專利名稱：制備聯(lián)芳基脲及其類似物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備聯(lián)芳基脲衍生物及其類似物的方法。本發(fā)明還提供可用作本發(fā)明方法中的中間體的化合物。該方法可用于制備抑制IMPDH的化合物。

背景技術(shù)：
本發(fā)明提供用于制備取代的聯(lián)芳基脲及其類似物的方法。這些化合物可用于抑制IMPDH酶活性且因此，可有利地被用作IMPDH-介導(dǎo)的疾病的治療劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供用于制備式I化合物或其鹽的方法
其中V1、y、R1、R2、R9、R10和R11如下文所定義且其中所述方法包括下列步驟 在適宜的條件下，使式II化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物與式III化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物反應(yīng)
其中LG具有本文所定義的含義。
本發(fā)明還提供可用作本發(fā)明方法中的中間體的化合物。
發(fā)明詳述 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種制備式I化合物或其鹽的方法
其中 y是0、1、2或3； R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個(gè)是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或 R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個(gè)氫原子任選被-OR6或-R7置換； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個(gè)R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時(shí)，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.各環(huán)包含3至7個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個(gè)環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個(gè)CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個(gè)S任選被S(O)或S(O)2置換； v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個(gè)氫原子或所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多6個(gè)氫原子任選被V1置換； 各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基； 其中任何一個(gè)所述烷基或烯基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置換； 其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基； R9選自氫或-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)； 其中任何一個(gè)所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R10選自R8、(CH2)n-Y或單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.該環(huán)包含5至7個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個(gè)環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個(gè)CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個(gè)S任選被S(O)或S(O)2置換；且 v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個(gè)氫原子任選被V1置換； n是0、1、2、3或4； R11選自R8或(CH2)n-Y； 各V1獨(dú)立地選自鹵素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12、P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2； 其中各R12是每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個(gè)選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R12任選包含至多3個(gè)選自R11的取代基； 其中各R13獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C4)直鏈或支鏈烯基；且 其中各R13任選包含取代基，該取代基是R14； 其中R14是每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個(gè)選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R14任選包含至多2個(gè)獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C4)直鏈或支鏈烯基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；且 其中任意R13中的任意碳原子任選被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基置換； 所述方法包括下列步驟 在適宜的條件下，使式II化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物與式III化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物反應(yīng)
其中 LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；或每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)直鏈或支鏈烯基或者(CH2)n-Z的取代基； V1、y、n、Z、R1、R2、R9、R10、R11和R15是如上面所定義的；且 條件是R16不是鹵素-取代的(C2-C3)-直鏈烷基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物或其鹽的方法
