǒng)(4))。所得N-酰基氨基酸酯是粘性的油或蠟狀固體，產(chǎn)率在24％與73％之間。
bb)成鹽作用(以鹽酸鹽為例)將冷卻(0℃)的4.94mmol氨基堿于30ml無水二乙醚中的溶液在氮氣氛下用4.70mmol(式II的單胺)或9.4mmol(式II’的二胺)揮發(fā)性(lM)鹽酸處理。油狀沉淀反復用無水乙醚洗滌，然后在高真空中蒸發(fā)。殘留產(chǎn)物在多數(shù)情況下固化為無定形泡沫。高吸濕性固體的熔點范圍較寬，在100℃以上(分解)。
按照上述方法制備了下列化合物，它們的分析數(shù)據(jù)列在下面(±)-乙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，tlcRf＝0.47(4)，NMR(CDCl3)20.36，20.68，20.97，36.59，42.35，43.83，48.76，64.58，122.69，125.61，126.22，126.71，127.96，128.34，136.82，138.97，143.73，147.77，169.24；GC-MS/P-CI(氨，三甲基甲硅烷基衍生物)456.8(100％)，398.4(4％)(±)-丙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，tlcRf＝0.52(4)，NMR(CDCl3)20.44，20.64，27.67，36.67，42.21，43.87，48.78，64.70，122.71，125.62，126.52，126.78，127.97，128.53，136.86，138.82，143.82，147.86，172.68；GC-MS/P-CI(氨，三甲基甲硅烷基衍生物)470.38(100％)，398.4(4％)
(±)-正丁酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，tlcRf＝0.43(4)，NMR(CDCl3)13.77，18.40，20.43，20.51，20.59，36.15，36.82，42.16，43.90，48.83，49.20，64.58，122.66，125.98，126.17，126.74，127.33，127.94，128.33，136.79，138.91，143.82，171.88；GC-MS/N-Cl(甲烷，三甲基甲硅烷基衍生物)482.3(20％)，412.3(100％)，340.1(33％)，298.1(89％)，234.7(15％)；GC-MS/P-Cl(甲烷，三甲基甲硅烷基衍生物)484.5(100％)，468.4(62％)，394.3(22％)；GC-MS/P-CI(氨，三甲基甲硅烷基衍生物)484.4(100％)，398.4(3％)(±)-異丁酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，tlcRf＝0.43(4)，NMR(CDCl3)18.99，19.11，20.54，34.21，36.88，41.84，43.91，48.78，64.61，122.54，125.57，126.14，126.81，127.94，128.34，136.84，138.84，143.89，147.85，175.36R-(+)-異丁酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯tlc Rf0.38(4)；原料0.26；無色的油(產(chǎn)率95％)；NMR(CDCl3)19.02，19.14，19.96，20.61，34.26，36.92，41.87，43.90，48.80，64.84，122.63，122.63，125.64，126.19，126.92，127.98，128.39，136.96，138,76，143.93，147.97，175.39.
鹽酸鹽無色吸濕性固體；[α]D20＝+5.5(c＝1.0，氯仿)；NMR(CDCl3)17.03，17.53，18.30，18.52，18.95，19.12，31.23，34.10，41.69，45.40，54.22，54.47，64.00，122.32，126.62，126.81，127.40，128.06，128.70，133.88，140.64，142.25，147.81，175.89.
(±)-2，2-二甲基丙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，tlcRf＝0.49(1)；NMR(CDCl3)20.46，20.66，26.53，27.34，37.12，39.21，41.46，43.98，48.81，64.65，122.42，125.58，126.16，126.92，128.37，134.27，136.92，138.82，143.97，148.02，176.97；GC-MS/P-CI(氨，三甲基甲硅烷基衍生物)498.8(100％)，482.5(10％)，398.4(4％)。
(±)-2-乙酰氨基乙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯((±)-2-[二異丙氨基)-1-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯基2-(乙酰氨基)乙酸酯)NMR(CD3OD)20.33，20.61，22.17，30.54，42.39，48.62，51.04，64.88，117.99，124.73，125.51，127.01，127.75，129.31，131.63，137.33，146.67，147.43，171.47，173,82(±)-環(huán)戊烷羧酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯tlc Rf0.66(4)；原料中間體B(0.50)，無色的油，產(chǎn)率82％。NMR(CDCl3)20.42，25.87，30.25，36.57，41.89，43.97，47.15，49.02，64.63，122.56，125.60，126.16，126.81，127.60，127.94，128.35，128.77，136.74，138.88，143.85，147.92，175.05.
(±)-環(huán)己烷羧酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯tlc Rf0.67(4)；原料中間體B(0.50)，無色的油，產(chǎn)率93％。NMR(CDCl3)20.27，25.40，25.74，
29.03，29.16，36.29，41.82，43.31，44.08，49.36，64.62，122.56，125.68，126.22，126.92，127.92，128.38，136.65，139.00，143.72，147.86，174.40.
(±)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯tlc Rf0.31(4)；無色糖漿狀物(99％產(chǎn)率，純度＞95％)；冷凍后逐漸結晶；NMR(CDCl3)20.41，20.51，36.65，42.42，43.85，48.79，64.70，122.79，125.74，126.17，126.83，128.13，128.28，128.58，129.48，130.25，133.62，137.21，139.10，143.67，148.00，164.99.
R-(+)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯tlc Rf0.30(4)；無色糖漿狀物鹽酸鹽無色無定形固體；[α]D20＝+14.9(c＝1.0，氯仿)；NMR(CDCl3)17.06，17.53，18.25，18.61，31.23，42.19，45.49，54.26，54.53，64.09，122.55，126.77，127.13，127.58，128.10，128.50，128.72，128.78，129.02，130.17，133.96，134.27，140.81，142.13，147.91，165.40.
(±)-4-甲基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯tlc Rf0.30(4)；原料中間體B0.24；產(chǎn)率定量，粘性淺黃色油；NMR(CDCl3)20.32，20.50，21.78，36.13，42.35，43.98，49.29，64.66，122.79，125.81，126.19，126.70，127.04，128.30，129.32，129.76，130.29，136.94，139.20，143.61，144.46，148.04，165.07.
LC-MS459(M+.，3.5％)，444(17％)，223(2.5％)，195(2％)，119(48％)，114(100％).
(±)-2-甲基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯無色粘性的油，tlc(4)0.64(原料Rf＝0.51)，產(chǎn)率84％.NMR(CDCl3)20.44，20.53，21.86，22.01，36.74，42.36，43.87，48.81，64.76，122.93，123.11，125.71，126.12，126.88，128.10，128.48，130.76，131.26，131.70，132.03，132.79，137.28，139.00，141.73，143.72，148.04，165.25. LC-MS459(M+.，21％)，444(100％)，326(1％)，223(10％)，213(6％)，195(9％)，165(14％)，115(94％)，91(99％).
(±)-2-乙酰氧基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯無色糖漿狀物，tlc(4)0.47(原料Rf＝0.51)，產(chǎn)率82％.NMR(CDCl3)20.39，20.57，20.96，36.92，42.29，43.88，48.87，64.64，122.39，122.64，124.05，125.80，126.11，126.75，128.09，128.32，132.23，134.66，137.27，139.32，143.64，147.63，151.37，162.72，169.73.LC-MS503(M+.，7％)，488(59％)，446(6％)，326(22％)，223(9％)，213(9％)，195(9％)，163(14％)，121(100％)，114(88％).
(±)-1-萘甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯無色粘性的油，tlc(4)0.57(原料Rf＝0.51)，產(chǎn)率82％.NMR(CDCl3)20.46，20.58，36.82，42.46，43.89，48.76，64.81，122.98，124.51，125.64，125.79，125.98，126.15，126.44，126.94，128.12，128.36，128.65，131.37，131.82，133.98，134.45，137.44，139.08，143.73，148.13，165.49. LC-MS495(M+.，8％)，480(100％)，213(7％)，165(8％)，155(95％)，127(100％)，114(90％).
