一種柳氨酚藥物中間體n-對(duì)羥基苯基水楊酰胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種柳氨酚藥物中間體N-對(duì)羥基苯基水楊酰胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 柳氨酚藥物能抑制中樞神經(jīng)和下丘腦中前列腺素的合成，具有解熱外鎮(zhèn)痛作用； 能增強(qiáng)大腦皮質(zhì)的興奮過(guò)程，振奮精神，與解熱鎮(zhèn)痛藥伍用，能加強(qiáng)其解熱鎮(zhèn)痛作用;通過(guò) 直接刺激腎上腺能受體而起作用，很少引起中樞神經(jīng)興奮，但具有選擇性收縮上呼吸道 毛細(xì)血管，消除鼻咽部粘膜充血，減輕鼻塞癥狀的作用;可對(duì)抗組胺引起的微血管擴(kuò)張和毛 細(xì)血管通透性增加，減輕流淚，打噴嚏、流涕等過(guò)敏癥狀;促進(jìn)碳水化合物的代謝，維持心 臟，神經(jīng)和消化系統(tǒng)的正常功能。Ν-對(duì)羥基苯基水楊酰胺作為柳氨酚藥物中間體，其合成方 法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種柳氨酚藥物中間體Ν-對(duì)羥基苯基水楊酰胺的合成方 法，包括如下步驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中加入對(duì)氨基苯酚（3)0.07mol，2_羥基-苯甲酰胺（2)0.074- 0.076mol，乙酸乙酯70-80ml，控制攪拌速度在110-150rpm，緩慢加入氯化亞錫0.031mol， 溶液顏色變深，加完后緩慢升溫至160-170°C，反應(yīng)5-6h，減壓蒸餾，蒸出部分乙酸乙酯， 降低溶液溫度至35-38°C，將反應(yīng)物倒入500ml亞硫酸氫鈉溶液中，靜置分層，水層加分子 篩脫色，過(guò)濾，濾液加入草酸溶液，調(diào)節(jié)pH至3-4,析出固體，在乙二胺溶液中重結(jié)晶，得白 色固體N-對(duì)羥基苯基水楊酰胺（1);其中，步驟（i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.9一 2. lkPa，步驟（i)所述的亞硫酸氫鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-25%，步驟（i)所述的草酸溶液 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟(i)所述的乙二胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0009] -種柳氨酚藥物中間體N-對(duì)羥基苯基水楊酰胺的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在反應(yīng)容器中加入對(duì)氨基苯酚0.07mol，2-羥基-苯甲酰胺0.074mol，乙酸乙酯 70ml，控制攪拌速度在1 lOrpm，緩慢加入氯化亞錫0.031mol，溶液顏色變深，加完后緩慢升 溫至160°C，反應(yīng)5h，1.9kPa減壓蒸餾，蒸出部分乙酸乙酯，降低溶液溫度至35°C，將反應(yīng)物 倒入500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20 %亞硫酸氫鈉溶液中，靜置分層，水層加分子篩脫色，過(guò)濾，濾液加 入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 %草酸溶液，調(diào)節(jié)pH至3，析出固體，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %乙二胺溶液中重結(jié) 晶，得白色固體N-對(duì)羥基苯基水楊酰胺12.18g，收率76 %。
[0012] 實(shí)例2:
[0013] 在反應(yīng)容器中加入對(duì)氨基苯酚0.07mol，2-羥基-苯甲酰胺0.075mol，乙酸乙酯 75ml，控制攪拌速度在140rpm，緩慢加入氯化亞錫0.031mol，溶液顏色變深，加完后緩慢升 溫至165°C，反應(yīng)5h，2. OkPa減壓蒸餾，蒸出部分乙酸乙酯，降低溶液溫度至36°C，將反應(yīng)物 倒入500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23 %亞硫酸氫鈉溶液中，靜置分層，水層加分子篩脫色，過(guò)濾，濾液加 入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32 %草酸溶液，調(diào)節(jié)pH至3，析出固體，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87 %乙二胺溶液中重結(jié) 晶，得白色固體N-對(duì)羥基苯基水楊酰胺12.66g，收率79 %。
[0014]實(shí)例3:
[0015] 在反應(yīng)容器中加入對(duì)氨基苯酚0.07mol，2-羥基-苯甲酰胺0.076mol，乙酸乙酯 80ml，控制攪拌速度在150rpm，緩慢加入氯化亞錫0.031mol，溶液顏色變深，加完后緩慢升 溫至170°C，反應(yīng)6h，2.1kPa減壓蒸餾，蒸出部分乙酸乙酯，降低溶液溫度至38°C，將反應(yīng)物 倒入500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23 %亞硫酸氫鈉溶液中，靜置分層，水層加分子篩脫色，過(guò)濾，濾液加 入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33 %草酸溶液，調(diào)節(jié)pH至4，析出固體，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87 %乙二胺溶液中重結(jié) 晶，得白色固體N-對(duì)羥基苯基水楊酰胺13.47g，收率84 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種柳氨酚藥物中間體N-對(duì)羥基苯基水楊酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下 步驟： (i)在反應(yīng)容器中加入對(duì)氨基苯酚0.07mo 1，2-羥基-苯甲酰胺0.074-0.076mo 1，乙酸 乙酯70-80ml，控制攪拌速度在110-150rpm，緩慢加入氯化亞錫0.031mol，溶液顏色變深， 加完后緩慢升溫至160-170°C，反應(yīng)5-6h，減壓蒸餾，蒸出部分乙酸乙酯，降低溶液溫度至 35-38°C，將反應(yīng)物倒入500ml亞硫酸氫鈉溶液中，靜置分層，水層加分子篩脫色，過(guò)濾，濾 液加入草酸溶液，調(diào)節(jié)pH至3-4,析出固體，在乙二胺溶液中重結(jié)晶，得白色固體N-對(duì)羥基 苯基水楊酰胺;其中，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.9一2. lkPa。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種柳氨酚藥物中間體N-對(duì)羥基苯基水楊酰胺的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-25%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種柳氨酚藥物中間體N-對(duì)羥基苯基水楊酰胺的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種柳氨酚藥物中間體N-對(duì)羥基苯基水楊酰胺的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的乙二胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。
【專利摘要】一種柳氨酚藥物中間體N-對(duì)羥基苯基水楊酰胺的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入對(duì)氨基苯酚0.07mol,2-羥基-苯甲酰胺0.074—0.076mol,乙酸乙酯70—80ml,控制攪拌速度在110—150rpm,緩慢加入氯化亞錫0.031mol,溶液顏色變深，加完后緩慢升溫至160--170℃，反應(yīng)5—6h,減壓蒸餾，蒸出部分乙酸乙酯，降低溶液溫度至35--38℃，將反應(yīng)物倒入500ml亞硫酸氫鈉溶液中，靜置分層，水層加分子篩脫色，過(guò)濾，濾液加入草酸溶液，調(diào)節(jié)pH至3—4，析出固體，在乙二胺溶液中重結(jié)晶，得白色固體N-對(duì)羥基苯基水楊酰胺；其中，步驟所述的減壓蒸餾所處壓力為1.9—2.1kPa。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C231/08, C07C231/24, C07C235/64
【公開(kāi)號(hào)】CN105503633
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510982791
【發(fā)明人】廖如佴
【申請(qǐng)人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月24日