其中 y是0、1、2或3； R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個(gè)是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或 R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個(gè)氫原子任選被-OR6或-R7置換； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8或OR8； 各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個(gè)R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時(shí)，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.各環(huán)包含3至7個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個(gè)環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個(gè)CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個(gè)S任選被S(O)或S(O)2置換； v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個(gè)氫原子或所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多6個(gè)氫原子任選被V1置換； 各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基； 其中任何一個(gè)所述烷基或烯基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置換； 其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基； R9選自氫或-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)； 其中任何一個(gè)所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R10選自R8、(CH2)n-Y或單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.該環(huán)包含5至7個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個(gè)環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個(gè)CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個(gè)S任選被S(O)或S(O)2置換；且 v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個(gè)氫原子任選被V1置換； n是0、1、2、3或4； R11選自R8或(CH2)n-Y； 各V1獨(dú)立地選自鹵素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12、P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2； 其中各R12是每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個(gè)選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R12任選包含至多3個(gè)選自R11的取代基； 其中各R13獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C4)直鏈或支鏈烯基；且 其中各R13任選包含取代基，該取代基是R14； 其中R14是每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個(gè)選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N，O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R14任選包含至多2個(gè)獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C4)直鏈或支鏈烯基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；且 其中任意R13中的任意碳原子任選被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基置換； 所述方法包括下列步驟 在適宜的條件下，使式II化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物與式III化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物反應(yīng)
其中 LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；或?yàn)槊總€(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)直鏈或支鏈烯基或(CH2)n-Z的取代基； V1、y、n、Z、R1、R2、R9、R10、R11和R15是如上面所定義的。
本發(fā)明化合物包括上面一般描述的那些，并由這里公開的類、小類和種類進(jìn)一步舉例說明。除非另有說明，此處所用下列定義將應(yīng)用。就本發(fā)明目的而言，化學(xué)元素按照元素周期表(Periodic Table of theElements)，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed鑒定。此外，有機(jī)化學(xué)的通則在″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999，和″March’s AdvancedOrganic Chemistry″，5th Ed.，Ed.Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons、New York2001中描述，其全部內(nèi)容引入此處作為參考。
此處所用術(shù)語“適宜的條件”意指反應(yīng)條件如溶劑，溫度，反應(yīng)時(shí)間等。這種適宜的條件對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是容易知曉的且根據(jù)所需特定化合物而變化。
此處所用術(shù)語“適宜的光氣試劑等效體”包括，但不限于，雙光氣，三光氣，和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它適宜試劑。
此處所用術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”意指本領(lǐng)域已知是氨基保護(hù)基團(tuán)的基團(tuán)。見，例如″Protective Groups in Organic Synthesis，″Greene，J.W.等人，3rd Ed.，John Wiley&Sons，1999，其內(nèi)容引入此處作為參考。