(±)-2-萘甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯無色微黃色粘性的油，tlc(4)0.57(原料Rf0.51)，產(chǎn)率71％。NMR(CDCl3)20.47，20.59，36.71，42.59，43.85，48.81，64.82，122.89，126.89，127.89，128.19，128.41，128.68，129.50，132.03，132.55，135.87，137.22，139.08，143.83，148.20，165.14，LC-MS495(M+.，7％)，480(98％)，223(8％)，213(6％)，195(6％)，165(8％)，155(96％)，127(100％)，114(81％).
(±)-4-氯苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯tlc Rf0.54(4)；原料中間體B0.44；產(chǎn)率定量，淺黃色粘性的油；NMR(CDCl3)20.34，20.50，36.41，42.51，43.84，48.93，64.66，122.72，125.82，126.88，127.27，128.06，128.56，128.96，131.60，133.80，136.95，139.30，140.16，143.60，147.87，164.10，LC-MS479(M+.，1.5％)，464(10％)，223(2％)，195(2％)，165(1.5％)，139(25％)，114(100％).
(±)-4-甲氧基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯tlc Rf0.47(4)；原料中間體B0.42；產(chǎn)率89％，淺黃色粘性的油NMR(CDCl3)20.31，20.47，36.43，42.39，43.90，48.97，55.53，64.71，121.79，122.86，125.72，126.14，126.79，128.11，128.27，131.27，131.77，132.36，132.84，137.15，139.01，143.74，148.08，163.92，164.71. LC-MS475(M+.，3.5％)，460(20％)，223(2％)，195(2％)，135(48％)，114(100％).
(±)-2-甲氧基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯tlc Rf0.40(4)；原料中間體B0.42；產(chǎn)率98％，淺黃色粘性的油；NMR(CDCl3)20.29，20.42，36.50，41.92，44.02，49.09，55.95，64.72，119.10，120.20，122.86，125.64，126.10，126.82，128.06，128.30，132.38，134.32，137.11，139.01，143.87，148.00，159.82，
164.40，LC-MS475(M+.，3.5％)，460(18％)，223(1％)，195(1％)，135(49％)，114(100％).
(±)-4-硝基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯tlc Rf0.44(4)；原料中間體B0.42；產(chǎn)率78％，緩慢固化的黃色粘性的油；熔點123.6℃；NMR(CDCl3)20.47，20.62，36.52，42.66，43.70，48.75，64.69，122.61，123.72，125.91，126.33，127.04，128.02，128.37，131.32，134.86，136.83，139.55，143.56，147.75，150.93，163.04，LC-MS490(M+.，1.5％)，475(15％)，327(0.8％)，223(3％)，195(3％)，150(15％)，114(100％).
(±)-2-硝基苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯tlc Rf0.32(4)；原料中間體B0.42；產(chǎn)率92％，緩慢固化的黃色粘性的油；NMR(CDCl3)20.39，20.50，36.74，42.14，43.89，48.71，48.92，64.59，122.15，123.95，124.18，125.89，126.25，127.23，127.99，128.39，129.95，132.95，133.08，136.72，139.62，143.64，147.63，148.15，163.90. LC-MS490(M+.，1％)，475(11％)，327(2.5％)，223(2.5％)，195(3％)，165(3％)，150(7％)，114(100％).
(±)-N-乙酰甘氨酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯/(±)-2-乙酰氨基乙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯((±)-2-[二異丙氨基-1-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯基2-(乙酰氨基)乙酸酯)NMR(CD3OD)20.33，20.61，22.17，30.54，42.39，48.62，51.04，64.88，117.99，124.73，125.51，127.01，127.75，129.31，131.63，137.33，146.67，147.43，171,47，173.82.
(±)-丙二酸雙[2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基]酯，tlcRf0.38(4)；NMR(CDCl3)20.52，20.62，20.69，36.95，41.84，42.82，43.89，48.23，64.83，123.37，127.36，127.97，128.42，128.38，129.06，131.55，137.50，138.90，148.23，148.32，160.54(±)-琥珀酸雙[2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基]酯，tlcRf0.40(4)；NMR(CDCl3)20.54，20.63，20.73，30.69，36.91，41.80，43.92，48.20，64.81，122.60，127.41，127.93，128.39，129.31，131.80，136.73，138.92，143.82，148.17，168.01(±)-戊二酸雙[2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基]酯，tlcRf0.43；NMR(CDCl3)20.47，20.60，32.87，36.93，41.82，43.90，48.22，64.81，64.83，122.85，127.39，127.99，128.35，129.31，131.84，136.98，138.94，143.80，147.40，169.05(±)-己二酸雙[2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基]酯，tlcRf0.43，NMR(CDCl3)20.64，23.40，34.37，36.95，41.84，43.88，48.25，64.87，122.88，127.34，127.97，128.39，129.33，131.80，136.99，138.94，143.82，147.65，168.72b)相同的二酯如上所述方法制備(±)-相同的二酯(式III)，例外的是使用都是2.4mmol的三乙胺和酰氯(R1-C0Cl)。物理性質類似于上述堿和鹽。
如為酚型單酯所述，制備N-?；被岬亩ィ獾氖鞘褂妙~外摩爾當量的?；瘎?混合的酸酐)。
特別是制備了下列化合物，它們的分析數(shù)據(jù)列在下面(±)-甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-甲酰氧甲基苯基酯，tlcRf 0.65(4)。該二酯是為如以前其他反應物所述(F.Reber，A.Lardon，T.Reichstein《瑞士化學學報》3745-58(1954))，從混合的甲乙酸酐和中間體B制備的。
(±)-乙酸4-乙酰氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)芐基酯，tlcRf0.76(4)；GC-MS/P-CI(氨)426.3(100％)，368.3(22％)；GC-MS/P-CI(甲烷，三甲基甲硅烷基衍生物)426.4(64％)，410.3(16％)，366.3(100％)；氯化氫，NMR(DMSOd6)-16.50，16.76，18.05，20.94，21.04，27.02，31.39，41.28，45.26，53.80，65.21，123.39，126.84，127.61，127.85，128.70，134.41，135.49，142.68，148.20，169.32，170.42(±)-丙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-丙酰氧甲基苯基酯，tlcRf0.82(4)；NMR(CDCl3)20.53，20.73，21.14，27.66，36.73，42.10，43.68，48.65，65.75，122.65，126.10，127.01，127.70，128.34，128.78，133.73，136.81，143.76，148.45，172.45，174.21；GC-MS/P-CI(氨)454.8(100％)，438.5(9％)，382.4(27％)(±)-正丁酸4-正丁酰氧甲基-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，tlcRf0.86(4)；NMR(CDCl3)13.70，13.76，18.44，20.53，20.69，21.13，36.14，36.76，37.09，42.08，43.73，48.71，65.64，122.81，125.97，126.97，127.92，128.35，128.77，133.78，136.99，143.76，
148.41，171.68，173.40；GC-MS/P-CI(氨)482.8(100％)，396.4(67％)(±)-異丁酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-異丁酰氧甲基苯基酯，tlcRf0.83(4)；NMR(CDCl3)18.97，19.10，20.64，20.67，34.01，34.23，36.98，41.72，43.70，48.65，65.61，122.50，126.18，126.73，127.92，128.13，128.36，133.90，137.01，143.85，148.41，175.17，176.81；GC-MS/N-CI(甲烷)480.3(15％)；GC-MS/P-CI(甲烷)482.5(63％)，466.4(18％)，394.3(100％)(±)-2，2-二甲基丙酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-(2，2-二甲基丙酰氧基)芐基酯，TlcRf0.96(4)；NMR(CDCl3)20.44，20.75，27.09，27.24，37.18，38.68，39.15，41.25，43.66，48.20，65.50，122.36，126.32，127.22，127.48，127.83，128.29，133.99，136.98，143.87，148.37，176.70，178.10；GC-MS/P-CI(甲烷)510.5(76％)，494.5(21％)，408.4(100％)(±)-苯甲酸4-苯甲酰氧甲基-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，tlcRf0.80(4)；NMR(CDCl3)20.62，36.95，41.72，43.89，48.23，66.76，122.22，125.33，127.36，127.62，127.89，127.89，127.97，128.38，129.49，130.52，130.64，131.15，131.22，131.98，136.38，137.66，143.82，148.95，164.77，166.60(+)-苯甲酸4-苯甲酰氧甲基-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，鹽酸鹽無色固體；tlc(4)0.70，[α]D20＝+24.2(c＝1.0，chloroform).NMR(DMSO-d6)16.52，17.99，18.06，26.99，31.32，53.94，65.98，123.58，127.65，127.98，128.62，128.90，129.02，129.45，129.71，130.10，133.64，34.32，134.55，135.60，142.52，148.37，164.53，165.76.
