氘代雙芳基脲類化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及醫(yī)藥化合物及其制備方法和應(yīng)用，具體設(shè) 及気代雙芳基脈類化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 索拉非尼（Sorafenib，4-{4-巧-(4-氯-3-Ξ氣甲基苯基）酷脈]苯氧基}化 晚-2-甲酯胺）是由德國拜耳公司和美國Onyx公司共同開發(fā)的第一個口服多激酶抑制劑， 也是被批準用于治療晚期肝癌的唯一藥物。新近也被批準用于治療人體甲狀腺癌。
[0003] 臨床資料顯示，索拉非尼單藥的標準治療方案，對于晚期腎癌的完全緩解（CR)、部 分緩解（PR)率不高。另外，肝細胞癌對于索拉非尼極易產(chǎn)生耐藥性，運可能是限制該藥進 一步使用的主要障礙。另外，隨著索拉非尼的廣泛應(yīng)用，其毒副作用也逐漸顯現(xiàn)出來。在治 療肝細胞癌時，索拉非尼會引起劑量依賴性皮膚毒性，如皮疹、脫屑、手足綜合征、黏膜炎、 脫發(fā)、痊癢、干燥等毒副作用，運為該藥物的繼續(xù)使用增加了極大的難度。
[0004] 索拉非尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下： 陽0化]
[0006] 索拉非尼分子式為C21H16CIF3N4O3,分子量 464. 82,CAS號 284461-73-0。
[0007] 気是氨的一種穩(wěn)定非放射性同位素，重量為2. 0144。由于生成的気代化合物中的 気含量遠遠高于自然界中0.015%的含量，所W可W將其看做是一種新型的化合物。気代對 于藥物的改善也得到了美國專利與商標局的認可，如気代利莫那班巧imon油ant)、莫沙比 利（Mosapride)、奧昔布寧（Oxybutynin)等專利都已經(jīng)被批準。
[0008] 研究表明，気在藥物設(shè)計中是目前最好的生物電子等排體，并且気代作用可W減 少種群和性別不同引起的藥效和毒性差異、減少病人間的個體差異、通過減少有害代謝物 降低不良反應(yīng)事件的發(fā)生、還可W減少基因毒性等，因此気代作用已被廣泛應(yīng)用于人類臨 床研究W及藥物研發(fā)過程中的藥代動力學(xué)研究。目前國際上已有多家制藥企業(yè)在從事気代 新藥的研發(fā)，并已有多個気代藥物進入臨床實驗，如CTP-347、CTP-499等。
[0009] 気的重要特點是其在藥物分子中的形狀和體積與氨基本上相同，如果藥物分子中 的氨被選擇性的替換為気，気代藥物一般還會保留原來的生物活性和選擇性。實驗證明， 碳-気鍵的結(jié)合比碳-氨鍵更加穩(wěn)定。攜帶中子的気與碳形成的碳-気鍵在較低的頻率振 動，因而強于碳-氨鍵。運一強度的增加，可直接影響某些藥物的吸收、分布、代謝和排泄 等屬性，從而提高藥物的療效、安全性和耐受性。因此理論認為，如果藥物分子中將被分解 的某個特定的碳-氨鍵被気代為相應(yīng)的碳-気鍵后，將會延緩其分解過程，使気代藥物在身 體里作用的時間更長，成為效果更優(yōu)于原來的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了気代雙芳基脈類化合物及其制備方法 和在制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明還提供了気代雙芳基脈類化合物在制備抗腫瘤藥 物中的應(yīng)用，尤其是用于制備治療人體肝癌、人體肺癌、人體腎癌、人體甲狀腺癌、人體結(jié)腸 癌、人體胃癌、人體乳腺癌和黑色素瘤的藥物。
[0011] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0012] 気代雙芳基脈類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如式（I)所示：
[0013]
[0014] 式中取代基Ri-R7均為気或氨；R1-R7中至少一個取代基為気。
[0015] 進一步的，所述気代雙芳基脈類化合物為D1、D2、D3、D4、D5和D6,其結(jié)構(gòu)式如下所 示：
[0016]
[0018] 本發(fā)明還提供了合成所述気代雙芳基脈類化合物的含気中間體，其具有它通式 (II)所示結(jié)構(gòu)：
[0019]
[0020] 其中取代基R1-R3均為気或氨，R4-R5均為気。