正如此處所述，本發(fā)明化合物可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，如上面一般性舉例說明的，或由本發(fā)明的類、小類和種類例證的。將認(rèn)識到，短語“任選取代的”與短語“取代或未取代的”互換使用。通常，術(shù)語“取代的”，無論前面是否有術(shù)語“任選地”，是指特定結(jié)構(gòu)中的氫基團(tuán)被指定取代基的基團(tuán)所置換。除非另有說明，任選取代的基團(tuán)可在基團(tuán)的各可取代位置具有取代基，且當(dāng)任意特定結(jié)構(gòu)中不止一個(gè)位置可被選自指定組的不止一個(gè)取代基取代時(shí)，每一個(gè)位置上的取代基可以相同或不同。本發(fā)明預(yù)期的取代基的組合優(yōu)選是導(dǎo)致形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些。此處所用術(shù)語“穩(wěn)定的”是指當(dāng)經(jīng)歷允許它們的生產(chǎn)，檢測，且優(yōu)選它們的回收，純化條件時(shí)，以及用于此處公開的一個(gè)或多個(gè)目的時(shí)，化合物實(shí)質(zhì)上不發(fā)生改變。在某些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是在沒有水分或其它化學(xué)反應(yīng)性條件下，在40℃或更低溫度下保持至少一周而基本上不改變的化合物。
此處所用術(shù)語“脂族的”或“脂族基團(tuán)”意指直鏈(即無支鏈的)或支鏈的、取代或未取代的烴鏈，其是完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，或意指單環(huán)烴或雙環(huán)烴，其是完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但其不是芳香的(此處也稱作“碳環(huán)”，“環(huán)脂族的”或“環(huán)烷基”)，其具有與分子剩余部分相連的單一點(diǎn)。除非另有說明，脂族基團(tuán)含有1-20個(gè)脂族碳原子。在某些實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-8個(gè)脂族碳原子。還在其它實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂族碳原子，且還在其它實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂族碳原子。在某些實(shí)施方案中，“環(huán)脂族的”(或“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)是指單環(huán)C3-C8烴或雙環(huán)C8-C12烴，其是完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但其不是芳香的，具有與分子剩余部分相連的單一點(diǎn)，其中所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中任意單獨(dú)的環(huán)具有3至7個(gè)成員。適宜的脂族基團(tuán)包括，但不限于，直鏈或支鏈的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其雜合基團(tuán)(hybrid)如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。
此處所用術(shù)語“雜脂族的”意指其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)氧，硫，氮，磷或硅置換的脂族基團(tuán)。雜脂族基團(tuán)可以是取代或未取代的、支鏈或直鏈的、環(huán)狀或無環(huán)的，且包括“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族的”或“雜環(huán)的”基團(tuán)。
此處所用術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族的”或“雜環(huán)的”意指非-芳香的、單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選擇的雜原子。在某些實(shí)施方案中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族的”，或“雜環(huán)的”基團(tuán)具有3-14個(gè)環(huán)成員，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立地選自氧，硫，氮，或硫的雜原子，且該系統(tǒng)中的各環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。
術(shù)語“雜原子”意指一個(gè)或多個(gè)氧，硫，氮，磷或硅(包括，氮，硫，磷或硅的任意氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式或；雜環(huán)的可取代氮，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
此處所用術(shù)語“不飽和的”意指具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元的部分。
此處所用術(shù)語“烷氧基”或“硫烷基”是指通過氧(“烷氧基”)或硫(“硫烷基”)原子與主碳鏈相連的前面定義的烷基。
術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”意指根據(jù)情況，被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。術(shù)語“鹵素”或“鹵代”意指F、Cl、Br或I。
單獨(dú)或作為如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”中較大部分的一部分使用的術(shù)語“芳基”是指具有總共5-14個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳香的且該系統(tǒng)中各環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。術(shù)語“芳基”還指此處下面定義的雜芳基環(huán)系統(tǒng)。
單獨(dú)或作為如“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”中較大部分的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”是指具有總共5-14個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳香的，該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，且該系統(tǒng)中各環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳香的”互換使用。
本發(fā)明化合物中有用的單環(huán)和雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)的例子包括，但不限于，環(huán)戊烷，環(huán)戊烯，茚滿，茚，環(huán)己烷，環(huán)己烯，環(huán)己二烯，苯，四氫萘，十氫萘，萘，吡啶，哌啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3，4-四嗪，1，2，4，5-四嗪，1，2，3，4-四氫喹啉，喹啉，1，2，3，4-四氫異喹啉，異喹啉，噌啉，酞嗪，喹唑啉，喹喔啉，1，5-萘啶，1，6-萘啶，1，7-萘啶，1，8-萘啶，2，6-萘啶，2，7-萘啶，蝶啶，吖啶，吩嗪，1，10-phenatroline，二苯并吡喃，1-苯并吡喃，吩噻嗪，吩嗪，噻蒽，二苯并-對-二英，phenoxathiin，phenoxthionine，嗎啉，硫代嗎啉，四氫吡喃，吡喃，苯并吡喃，1，4-二烷，1，3-二烷，二氫吡啶，二氫吡喃，1-氮茚，喹寧環(huán)，三唑并吡啶，β-咔啉，吲嗪，quinolizidine，tetrahydronaphtheridine，二氮雜菲，噻喃，四氫噻喃，苯并二烷，呋喃，苯并呋喃，四氫呋喃，吡咯，吲哚，噻吩，苯并噻吩，咔唑，吡咯烷，吡唑，異唑，異噻唑，咪唑，唑，噻唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，1，2，3-二唑，1，2，4-二唑，1，3，4-二唑，1，2，5-二唑，1，2，3-噻二唑，1，2，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，四唑，苯并噻唑，苯并唑，苯并三唑，苯并咪唑，苯并吡唑，苯并異噻唑，苯并異唑和嘌呤。