c)混合的二酯通過?；髌S型或酚型單酯，制備混合的二酯(式IV)。其處理和其物理性質對應于上述堿和鹽的。
特別是制備了下列化合物，它們的分析數(shù)據(jù)列在下面(±)-乙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-甲酰氧甲基苯基酯，tlcRf0.76(4)；NMR(CDCl3)20.62，20.91，33.25，42.20，42.28，48.23，70.70，122.96，127.36，127.97，128.38，128.73，132.02，135.41，137.11，143.81，149.35，161.34，168.95(±)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-甲酰氧甲基苯基酯，tlcRf0.74(4)；NMR(CDCl3)20.60，36.93，41.72，43.89，48.23，70.71，122.50，125.33，127.30，127.89，127.97，128.36，129.57，130.65，131.13，132.05，135.41，136.66，143.80，149.15，161.35，164.78(±)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-乙酰氧甲基苯基酯無色粘性的油，tlcRf0.70(4)；NMR(CDCl3)與R-(+)對映體相同，見下。
R-(+)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-乙酰氧甲基苯基酯tlcRf0.70(4)鹽酸鹽無色非吸濕性固體，[α]D20＝+27.1(c＝1.0，氯仿).NMR(CDCl3)17.14，18.53，21.04，31.51，42.25，46.27，54.74，65.58，123.18，127.07，127.55，127.61，127.99，128.80，130.22，134.14，134.81，135.27，141.44，148.54，165.19，170.81.
(±)-異丁酸4-乙酰氧甲基-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，tlcRf0.77(4)；NMR(CDCl3)18.99，19.12，20.65，21.05，34.24，37.02，41.79，43.79，48.72，65.98，122.75，126.76，127.14，127.94，128.39，128.84，133.55，137.04，143.84，148.56，170.84，175.18(+)-異丁酸4-乙酰氧甲基-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯無色的油鹽酸鹽無色吸濕性固體；[α]D20＝+14.6(c＝1.0，氯仿)；NMR(CDCl3)16.89，17.04，18.31，18.54，18.92，19.06，20.95，31.49，34.07，41.64，46.17，54.55，65.49，122.91，126.93，127.48，127.83，128.74，134.50，134.88，141.61，148.44，170.67，175.63.
(±)-2，2-二甲基丙酸4-乙酰氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)芐基酯，tlcRf0.80(4)；NMR(CDCl3)20.63，20.93，27.19，33.25，37.49，42.21，42.25，48.22，67.37，123.18，127.36，127.84，128.39，131.16，137.34，143.84，148.29，168.93，178.40(±)-2，2-二甲基丙酸4-乙酰氧甲基-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，tlcRf0.81(4)；NMR(CDCl3)20.60，20.79，27.09，36.93，37.35，41.85，42.29，48.25，65.91，122.36，127.37，127.99，128.39，129.38，132.69，136.00，136.85，143.80，170.45，176.60d)芐型單酯將由中間體B(80mg，0.23mmol)、乙烯酯(0.4ml)、叔丁基甲基醚(18ml)與脂酶(1.0g)組成的混合物在室溫下輕輕振搖。利用SAM I脂酶(Amano Pharmaceutical Co.)從相應的乙烯酯供體制備芐基甲酸酯、乙酸酯和正丁酸酯。在Lipozym IM20(Novo Nordisk)的存在下，用苯甲酸乙烯酯實現(xiàn)苯甲酰化作用，在Novozym SP 435(NovoNordisk)的催化下，從相應的乙烯酯得到新戊酸酯和異丁酸酯。2-24小時后tlc分析顯示原料完全消失(Rf＝0.45(3))?；旌衔镞^濾，然后在高真空下蒸發(fā)(＜40℃)，得到各芐型單酯的羧酸(R1-CO2H)鹽，為無色至淺黃色油。
特別是制備了下列化合物，它們的分析數(shù)據(jù)列在下面(±)-甲酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，tlcRf0.25(2)；NMR(CDCl3)19.43，33.24，39.61，42.25，48.21，68.44，118.09，127.34，127.66，128.31，128.39，133.97，144.47，156.63，161.32(±)-乙酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，tlcRf0.26(2)；NMR(CDCl3)19.45，20.96，33.26，39.63，42.27，48.23，63.59，118.00，127.36，128.33，128.48，128.53，129.13，131.59，133.88，144.49，155.74，170.44(±)-丙酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，tlcRf0.45(2)；NMR(CDCl3)19.02，19.43，27.58，33.20，39.61，42.25，48.21，64.08，118.30，125.30，127.03，127.39，128.31，130.12，134.22，144.51，155.64，173.22(±)-丁酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，tlcRf0.54(2)；NMR(CDCl3)13.58，18.40，19.45，33.29，35.88，39.65，42.23，48.25，63.96，118.32，124.55，126.20，127.35，128.32，129.91，134.22，144.50，155.60，169.05
(±)-異丁酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，tlcRf0.56(4)；NMR(CDCl3)19.09，19.45，33.28，33.59，39.65，42.29，48.25，64.63，118.35，125.35，127.03，127.38，128.35，128.49，129.79，134.22，144.52，155.65，175.48(±)-2，2-二甲基丙酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，tlcRf0.61(4)；NMR(CDCl3)19.41，27.15，33.24，37.46，39.61，42.25，48.21，65.10，118.30，125.32，127.00，127.34，128.31，129.42，134.18，144.47，155.61，178.39(±)-苯甲酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，tlcRf0.77(4)；NMR(CDCl3)18.01，19.40，33.24，39.60，42.40，48.20，66.93，117.13，127.18，127.81，128.33，129.98，130.17，132.96，133.58，142.33，156.95，166.60e)醚和甲硅烷基醚將中間體B(3.4g，10mmol)、甲磺酸(2ml，31mmol)與醇R10-OH(50-150ml)的混合物在室溫下攪拌，直到檢測不到原料時為止(2-24小時)。蒸發(fā)至干(＜35℃)后，將殘余物再次溶于碳酸氫鈉水溶液(100-200ml，5％，w/v)，溶液用乙酸乙酯(75ml)萃取。分離有機相，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，得到式VI的堿(R11＝H)，為無色至淺黃色油。
按照例如式IV結構所述的操作，通過酚型醚、例如中間體A的芐基?；饔弥苽淅缰虚g體A的混合的酯醚衍生物。
鹽酸鹽將摩爾當量的式VI的堿(R11＝H)溶于叔丁基甲基醚，在室溫下與醚制鹽酸合并。分離油狀沉淀，在真空中干燥，分離結晶性鹽酸鹽，從乙腈或丙酮中重結晶，得到無色結晶性物質。
特別是制備了下列化合物，下面給出了它們的分析數(shù)據(jù)(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-甲氧甲基苯酚，tlcRf0.61(4)；GC-MS/P-CI(甲烷，三甲基甲硅烷基衍生物)428.4(100％)，412.3(49％)，396.3(52％)；hydrochlorideamorphous hygroscopic colourless solid；m.p.161℃；NMR(CD3OD)17.39/18.75(broad signals)，33.79，43.13，56.47，58.00，75.59，116.19，120.79，127.62，129.04，129.14，129.42，129.55，130.43，144.32，155.85(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-乙氧甲基苯酚，tlcRf0.72(4)；GC-MS/P-CI(氨，三甲基甲硅烷基衍生物)444.8(100％)，398.4(6％)；鹽酸鹽無色非吸濕性的晶體，熔點158-161℃，NMR(CD3OD)15.43，17.12，18.82，33.80，56.49，66.49，73.62，116.19，127.63，128.99，129.13，129.36，129.55，130.58，130.75，144.32，155.77(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-丙氧甲基苯酚，NMR(CDCl3)18.62，19.44，23.10，33.24，39.61，42.26，48.22，71.87，73.94，117.78，124.95，127.35，127.57，128.32，128.47，133.66，134.23，144.48，155.25(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-異丙氧甲基苯酚，NMR(CDCl3)19.44，22.32，33.27，39.65，42.29，48.25，69.28，72.10，117.90，127.38，128.03，128.41，131.10，133.76，134.37，144.51，154.65.