[0021] 進一步的，所述含気中間體具體為：4-(2,6-二気-4-氨基苯氧基）-N-甲基化 晚-2-甲酯胺和4-化6-二気-4-氨基苯氧基）-N-甲基化晚-2-Ξ気甲酯胺。
[0022] 本發(fā)明還提供了所述的気代雙芳基脈類化合物的制備方法，所述制備方法具體包 括W下步驟：
[0023] (1)4-氯化晚-2-甲酸甲醋發(fā)生取代反應(yīng)，形成酷胺化合物a或含気酷胺化合物 b；
[0024] 所述酷胺化合物a或含気酷胺化合物b結(jié)構(gòu)式如下： 陽0巧]
[0026] (2)所述酷胺化合物a或含気酷胺化合物b再發(fā)生酸化反應(yīng)，形成酸類化合物C或 含気酸類化合物d、e、f; 陽027] 所述酸類化合物c或含気酸類化合物te、f結(jié)構(gòu)式如下：
[0028]
[0029] (3)所述酸類化合物C或含気酸類化合物te、f與4-氯-3-Ξ氣甲基異氯酸苯 基醋或含気4-氯-3-Ξ氣甲基異氯酸苯基醋發(fā)生縮合反應(yīng)，形成所述気代雙芳基脈類化合 物。
[0030] 進一步的，所述步驟（1)中酷胺化合物a或含気酷胺化合物b的制備方法為：將 4-氯化晚-2-甲酸甲醋與甲胺進行取代反應(yīng)，得到酷胺化合物a;或?qū)?-氯化晚-2-甲酸 甲醋與気代甲胺進行取代反應(yīng)，得到含気酷胺化合物b。
[0031] 進一步的，所述步驟（2)中酸類化合物c或含気酸類化合物te、f的制備方法為：
[0032] 將所述酷胺化合物a與對氨基苯酪進行縮合反應(yīng)，得到酸類化合物C;
[0033] 或?qū)⑺龊瑲菘岚坊衔颾與對氨基苯酪進行縮合反應(yīng)，得到酸類化合物d;
[0034] 或?qū)⑺隹岚坊衔颽與含気對氨基苯酪進行縮合反應(yīng)，得到酸類化合物e;
[0035] 或?qū)⑺龊瑲菘岚坊衔颾與含気對氨基苯酪進行縮合反應(yīng)，得到酸類化合物f。
[0036] 本發(fā)明還提供了所述的気代雙芳基脈類化合物W及藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗 腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
[0037] 進一步的，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括無機酸和有機酸衍生的鹽；
[0038] 所述無機酸和有機酸包括鹽酸、氨漠酸、硫酸、憐酸、甲橫酸、Ξ氣甲橫酸、苯橫酸、 對甲苯橫酸、1-糞橫酸、2-糞橫酸、乙酸、Ξ氣乙酸、蘋果酸、酒石酸、巧樣酸、乳酸、草酸、班 巧酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸和杏仁酸。
[0039] 進一步的，所述腫瘤包括肝癌、肺癌、腎癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、膜腺癌，乳腺 癌和黑色素瘤。
[0040] 本發(fā)明的優(yōu)點和技術(shù)效果是：本發(fā)明提供了気代雙芳基脈類化合物，該類化合物 合成方法包括：先將4-氯化晚-2-甲酸甲醋發(fā)生取代反應(yīng)，形成酷胺化合物a或含気酷胺 化合物b，再發(fā)生酸化反應(yīng)，形成酸類化合物C或含気酸類化合物d、e、f，最后與4-氯-3-Ξ 氣甲基異氯酸苯基醋或含気4-氯-3-Ξ氣甲基異氯酸苯基醋發(fā)生縮合反應(yīng)形成気代雙芳 基脈類化合物。同時，本發(fā)明也提供了一種高效的含気中間體及其合成方法。經(jīng)實驗證明 本發(fā)明提供的気代雙芳基脈類化合物具有治療肝癌、腎癌和乳腺癌的作用，本發(fā)明提供了 研究與開發(fā)所述相關(guān)化合物的抗腫瘤藥物的方法。
【附圖說明】
[0041] 圖1是本發(fā)明化合物D1-D7的血漿代謝穩(wěn)定性實驗結(jié)果；
[0042] 圖2是索拉非尼、D1、D4、D6化合物肝微粒體代謝穩(wěn)定性實驗結(jié)果； W43] 圖3是Wistar大鼠口服D1、D4、D6和索拉非尼3mg·kg1后血漿中D1、D4、D6和 索拉非尼的濃度時間曲線（η= 5)。
【具體實施方式】
[0044] 下述實施方式更好地說明本
【發(fā)明內(nèi)容】
。但本發(fā)明不限于下述實施例。
[0045] 本發(fā)明提供了気代雙芳基脈類化合物其結(jié)構(gòu)通式如式（I)所示：
[0046]
[0047] 式中取代基R\R\Ri、Ri、R\R嘴R咱為気或氨；R1-R7中至少一個取代基為気。