落在上面描述范圍之內(nèi)的其它單環(huán)和雙環(huán)結(jié)構(gòu)可在A.R.Katritzky，和C.W.Rees，編輯的″Comprehensive HeterocyclicChemistryStructure，Reactions，Synthesis and Use of HeterocyclicCompounds，Vol.1-8，″Pergamon Press、NY(1984)中找到，其公開的內(nèi)容引入此處作為參考。
芳基(包括芳烷基，芳烷氧基，芳基氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳基烷氧基等)可含有一個(gè)或多個(gè)取代基，除非另有說明，芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的適宜取代基選自鹵素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亞甲二氧基；1，2-亞乙二氧基；任選被Ro取代的苯基(Ph)；任選被Ro取代的-O(Ph)；任選被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；任選被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-OP(O)(Ro)2、-P(O)(ORo)2、-P(O)(ORo)Ro、-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；或-(CH2)0-2NHC(O)Ro，其中每個(gè)獨(dú)立存在的Ro選自氫，任選取代的C1-6脂族基團(tuán)，未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)，苯基、-O(Ph)，或-CH2(Ph)，或，盡管上面已經(jīng)定義，相同取代基或不同取代基上兩個(gè)獨(dú)立存在的Ro，與結(jié)合各Ro基團(tuán)的原子共同形成5-8-元雜環(huán)基，芳基，或雜芳基環(huán)或3-8-元環(huán)烷基環(huán)，其具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮，氧或硫的雜原子。Ro的脂族基團(tuán)上的任選取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2，鹵素，C1-4脂族基團(tuán)，OH，O(C1-4脂族基團(tuán))、NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基團(tuán))，O-鹵代(C1-4脂族基團(tuán))，或鹵代(C1-4脂族基團(tuán))，其中Ro的各前述C1-4脂族基團(tuán)未被取代。
脂族或雜脂族基團(tuán)，或非-芳香雜環(huán)可含有一個(gè)或多個(gè)取代基。除非另有說明，脂族或雜脂族基團(tuán)或非-芳香雜環(huán)的飽和碳上的適宜取代基選自上面關(guān)于芳基或雜芳基的不飽和碳所列的那些且還包括下列＝O，＝S，＝NNHR*，＝NN(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，或＝NR*，其中各R*獨(dú)立地選自氫或任選取代的C1-6脂族基團(tuán)。R*的脂族基團(tuán)上的任選取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2，鹵素，C1-4脂族基團(tuán)，OH，O(C1-4脂族基團(tuán))、NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基團(tuán))，O-鹵代(C1-4脂族基團(tuán))，或鹵代(C1-4脂族基團(tuán))，其中R*的各前述C1-4脂族基團(tuán)未被取代。
除非另有說明，非-芳香雜環(huán)的氮上的任選取代基選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氫，任選取代的C1-6脂族基團(tuán)，任選取代的苯基，任選取代的-O(Ph)，任選取代的-CH2(Ph)，任選取代的-(CH2)1-2(Ph)；任選取代的-CH＝CH(Ph)；或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氧，氮或硫的雜原子的未取代的5-6-元雜芳基或雜環(huán)，或，盡管上面已經(jīng)定義，相同取代基或不同取代基上兩個(gè)獨(dú)立存在的R+，與結(jié)合各R+基團(tuán)的原子共同形成5-8-元雜環(huán)基，芳基，或雜芳環(huán)或3-8元的環(huán)烷基環(huán)，其具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮，氧或硫的雜原子。R+的脂族基團(tuán)或苯環(huán)上的任選取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2，鹵素，C1-4脂族基團(tuán)，OH，O(C1-4脂族基團(tuán))、NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基團(tuán))，O(鹵代C1-4脂族基團(tuán))，或鹵代(C1-4脂族基團(tuán))，其中R+的各前述C1-4脂族基團(tuán)未被取代。
術(shù)語“亞烷基鏈”是指直鏈或支鏈碳鏈，其可完全飽和或具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元且具有兩個(gè)與分子剩余部分連接的點(diǎn)。
如上所詳述，在某些實(shí)施方案中，兩個(gè)獨(dú)立存在的Ro(或R+，或此處類似定義的任何其它變量)，與結(jié)合各變量的原子共同形成5-8-元雜環(huán)基，芳基，或雜芳環(huán)或3-8-元環(huán)烷基環(huán)，其具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮，氧，或硫的雜原子。兩個(gè)獨(dú)立存在的Ro(或R+，或此處類似定義的任何其它變量)，與結(jié)合各變量的原子合在一起時(shí)形成的舉例的環(huán)包括，但不限于下列a)結(jié)合同一原子并與該原子共同形成環(huán)的兩個(gè)獨(dú)立存在的Ro(或R+，或此處類似定義的任何其它變量)，例如N(Ro)2，其中兩個(gè)存在Ro與氮原子共同形成哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或嗎啉-4-基；以及b)結(jié)合不同原子并與那兩個(gè)原子形成環(huán)的兩個(gè)獨(dú)立存在的Ro(或R+，或此處類似定義的任何其它變量)，例如其中苯基被兩個(gè)存在的ORo取代