鹽酸鹽無色晶體，熔點140.4℃，tlc(4)
0.61. LC-MS383(6％，[M-HCl]+.)，368(11％)，324(1％)，223(6％)，195(3％)，165(2％)，155(5％)，114(100％).NMR(DMSO-d6)16.57，18.09，18.19，22.29，31.58，41.25，45.87，53.97，69.26，69.92，115.28，126.34，127.08，127.25，127.96，128.45，129.07，129.70，132.31，143.88，154.22.
(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-丁氧甲基苯酚，NMR(CDCl3)13.75，19.44，19.75，32.24，33.28，39.60，42.20，48.20，72.45，117.87，125.50，127.29，128.39，133.70，134.30，144.47，155.36(±)-乙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-甲氧甲基苯基酯，NMR(CDCl3)19.99，20.62，20.90，33.33，42.30，48.21，58.41，75.94，122.92，127.37，127.95，128.35，131.85，136.99，138.81，143.88，147.88，168.95(±)-乙酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-乙氧甲基苯基酯，NMR(CDCl3)15.49，19.94，20.95，33.23，42.25，48.25，65.70，73.73，122.63，127.46，127.95，128.36，131.65，136.79，139.71，143.80，147.66，168.99(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-三甲基甲硅烷氧甲基苯酚，NMR(CDCl3)0.10，19.40，19.4333.25，39.65，42.25，48.20，64.93，117.90，124.90，126.60，127.35，128.35，128.48，133.80，137.15，144.49，155.28(±)-二異丙基-[3-苯基-3-(2-三甲基甲硅烷氧基-5-三甲基甲硅烷氧甲基苯基)丙基]胺，NMR(CDCl3)0.10，0.29，19.40，19.53，33.28，41.19，42.27，48.25，66.40121.37，127.36，128.25，128.50，136.42，144.10，154.98
(±)-[3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-三甲基甲硅烷氧苯基]甲醇，NMR(CDCl3)0.29，0.33，19.40，19.53，33.27，41.16，42.27，48.23，65.22，118.04，124.99，126.52，127.30，128.25，134.16，136.80，144.14，155.06(±)-二異丙基-[3-(5-甲氧甲基-2-三甲基甲硅烷氧苯基)-3-苯基丙胺，NMR(CDCl3)0.28，0.32，19.39，19.43，33.28，41.22，42.33，48.19，58.40，75.95，117.68，124.92，126.60，127.35，128.25，128.55，134.00，136.47，144.16，155.09(±)-二異丙基-[3-(5-乙氧甲基-2-三甲基甲硅烷氧苯基)-3-苯基丙胺，NMR(CDCl3)0.28，0.31，15.50，19.42，19.58，33.29，41.17，42.25，48.20，65.70，72.48，117.50，124.75，126.39，127.39，128.25，128.50，134.99，136.28，144.19，154.28(±)[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基]甲醇，Rf0.65(3)(±)-乙酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)芐基酯，NMR(CDCl3)-4.92，-5.00，19.40，19.49，20.40，20.83，23.49，33.25，41.22，42.25，48.25，72.55，81.55，121.24，124.88，127.40，128.26，128.44，128.48，133.37，135.74，144.11，155.20(±)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯酚，tlcRf0.70(3)；GC-MS/N-CI(甲烷，三甲基甲硅烷基衍生物)526.5(59％)，454.3(100％)，412.2(14％)，340.1(42％)；GC-MS/P-CI(甲烷，三甲基甲硅烷基衍生物)528.6(100％)，512.5(85％)，470.43(10％)，396.3(31％)。
(±)-乙酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，NMR(CDCl3)-4.77，-4.88，19.15，20.65，20.93，24.77，33.25，42.20，48.20，67.90，122.79，125.15，127.44，127.90，128.41，136.99，140.55，143.85，147.86，168.95(±)-{3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)苯基]3-苯基丙基}二異丙胺，tlcRf0.94(3)；GC-MS/N-CI(甲烷)568.6(62％)，454.3(100％)，438.2(10％)，340.2(58％)，324.8(16％)，234.7(78％)；GC-MS/P-CI(甲烷)570.6(70％)，554.5(52％)，512.5(18％)，438.4(24％)(±)-乙酸4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)芐基酯，tlcRf0.56(5)；GC-MS/P-CI(氨)474.4(100％)，416.4(54％)；NMR(CDCl3)20.44，20.56，21.07，36.73，41.53，44.01，48.79，66.43，70.00，111.61，125.75，127.34，127.55，127.76，127.90，128.03，128.27，128.39，133.98，136.98，144.63，156.05，170.94(±)-苯甲酸4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)芐基酯，tlcRf0.87(4)；NMR(CDCl3)20.54，20.60，36.80，41.51，43.95，48.67，66.83，70.04，111.66，125.76，127.35，127.45，127.78，128.06，128.27，128.30，128.42，128.85，129.66，130.55，132.86，134.05，137.03，144.75，156.08，166.46；GC-MS/P-CI(氨)536.5(100％)，416.4(42％)(±)-異丁酸4-芐氧基-3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)芐基酯，tlcRf0.77(4)；NMR(CDCl3)19.01，20.62，20.65，34.04，36.85，41.54，43.97，48.71，66.15，70.06，111.62，125.79，125.96，126.97，127.24，127.55，127.81，128.08，128.34，128.45，134.05，137.10，144.79，156.00，177.01；GC-MS/P-CI(氨)502.4(100％)，416.4(49％)f)碳酸酯和氨基甲酸酯N-單取代的氨基甲酸酯將4.0mmol中間體B、芐型醚(式VI，R11＝H)或式II的單酯于二氯甲烷(20ml)中的溶液在室溫下用異氰酸酯(4.8mmol)或二異氰酸酯(2.2mmol)處理16小時。用10ml碳酸氫鈉水溶液(5％，w/v)洗滌、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)后，得到游離堿的油狀殘余物或無色固體。
N-二取代的氨基甲酸酯將N，N-二烷基氨基甲酰氯(4.4mmol)溶于二氯甲烷，滴加到冷卻(0℃)和攪拌著的、由中間體B(4.0mmol)、二氯甲烷(30ml)與三乙胺(7.0mmol，0.71mg，1ml)組成的混合物中。繼續(xù)攪拌6小時?；旌衔锶缓笥?份(10ml)碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)，得到氨基甲酸酯，為無色的油或固體。
以同樣方式，利用中間體B和過量異氰酸酯(4.8mmol)以及甲苯溶劑在65℃下經(jīng)過18小時，制備雙氨基甲酸酯。
按照式II至IV化合物的制備所述方法制備和處理碳酸酯。使用氯代甲酸烷基酯作為酰化劑。
鹽酸鹽將油或固體溶于四氫呋喃(10ml)。加入醚制鹽酸并在高真空中蒸發(fā)至干，得到結晶性或無定形鹽酸氨基甲酸酯。
特別是制備了下列化合物，下面給出了它們的分析數(shù)據(jù)(±)-N-乙基氨基甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，tlcRf0.38(4)；GC-MS/P-CI(氨，三甲基甲硅烷基衍生物)486.8(100％)，413.4(5％)，398.4(6％)；鹽酸鹽熔點64℃(分解)；NMR(DMSO-d6)15.16，16.68，18.05，18.13，25.33，31.26，35.46，53.94，62.65，67.22，123.04，125.70，126.72，127.86，128.67，135.42，136.02，140.07，142.98，147.53，154.52(±)-N，N-二甲基氨基甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，NMR(CDCl3)20.34，20.66，30.51，36.33，36.77，42.00，48.28，50.21，65.65，119.83，123.44，125.19，126.60，127.38，127.54，129.31，136.62，143.33，150.99，155.67.
(±)-N，N-二乙基氨基甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，NMR(CDCl3)20.54，20.66，30.49，35.61，42.42，48.31，50.20，65.56，119.43，123.40，125.33，126.66，126.99，127.05，136.30，143.27，149.13，154.97(±)-N-苯基氨基甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，NMR(CDCl3)20.52，20.61，36.91，39.44，42.25，48.22，62.66，118.36，119.46，123.50，125.32，127.11，127.99，130.15，132.63，139.65，141.33，145.16，152.21，156.00鹽酸(±)-[2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯氧羰基氨基]乙酸乙酯，TlcRf0.14(4)；熔點元色晶體(得自丙酮，產(chǎn)率21％)；NMR(CDCl3)16.76，16.86，18.45，20.96，31.37，42.20，46.13，54.56，65.50，123.10，126.98，127.66，128,72，
130.14，134.05，134.72，135.22，141.37，148.47，165.12，170.71(±)-N-乙基氨基甲酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-N-乙基氨基甲酰氧芐基酯，tlcRf0.36(3)；NMR(CDCl3)15.00，19.23，19.40，33.26，36.00，39.62，42.35，48.12，65.95，118.30，125.45，127.08，128.33，130.37，134.24，144.44，155.44，157.74(±)-N，N-二甲基氨基甲酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-N，N-二甲基氨基甲酰氧芐基酯，NMR(CDCl3)20.59，20.66，30.59，35.96，36.40，36.74，36.98，42.03，48.26，50.09，67.09，119.04，123.23，123.49，125.01，126.67，127.72，129.33，133.65，143.43，150.99，155.63.
(±)-N，N-二乙基氨基甲酸3-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-N，N-二乙基氨基甲酰氧芐基酯，NMR(CDCl3)13.31，13.64，13.89，20.33，20.71，31.57，37.97，41.55，42.37，48.46，51.00，67.23，120.00，123.39，124.82，126.31，126.95，127.33，150.36，157.18，158.97.
(±)-{4-[2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯氧羰基氨基]丁基}氨基甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯(式VII’，X＝Y＝NH，n＝4)，tlcRf0.60(6)；二鹽酸鹽熔點142.5-145.6℃(±)-碳酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯乙基酯，Rf0.67(4)(±)-碳酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-乙氧羰基氧甲基苯基酯乙基酯，Rf0.87(4)g)通過環(huán)閉合置換作用(RCM)形成的分子內環(huán)狀二酯 實施例(±)-戊-4-烯酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-(戊-4-烯酰氧甲基)苯基酯(x＝y(tǒng)＝2)將冷卻(4℃)的戊-4-烯酸、氯甲酸異丁酯和三乙胺(各5.84mmol)在10ml二氯甲烷中的混合物在干燥氮氣氛下攪拌5小時。然后除去冷卻浴，一次性加入三乙胺(1.46mmol)和2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚(1.46mmol)。18小時后，混合物用二氯甲烷(30ml)稀釋，用水洗滌幾次，最后用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥(硫酸鈉)、過濾并蒸發(fā)后，將油狀殘余物再次溶于少量由乙酸乙酯/庚烷/三乙胺(65/30/5，vol.-％)組成的溶劑混合物，加到硅膠快速色譜柱中。柱子用相同的溶劑混合物洗脫，收集適當?shù)酿s分，合并后蒸發(fā)，得到(±)-戊-4-烯酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-(戊-4-烯酰氧甲基)苯基酯，為淡黃色糖漿狀油(產(chǎn)率50％)，tlc(4)0.75.NMR(CDCl3)18.95，20.77，27.75，28.87，33.58，36.83，42.13，43.72，48.71，65.85，70.55，115.47，115.99，122.45，126.26，127.08，127.96，128.11，128.83，133.73，136.38，136.79，137.04，143.77，148.46，171.11，172.78.
1，ω-二酸和中間體B的分子內環(huán)狀二酯實施例辛烷-1，8-二酸和2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚的分子內環(huán)狀二酯向(±)-戊-4-烯酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-(戊-4-烯酰氧甲基)苯基酯(483mg，0.96mmoL)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入Grubbs催化劑(亞芐基-雙-(三環(huán)己基膦)-二氯代釕，16mg，0.002mmol，2mol-％)，混合物在氮氣氛下回流96小時，然后tlc顯示已消耗掉全部原料?；旌衔锿ㄟ^堿性礬土短墊層過濾，在真空中除去溶劑?？焖偕V法(溶劑系統(tǒng)(4))得到中間體，即辛-4-烯-1，8-二酸和2-(3-二異丙氨基)-1-(苯基丙基)-4-羥甲基苯酚的分子內環(huán)狀二酯(324mg)，為無色糖漿狀物(tlc(4)Rf0.68)，產(chǎn)率為71％，是兩種幾何異構體的混合物。NMR(CDCl3，主要異構體)19.24，20.61，23.11，25.62，30.55，33.53，35.02，42.41，48.29，50.20，65.30，114.46，124.33，125.58，127.15，128.70，129.29，131.10，132.46，139.54，146.76，147.98，173.76，174.39.
將一部分該物質(140mg)溶于乙酸乙酯(10ml)，在室溫和鈀碳催化劑的存在下氫化，以基本上定量的產(chǎn)率得到辛烷-1，8-二酸和2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚的分子內環(huán)狀二酯，139mg，無色的油，tlc(4)0.71.NMR(CDCl3)19.36，20.73，24.84，25.28，28.90，29.70，30.57，33.72，34.37，42.39，48.26，50.20，65.26，114.45，124.37，127.11，128.67，129.29，131.18，132.45，139.52，146.77，147.69，173.90，174.15.