這兩個(gè)存在的Ro與結(jié)合它們的氧原子共同形成稠合6-元含氧環(huán)

將認(rèn)識到，兩個(gè)獨(dú)立存在的Ro(或R+，或此處類似定義的任何其它變量)與結(jié)合各變量的原子合在一起時(shí)可形成各種其它環(huán)，且上面詳述的例子不是限制性的。
除非另有說明，此處所述結(jié)構(gòu)還意指包括該結(jié)構(gòu)的所有同分異構(gòu)(例如，對映異構(gòu)，非對映異構(gòu)，和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象))形式；例如，每個(gè)不對稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)，非對映異構(gòu)，和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象)混合物落在本發(fā)明范圍之內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式落在本發(fā)明范圍之內(nèi)。此外，除非另有說明，此處所述結(jié)構(gòu)還意指包括區(qū)別僅在于一個(gè)或多個(gè)同位素富集的原子的存在的化合物。例如，除了用氘或氚代替氫，或用13C-或14C-富集的碳代替碳外，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物落在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這類化合物在生物學(xué)測定法中例如作為分析工具或探針是有用的。
按照一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供新的制備可用作IMPDH抑制劑的聯(lián)芳基脲化合物，如美國專利號5,807,876，6,054,472，6,344,465，6,541,496和6,498,178中公開那些的方法。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供下面方案1中所示的方法 方案1
步驟5a的實(shí)施方案 根據(jù)從化合物IIIa生產(chǎn)式III化合物的方法的一個(gè)實(shí)施方案，使化合物IIIa，
在適宜的催化氫化條件下反應(yīng)，得到式III化合物
或其鹽。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述適宜的催化氫化條件包括下列的一項(xiàng)或多項(xiàng)適宜的金屬催化劑；選自質(zhì)子溶劑、極性質(zhì)子惰性溶劑、非-極性質(zhì)子惰性溶劑或其任意混合物的適宜溶劑；適宜壓力的適宜的氫氣反應(yīng)氣氛；以及適宜的反應(yīng)溫度。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述金屬催化劑是約1％至約30％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自(C1-C5)-直鏈或支鏈烷醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自酯-型溶劑；所述反應(yīng)氣氛包括約1至約10個(gè)大氣壓的氫氣；且所述反應(yīng)溫度為約20℃至約60℃。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述金屬催化劑是約5％至約10％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯；所述氫氣反應(yīng)氣氛是約1至約8個(gè)大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約30℃至約50℃。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述金屬催化劑是約5％至約10％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯；所述氫氣反應(yīng)氣氛是約1至約8個(gè)大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約30℃至約50℃。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述金屬催化劑是約5％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子惰性溶劑是乙酸異丙酯；所述氫氣反應(yīng)氣氛是約4個(gè)大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約35℃至約45℃。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述金屬催化劑是約1％至約5％重量的鈀金屬加上約1％至約5％重量的碳上釩金屬；沒有使用質(zhì)子溶劑，所述質(zhì)子惰性溶劑選自酯-型溶劑；所述反應(yīng)氣氛包括約1至約10個(gè)大氣壓的氫氣；且所述反應(yīng)溫度是約20℃至約70℃。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述金屬催化劑是約1％至約2％重量的鈀金屬加上約1％至約3％重量的碳上釩金屬；沒有使用質(zhì)子溶劑，所述質(zhì)子惰性溶劑是乙酸乙酯；所述反應(yīng)氣氛包括約1至約2個(gè)大氣壓的氫氣；且所述反應(yīng)溫度是約50℃至約65℃。
步驟5的實(shí)施方案 根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，適宜的條件包括適宜的極性或非極性的質(zhì)子惰性的、實(shí)質(zhì)上無水的溶劑或其混合物。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N，N，-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜(DMSO)、丙酮、甲乙酮或2-丁酮(MEK)、甲基異丁基酮或4-甲基-2-戊酮(MIBK)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮、甲苯、三氟甲苯、苯、氯苯或二氯苯。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯或乙腈。在另一實(shí)施方案中，溶劑是乙酸乙酯。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，適宜的條件包括選自有機(jī)堿、無機(jī)堿或有機(jī)堿與無機(jī)堿的適宜組合的適宜堿。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，有機(jī)堿選自二異丙基乙胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、三甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、1-甲基咪唑、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、2，2，6，6-四甲基哌啶或1，1，3，3-四甲基胍。