中間體B的多-共-DL交酯全部試劑在室溫和真空(＜1mbar)下經(jīng)P2O5干燥。反應是在室溫和干燥、不含氧的氮氣氛下進行的。
低分子量共聚物將15％正丁基鋰(0.36ml)通過橡膠隔片注射到攪拌著的2-(3-二異丙氨基-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚(100mg，中間體B)與DL-二交酯(1.5g)于15ml無水甲苯中的溶液中。聚合作用在室溫下進行4天。然后加入蒸餾水(10ml)，目的是終止聚合作用。分離有機相，緩慢滴加到200ml甲醇中。所沉淀出來的無色的油用水(100ml)處理，然后在高真空中干燥48小時。以72.7％產(chǎn)率得到共聚物。NMR分析(見下)顯示，平均分子量范圍Mn為2000-4000，中間體B的重量含量約為8.4％(NMR)。Tlc分析顯示，沒有單體中間體B存在。凝膠滲透色譜法(GPC)分析顯示，Mw為1108，Mn為702。
高分子量共聚物如上所述制備高分子量共聚物，例外的是使用3.0g DL-二交酯。用甲醇進行沉淀，得到絨毛狀白色固體，小心地用水洗滌，然后如上所述干燥，以81％產(chǎn)率得到共聚物。NMR分析(見下)顯示，平均分子量范圍Mn為4000-8000，中間體B的重量含量約為2.0％。Tlc分析顯示，沒有單體中間體B存在。凝膠滲透色譜法(GPC)分析顯示，Mw為9347，Mn為6981。示差掃描量熱法(DSC)提供的Tg為42.5℃。
NMR分析從中間體B的共聚部分清晰地分離到多乳?；湹?H NMR共振信號(溶劑為CDCl3)多乳酰基鏈的CH3共振1.30-1.60ppm多乳?；湹腃H共振5.10-5.30ppm連接乳?；鶈卧c中間體B的兩個羥基的CH共振4.8-5.0ppm和5.5-5.7ppm鍵合中間體B的聚合物1.06-1.11(CH3)，2.20-2.30(CH2CH2)，2.40-2.80(NCH2)，3.30-3.50(NCH)，4.45-4.55(CHCH2)，4.70-4.80(CH2-OCO-lactyl)，6.70-7.30(芳基CH).
h)無機酯實施例(±)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-磺氧甲基苯基酯鹽酸鹽在0℃下，向攪拌著的氯磺酸(116mg，1.0mmol)于5ml無水二乙醚中的溶液中緩慢加入(±)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯(445.6mg，1.0mmol)于3ml無水二乙醚中的溶液。將在加入過程中立即生成的凝膠狀物在室溫下攪拌，直到變?yōu)榫哂幸恢碌慕Y晶性(約1小時)。沉淀用二乙醚洗滌幾次，然后在真空中干燥，得到0.52g(產(chǎn)率46％)無色晶體，無色晶體，熔點63-65℃.NMR(CDCl3)16.85，17.03，18.32，18.49，32.01，42.29，46.23，55.23，55.50，69.24，122.52，126.94，127.15，129.04，129.76，130.25，133.89，134.93，136.85，141.87，147.80，165.19.
i)2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚的芐型1-O-β-D-葡萄糖醛酸化物((±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-(1β-D-葡糖醛酸糖基氧甲基)苯酚) 將2，3，4-三乙酰基-1-α-D-葡糖醛酸糖基溴(2.07g，4.64mmol)于24ml無水甲苯中的溶液在氮氣氛下冷卻至-25℃，然后用(±)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯于7ml甲苯中的溶液處理。在攪拌和避光下，向該混合物中滴加三氟甲磺酸銀于14ml甲苯中的溶液(立即生成白色沉淀)。15分鐘后除去冷卻浴，加入吡啶(0.38ml)?；旌衔镉靡宜嵋阴?200ml)稀釋，過濾，澄清的黃色濾液連續(xù)用硫代硫酸鈉水溶液(5％)、碳酸氫鈉水溶液(5％)和氯化鈉水溶液(20％)洗滌。溶液用固體硫酸鈉干燥，用木炭處理，過濾并蒸發(fā)至干。將蠟狀殘余物再次溶于少量由乙酸乙酯/庚烷/三乙胺(65/30/5，vol.-％)組成的溶劑混合物，加入硅膠快速色譜柱中。柱子用相同的溶劑混合物洗脫，收集適當?shù)酿s分，合并后蒸發(fā)，得到(±)-苯甲酸2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-(2，3，4-三乙酰-1β-D-葡糖醛酸糖基氧甲基)苯基酯，為無色糖漿狀物，tlc(4)0.70(原料的胺0.31，溴苷0.23)，產(chǎn)率14％。NMR(CDCl3，非對映異構體混合物)20.41，20.50，20.60，20.65，20.84，36.49，42.44，43.65，48.73，52.91，69.46，70.43，71.12，72.11，72.60，73.99，99.19，122.91，126.23，126.38，126.54，127.60，127.92，128.06，128.09，128.31，128.59，12 9.38，130.22，133.67，134.31，137.41，143.52，148.46，164.82，167.26，169.21，169.39，170.07.
將一部分上述物質(350mg)在由四氫呋喃/甲醇/氫氧化鉀水溶液組成的溶劑混合物中溶解并水解(過量，12小時，22℃)。蒸發(fā)混合物，再次溶于5ml水，pH調至8.3。該溶液上色譜柱，柱子裝有預先洗滌過的XAD 2樹脂(50g)。柱子用水(約250ml)洗滌，然后用甲醇洗脫。收集適當?shù)募状疾糠?，合并后在真空中蒸發(fā)，得到111mg(±)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)-4-(1β-D-葡糖醛酸糖基氧甲基)苯酚的鈉鹽，為無色無定形固體，熔點＝110-124℃(分解)，tlc(4)0.12.NMR(CD3OD，主要異構體)19.43，19.67，33.26，39.63，42.27，48.23，69.76，73.55，74.70，75.95，78.03，107.64，117.95，125.51，127.36，128.33，133.83，134.77，144.49，155.36，176.76.
II.不同的本發(fā)明化合物用人肝S9-部分培養(yǎng)a)未標記酶解物的培養(yǎng)使用混合人肝S9-制劑，目的是顯示不同的本發(fā)明化合物的代謝，證實通過酶的處理產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物。
混合人肝S9-制劑由Gentest，Woburn，MA，USA交付。
在常規(guī)的測定中，在NADPH(1mM)的存在下，將25μl混合人肝S9(20mg蛋白質/ml，H961，Gentest，Woburn，MA，USA)在37℃下用40μM酶解物于0.01M磷酸鉀中的緩沖溶液培養(yǎng)2小時。加入濃高氯酸淬滅反應，離心除去沉淀出來的蛋白質。上清液用濃磷酸鉀溶液調至pH3，離心，注入到HPLC中，分析各產(chǎn)物。
通過常規(guī)的高效液相色譜法(HPLC)的UV檢測，進行非氘化化合物的分析。


圖1列出培養(yǎng)結果，以理論上的更新率(％)表示。
它們在96至63.2％的范圍內。活性代謝產(chǎn)物的生成取決于各化合物在芐型一側和酚型一側上的取代基。
解釋測定中引入的藥物前體具有下列化學結構 化學結構X-/-YAcO-/-OAc 指乙酸根HO-/-OBut 指羥基和正丁酸根HO-/-OiBut 指羥基和異丁酸根iButO-/-OiBut 指異丁酸根ButO-/-OBut 指正丁酸根PropO-/-OProp 指丙酸根HO-/-OProp 指羥基和丙酸根HO-/-OAc指羥基和乙酸根BzO-/-OBz 指苯甲酸根和苯甲酸根AcO-/-OiBut 指乙酸根和異丁酸根AcO-/-OBz 指乙酸根和苯甲酸根b)標記酶解物的培養(yǎng)體外比較未標記的羥基代謝產(chǎn)物(即中間體B)與氘化羥基代謝產(chǎn)物(中間體d2B)的代謝降解。所用的是各對映體和外消旋物。
羥基代謝產(chǎn)物和氘化羥基代謝產(chǎn)物在產(chǎn)生相應的羧酸的速率上表現(xiàn)出明顯差異。
測量是在這樣的條件下進行的，培養(yǎng)時間為3小時，溫度為37.0℃，濃度為40μM。從氘化羥基代謝產(chǎn)物生成羧酸的速度顯著降低了10％。
這些體外實驗說明，體外氘化化合物的代謝更新減少了，可導致更高的血漿水平。
c)受體結合研究WO 94/11337公開了活性代謝產(chǎn)物對豚鼠膀胱內的毒蕈堿受體具有較高的親合性。在成熟的標準化測定中試驗了不同的本發(fā)明化合物，測量[3H]-甲基東莨菪堿對重組人M3受體的結合。利用標準工藝，用編碼人毒蕈堿M3受體的質粒轉染過的BSR-M3H細胞用于在改性Tris-HCl pH 7.4緩沖液中制備膜。在有或沒有不同濃度的若干本發(fā)明化合物的存在下，將膜制劑的等分試樣在25℃下用[3H]-甲基東莨菪堿培養(yǎng)60分鐘。在1μM阿托品的存在下評價發(fā)生的非特異性結合。將膜過濾，洗滌三次，對濾紙進行計數(shù)，以測定特異性結合的[3H]-甲基東莨菪堿的量。下表顯示若干本發(fā)明化合物在M3受體結合測定中的IC50值。
體外與人M3受體的相互作用
這些數(shù)據(jù)清楚地顯示，在酚型羥基部分上的衍生作用導致結合效力下降大約20倍。如果兩種官能度都被衍生，結合作用進而更加顯著地降低。而且證明，活性代謝產(chǎn)物的對映體在與人M3受體的結合特征上表現(xiàn)出顯著差異。
在利用豚鼠回腸進行的標準組織測定中試驗了化合物的抗膽堿能活性。通過頸脫臼法處死Duncan Hartley豚鼠，取一段回腸。將組織放置在10ml Krebs溶液浴(pH 7.4，32℃)中，張力為1g，然后記錄不同化合物減少乙酰甲膽堿(0.6μM)誘發(fā)的收縮反應的、依賴于濃度的能力。計算不同物質的IC50值，實例列在下表中。
體外豚鼠回腸內的抗膽堿能活性
這些數(shù)據(jù)確認了受體結合測定中得到的結果，證明化合物的抗膽堿能活性隨著衍生程度增加而降低。
d)生物膜按照Tiemessen等人的方法(Acta Pharm.Technol.1998；3499-101)，在32℃下試驗不同的本發(fā)明化合物在“流通細胞”內滲透人皮膚(200μm厚)的能力。使用磷酸鹽緩沖液(pH 6.2)作為接受介質。在不同的時間點取樣，通過RP-HPLC的UV檢測(220nm)進行分析。將滲透作用作圖，通過線性回歸分析計算不同物質的平均流速。所得不同的本發(fā)明化合物數(shù)據(jù)總結在下表中。
通過人皮膚的滲透作用
HO-/-OH羥基的雙取代作用引起皮膚滲透作用比母體HO-/-OH增加≥20倍。酚型羥基的單取代作用驚人地導致透過人皮膚的速率比母體高50倍。
綜上，這些生物學數(shù)據(jù)清楚地證明，本發(fā)明化合物對人毒蕈堿M3受體具有較低結合親合性。它們對生物膜、例如人皮膚表現(xiàn)出較高透過作用，并且，它們一旦進入全身循環(huán)，即快速轉化為活性代謝產(chǎn)物，如人肝S9制劑的體外代謝所示。
因此，根據(jù)本發(fā)明的抗毒蕈堿藥物前體堪稱出色的藥物前體。
權利要求
1.通式I和VII’的3，3-二苯基丙胺 其中R和R’獨立地選自a)氫、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、取代或未取代的芐基、烯丙基或糖基；或b)甲酰基、C1-C6烷基羰基、環(huán)烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基，優(yōu)選為苯甲?；?；或c)C1-C6烷氧羰基、取代或未取代的芳氧羰基、苯甲?；；⒈郊柞；拾滨；?、取代或未取代的氨基酸殘基；或 其中R4和R5獨立地代表氫、C1-C6烷基、取代或未取代的芳基，優(yōu)選取代或未取代的苯基、芐基或苯氧基烷基，其中的烷基殘基有1至4個碳原子，其中R4和R5可以與胺氮原子共同形成一個環(huán)；或e) 其中R6和R7獨立地代表C1-C6烷基、取代或未取代的芳基，優(yōu)選為取代或未取代的苯基、芐基或苯氧基烷基，其中的烷基殘基具有1至6個碳原子；或f)無機酸的一個酯部分，g)-SiRaRbRc，其中的Ra、Rb、Rc獨立地選自C1-C4烷基或芳基，優(yōu)選為苯基，其前提條件是，如果R是氫，則R’不是氫、甲基或芐基，X代表式Ia的叔氨基 其中的R8和R9代表非芳族烴基，它們可以是相同或不同的，共同含有至少三個碳原子，其中R8和R9可以與胺氮原子共同形成一個環(huán)，Y和Z獨立地代表(CH2)n基與羰基之間的單鍵、O、S或NH，A代表氫或氘，n是0至12，和它們與生理學上可接受的酸生成的鹽、它們的游離堿，當化合物可以是旋光異構體的形式時，還提供了外消旋混合物和各對映體。
2.如權利要求1的3，3-二苯基丙胺，其中X是
3.如權利要求2的3，3-二苯基丙胺，選自由通式II和II’代表的酚型單酯 其中R1代表氫、C1-C6烷基或苯基。
4.如權利要求3的3，3-二苯基丙胺，選自(±)-甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-乙酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-丙酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-正丁酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-異丁酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，R-(+)-異丁酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2，2-二甲基丙酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2-乙酰氨基乙酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-環(huán)戊烷羧酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-環(huán)己烷羧酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，R-(+)-苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-4-甲基苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2-甲基苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2-乙酰氧基苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-1-萘甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2-萘甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-4-氯苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-4-甲氧基苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2-甲氧基苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-4-硝基苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-2-硝基苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-丙二酸雙[2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基]酯，(±)-琥珀酸雙[2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基]酯，(±)-戊二酸雙[2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基]酯，(±)-己二酸雙[2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基]酯。
5.如權利要求2的3，3-二苯基丙胺，選自由通式III代表的相同的二酯 其中R1是如權利要求3所定義的。
6.如權利要求5的3，3-二苯基丙胺，選自(±)-甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-甲酰氧甲基苯基酯，(±)-乙酸4-乙酰氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)芐基酯，(±)-丙酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-丙酰氧甲基苯基酯，(±)-正丁酸4-正丁酰氧甲基-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)苯基酯，(±)-異丁酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-異丁酰氧甲基苯基酯，(±)-2，2-二甲基丙酸3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-(2，2-二甲基丙酰氧基)芐基酯，(±)-苯甲酸4-苯甲酰氧甲基-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)苯基酯，R-(+)-苯甲酸4-苯甲酰氧甲基-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)苯基酯，(±)-戊-4-烯酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-(戊-4-烯酰氧甲基)苯基酯，中間體B的環(huán)辛-4-烯-1，8-二酸酯，中間體B的辛烷-1，8-二酸酯，中間體B的多-共-DL-交酯。
7.如權利要求2的3，3-二苯基丙胺，選自由通式IV代表的混合的二酯 其中R1是如權利要求3所定義的，R2代表氫、C1-C6烷基或苯基，其前提條件是R1和R2是不相同的。
8.如權利要求7的3，3-二苯基丙胺，選自(±)-乙酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-甲酰氧甲基苯基酯，(±)-苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-甲酰氧甲基苯基酯，(±)-苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-乙酰氧甲基苯基酯，R-(+)-苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-乙酰氧甲基苯基酯，(±)-異丁酸4-乙酰氧甲基-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)苯基酯，R-(+)-異丁酸4-乙酰氧甲基-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)苯基酯，(±)-2，2-二甲基丙酸4-乙酰氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)芐基酯，(±)-2，2-二甲基丙酸4-乙酰氧甲基-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)苯基酯，(±)-苯甲酸4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)芐基酯。
9.如權利要求2的3，3-二苯基丙胺，選自由通式V代表的芐型單酯 其中R1是如權利要求3所定義的。
10.如權利要求9的3，3-二苯基丙胺，選自(±)-甲酸3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，(±)-乙酸3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，(±)-丙酸3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，(±)-丁酸3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，(±)-異丁酸3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，(±)-2，2-二甲基丙酸3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯，(±)-苯甲酸3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥基芐基酯。