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，有機(jī)堿選自二異丙基乙胺、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。在另一實(shí)施方案中，有機(jī)堿是二異丙基乙胺。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，無機(jī)堿選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3或KHCO3。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，適宜的條件不包括有機(jī)堿或無機(jī)堿。在生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案中，適宜的條件包括1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)作為溶劑，溫度約100℃且沒有加入有機(jī)或無機(jī)堿。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，適宜的條件包括在實(shí)質(zhì)上惰性氣氛中，將反應(yīng)混合物從約30℃加熱至約180℃持續(xù)約1小時(shí)至約48小時(shí)。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，在實(shí)質(zhì)上惰性氣氛中，將反應(yīng)混合物從約50℃加熱至約100℃持續(xù)約5小時(shí)至約30小時(shí)。在另一實(shí)施方案中，在氮?dú)鈿夥障拢诩s70℃至約80℃下加熱反應(yīng)混合物持續(xù)約20-30小時(shí)。在另一實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物含有乙酸乙酯作為溶劑且在氮?dú)鈿夥障率狗磻?yīng)混合物回流24小時(shí)。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，在實(shí)質(zhì)上惰性氣氛中，將反應(yīng)混合物從約50℃加熱至約100℃持續(xù)約5小時(shí)至約30小時(shí)。在另一實(shí)施方案中，在氮?dú)鈿夥障拢诩s70℃至約80℃下加熱反應(yīng)混合物持續(xù)約20-30小時(shí)。在另一實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物含有乙酸乙酯作為溶劑且在氮?dú)鈿夥障率狗磻?yīng)混合物回流24小時(shí)。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，反應(yīng)混合物含有乙酸乙酯作為溶劑，二異丙胺作為有機(jī)堿并在氮?dú)鈿夥障拢?5-85℃回流反應(yīng)混合物24-32小時(shí)。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，該方法包括下列步驟中的一步或多步 (i)通過將在適宜溶劑的適宜混合物中的所述式I化合物從約30℃加熱至約100℃；然后冷卻所述混合物而純化所述化合物； (ii)過濾從所述混合物中沉淀的固體； (iii)用適宜的溶劑漂洗所述固體；并且 (iv)在從約室溫至約100℃真空干燥所述式I化合物。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，該方法包括下列步驟中的一步或多步 (i)將在含有極性質(zhì)子惰性溶劑和極性質(zhì)子溶劑的適宜混合物中的所述式I化合物從約40℃加熱至約80℃；將所述混合物冷卻至約室溫； (ii)過濾從所述混合物中沉淀的固體； (iii)用極性質(zhì)子溶劑漂洗所述沉淀的固體；并且 (iv)從約30℃至約80℃真空干燥所述化合物。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，該方法包括下列步驟 (i)將在1-甲基-2-吡咯烷酮和甲醇的混合物中的所述式I化合物從約40℃加熱至約60℃；將所述混合物冷卻至約0℃，然后至約室溫； (ii)過濾從所述混合物中沉淀的固體； (iii)用甲醇漂洗所述沉淀的固體；并且 (iv)從約40℃至約60℃真空干燥所述化合物。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，通過如下步驟純化式I化合物將所述式I化合物溶于4至8個(gè)體積的在40-60℃下加熱的1-甲基-2-吡咯烷酮中，在20-40分鐘內(nèi)加入4至8個(gè)體積的甲醇，同時(shí)維持溫度在40-60℃，用約1％的式I化合物接種該混合物，40-60℃下再用4至8個(gè)體積的甲醇稀釋接種的混合物，然后在3-8小時(shí)內(nèi)緩慢冷卻至約0℃而重結(jié)晶。然后過濾混懸液，用5-15個(gè)體積的甲醇漂洗2-4次，然后40-60℃真空干燥。
(i)將在1-甲基-2-吡咯烷酮和甲醇的混合物中的所述式I化合物從約40℃加熱至約60℃；將所述混合物冷卻至約0℃，然后至約室溫； (ii)過濾從所述混合物中沉淀的固體； (iii)用甲醇漂洗所述沉淀的固體；并且 (iv)從約40℃至約60℃真空干燥所述化合物。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 y是0； R1和R2共同形成3-四氫呋喃基環(huán)； R9是氫； R10是單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)包含5個(gè)環(huán)原子，其中不超過2個(gè)環(huán)原子選自N、O或S且其中所述環(huán)系統(tǒng)中的至多2個(gè)氫原子任選被V1置換；且 R11是(CH2)n-Y，其中n是0，Y是OR8，且R8是-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 R10是5-唑基； R11是甲氧基、乙氧基或異丙氧基；且 R16是包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基的苯環(huán)。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 R10是5-唑基； R11是甲氧基；且 R16是苯環(huán)。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 y是0； R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個(gè)選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分； R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基； R10選自-C≡N或5-唑基；且 R11是甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一個(gè)是-CH2CN； R9是(S)-甲基； R10選自-C≡N或5-唑基；且 R11是甲氧基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 R16是每個(gè)環(huán)由6個(gè)成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多2個(gè)選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 R16是任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基的苯環(huán)。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 R16是苯環(huán)。
步驟3和步驟4的實(shí)施方案 根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種用于制備式II化合物的方法
它包括下列步驟 (a)在適宜的催化氫化條件下轉(zhuǎn)化式V的化合物
從而得到式IV的化合物
或其鹽，且 (b)在適宜的條件下，使所述式IV化合物與式LGC(O)X化合物反應(yīng)，其中 X是鹵素； LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；或每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)直鏈或支鏈烯基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基； n是0、1、2、3或4；且 R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個(gè)是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或 R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個(gè)氫原子任選被-OR6或-R7置換； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個(gè)R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時(shí)，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.各環(huán)包含3至7個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個(gè)環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個(gè)CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個(gè)S任選被S(O)或S(O)2置換； v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個(gè)氫原子或所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多6個(gè)氫原子任選被V1置換； 各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基； 其中任何一個(gè)所述烷基或烯基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2，COOR17或OR17置換； 其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基； R9選自氫或者-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)； 其中任何一個(gè)所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； 條件是R16不是鹵素-取代的(C2-C3)-直鏈烷基。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種用于制備式II化合物的方法
它包括下列步驟 (a)在適宜的催化氫化條件下，將式V化合物轉(zhuǎn)化為式IV化合物
從而得到式IV的化合物
或其鹽，且 (b)在適宜的條件下，使所述式IV化合物與式LGC(O)X化合物反應(yīng)，其中 X是鹵素； LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；或每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)直鏈或支鏈烯基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基； n是0、1、2、3或4；且 R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個(gè)是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或 R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個(gè)氫原子任選被-OR6或-R7置換； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個(gè)R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時(shí)，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.各環(huán)包含3至7個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個(gè)環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個(gè)CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個(gè)S任選被S(O)或S(O)2置換； v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個(gè)氫原子或所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多6個(gè)氫原子任選被V1置換； 各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基； 其中任何一個(gè)所述烷基或烯基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2，COOR17或OR17置換； 其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基； R9選自氫或者-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)； 其中任何一個(gè)所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 在步驟(a)中，所述適宜的氫化條件包括下列的一項(xiàng)或多項(xiàng)適宜的金屬催化劑；選自質(zhì)子溶劑、極性質(zhì)子惰性溶劑、非-極性質(zhì)子惰性溶劑或其任意混合物的適宜溶劑；適宜壓力下的適宜氫氣反應(yīng)氣氛；以及適宜的反應(yīng)溫度；且 在步驟(b)中，使所述式IV中間體與式LGC(O)X化合物反應(yīng)的適宜條件包括下列的一項(xiàng)或多項(xiàng)選自質(zhì)子溶劑、質(zhì)子惰性溶劑或其混合物的適宜溶劑；適宜的無機(jī)堿或有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；以及適宜的反應(yīng)溫度。