11.如權利要求2的3，3-二苯基丙胺，選自由通式VI代表的醚和甲硅烷基醚 其中R10和R11中至少之一選自C1-C6烷基、芐基或如權利要求1所定義的-SiRaRbRc，R10和R11的另一個可以另外代表氫、C1-C6烷基羰基或苯甲?；?。
12.如權利要求11的3，3-二苯基丙胺，選自(±)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-甲氧甲基苯酚，(±)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-乙氧甲基苯酚，(±)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-丙氧甲基苯酚，(±)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-異丙氧甲基苯酚，(±)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-丁氧甲基苯酚，(±)-乙酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-甲氧甲基苯基酯，(±)-乙酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-乙氧甲基苯基酯，(±)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-三甲基甲硅烷氧甲基苯酚，(±)-二異丙基-[3-苯基-3-(2-三甲基甲硅烷氧基-5-三甲基甲硅烷氧甲基苯基)丙基]胺，(±)-[3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-三甲基甲硅烷氧苯基]甲醇，(±)-二異丙基-[3-(5-甲氧甲基-2-三甲基甲硅烷氧苯基)-3-苯基丙胺，(±)-二異丙基-[3-(5-乙氧甲基-2-三甲基甲硅烷氧苯基)-3-苯基丙胺，(±)-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)苯基]甲醇，(±)-乙酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)芐基酯，(±)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)苯酚，(±)-乙酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)苯基酯，(±)-{3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)苯基]-3-苯基丙基}二異丙胺，(±)-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)苯基]甲醇，(±)-乙酸4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基)-2-(3-二異丙氨基-1-苯基丙基)苯基酯，(±)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)苯酚，(±)-{3-[2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基)苯基]-2-苯基丙基}二異丙胺，(±)-乙酸4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)芐基酯，(±)-苯甲酸4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)芐基酯，(±)-異丁酸4-芐氧基-3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)芐基酯，(±)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-(1β-D-葡糖醛酸糖基氧甲基)苯酚。
13.如權利要求2的3，3-二苯基丙胺，選自由通式VII和VIII代表的碳酸酯和氨基甲酸酯 其中Y、Z和n是如權利要求1所定義的，R12和R13代表C1-C6烷氧羰基或 其中R4和R5是如權利要求1所定義的。
14.如權利要求13的3，3-二苯基丙胺，選自(±)-N-乙基氨基甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-N，N-二甲基氨基甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-N，N-二乙基氨基甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-N-苯基氨基甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-[2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯氧羰基氨基]乙酸乙酯鹽酸鹽，(±)-N-乙基氨基甲酸3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-N-乙基氨基甲酰氧芐基酯，(±)-N，N-二甲基氨基甲酸3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-N，N-二甲基氨基甲酰氧芐基酯，(±)-N，N-二乙基氨基甲酸3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-N，N-二乙基氨基甲酰氧芐基酯，(±)-N-苯基氨基甲酸3-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-N-苯基氨基甲酰氧芐基酯，(±)-{4-[2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯氧羰基氨基]丁基}氨基甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯，(±)-碳酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯乙基酯，(±)-碳酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯基酯苯基酯，(±)-碳酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-乙氧羰基氧甲基苯基酯乙基酯，(±)-碳酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-苯氧羰基氧甲基苯基酯苯基酯。
15. 3，3-二苯基丙胺，選自(i)式IX和IX’化合物 其中o和p是相同或不同的，代表亞甲基單元-(-CH2-)-的個數(shù)，可以是0至6，(ii)(±)-苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-亞硫酰甲基-苯基酯(iii)2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羥甲基苯酚的多-共-DL-交酯(iv)下式的(±)-2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-(1β-D-葡糖醛酸糖基氧甲基)苯酚 和它們與生理學上可接受的酸生成的鹽、它們的游離堿、以及當化合物可以是旋光異構體形式時，它們的外消旋混合物和各對映體。
16.如權利要求3所定義的通式II酚型單酯的制備方法 包括在一種縮合劑的存在下，在一種惰性溶劑中，用當量的一種?；瘎┨幚硐率交衔?該酰化劑選自 其中LG代表選自鹵根、羧酸根和咪唑化物的離去基團，R1是如權利要求3所定義的。
17.如權利要求3所定義的通式II’酚型單酯的制備方法 包括用一種?；瘎┨幚韮僧斄康南率交衔?該酰化劑選自 其中Hal代表鹵原子。
18.如權利要求5所定義的通式III代表的相同的二酯的制備方法 包括用至少兩當量的如權利要求16所定義的酰化劑處理下式化合物
19.由通式V的芐型單酯的制備方法 其中R1是如權利要求9所定義的，包括在室溫和無水條件下，在選自脂酶或酯酶的酶的存在下，用活化的酯處理下式化合物
20.如權利要求7所定義的通式IV代表的混合的二酯的制備方法 包括對如權利要求9所定義的通式V代表的芐型單酯進行酰化， 或者對如權利要求3所定義的式II酚型單酯進行酰化。
21.如權利要求11的通式VI代表的醚的制備方法 其中R11是氫，包括使下式化合物 與醇R10-OH在一種酯化催化劑的存在下反應。
22.通式VI的醚的制備方法 其中R10和R11是如權利要求11所定義的，包括，在適當?shù)牧u基試劑的存在下，用酸或堿處理選自下列的游離的芐型醇， 和 和 或 其中R10是氫，或 其中R12是氫，R13代表C1-C6烷氧羰基或 其中R4和R5是如權利要求1所定義的，或者處理選自下列的芐型?；?， 其中R1和R2是如權利要求7所定義的。
23.如權利要求11的式VI醚的制備方法，包括用一種烷基化劑處理下式化合物 該烷基化劑選自烷基鹵、烷基硫酸酯和烷基三氟甲磺酸酯(alkyl triflates)，所述烷基具有1至6個碳原子。
24.如權利要求13所定義的通式VII和VIII碳酸酯和氨基甲酸酯的制備方法 包括使選自下式的化合物 其中R1是如權利要求3所定義的，n是0至12，Bn是芐基，R10或R11之一是氫，另一個是如權利要求11所定義的，與選自下列的活化的羰基化合物或羰基前體試劑反應鹵代甲酸酯、烯酮、活化的酯、有機或無機酸的混合酸酐、異氰酸酯和硫代異氰酸酯。
25.用作藥學活性物質、尤其是作為抗毒蕈堿劑的如權利要求1至15的3，3-二苯基丙胺。
26.藥物組合物，包含如權利要求1至15的3，3-二苯基丙胺和一種適合的藥物載體。
27.如權利要求1至15的3，3-二苯基丙胺在制備抗毒蕈堿藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I和VII′所示的3,3－二苯基丙胺和它們與生理學上可接受的酸生成的鹽、游離堿和/或外消旋混合物和各對映體。各基團和符號的定義見說明書。它們適用于作為抗毒蕈堿藥物中的活性物質。
文檔編號C07C219/28GK1354737SQ99806038
公開日2002年6月19日 申請日期1999年5月11日 優(yōu)先權日1998年5月12日
發(fā)明者C·莫塞, B·斯帕夫 申請人:舒沃茨藥物股份公司