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述方法包括下列的一項(xiàng)或多項(xiàng) 在步驟(a)中，所述金屬催化劑是約1％至約30％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自(C1-C5)-直鏈或支鏈烷醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自酯-型溶劑；所述反應(yīng)氣氛包含約1至約10個(gè)大氣壓的氫氣；且所述反應(yīng)溫度為約20℃至約60℃；且 在步驟(b)中，所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氟甲苯、乙醚、異丙醚或甲基叔-丁醚的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自空氣、氮?dú)饣驓鍤?；所述無機(jī)堿選自Na2SO4、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3或KHCO3；且所述反應(yīng)溫度為約20℃至約80℃。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述方法包括下列的一項(xiàng)或多項(xiàng) (a)所述金屬催化劑是約5％至約10％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯；所述氫氣的反應(yīng)氣氛是約1至約8個(gè)大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約20℃至約40℃；且 (b)所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)饣驓鍤?；所述無機(jī)堿選自Na2SO4；且所述反應(yīng)溫度為約40℃至約60℃。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 (a)所述金屬催化劑是約5％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子惰性溶劑是乙酸乙酯；所述氫氣的反應(yīng)氣氛是約4至8個(gè)大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約20℃至約30℃；且 (b)所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)?；且所述反?yīng)溫度是約40℃至約60℃。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 (a)所述金屬催化劑是約5％重量的碳上鈀金屬(50％濕的)；所述質(zhì)子惰性溶劑是乙酸乙酯；所述氫氣的反應(yīng)氣氛是約6-7個(gè)大氣壓；且所述溫度是約25℃；且 (b)所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)猓欢鄶?shù)無機(jī)堿選自Na2SO4；且所述反應(yīng)溫度是約50℃。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 (a)所述金屬催化劑是約5％重量的碳上鈀金屬(50％濕的)；所述質(zhì)子惰性溶劑是乙酸異丙酯；所述氫氣的反應(yīng)氣氛是約12-18psi；且所述溫度是約60℃；且 (b)所述適宜的溶劑是水和選自乙酸異丙酯的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)?；所述無機(jī)堿選自Na2SO4；且所述反應(yīng)溫度是約70℃。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 R16是每個(gè)環(huán)由6個(gè)成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多2個(gè)選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(CH2)n-Z的取代基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 R16是任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(CH2)n-Z的取代基的苯環(huán)。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 R16是苯環(huán)。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 y是0； R1和R2共同形成3-四氫呋喃基環(huán)；且 R9是氫。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 y是0； R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個(gè)選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；且 R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一個(gè)是-CH2CN；且 R9是(S)-甲基。
步驟1和步驟2的實(shí)施方案 根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述式V化合物
是通過包括下列步驟的方法制備的 (a)在適宜的條件下，使式VII化合物與光氣試劑或適宜的光氣試劑等效體反應(yīng)，制備式VIII化合物；
并且 (b)在適宜的條件下，使所述式VIII化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物與式IX化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物反應(yīng)
其中 X1是鹵素； Y是0； R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個(gè)選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分； R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基； 各V1獨(dú)立地選自鹵素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12，P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2； 其中各R12是每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個(gè)選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R12任選包含至多3個(gè)選自R11的取代基； 其中各R13獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C4)直鏈或支鏈烯基；且 其中各R13任選包含取代基，該取代基是R14； 其中R14是每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個(gè)選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R14任選包含至多2個(gè)獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C4)直鏈或支鏈烯基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、N((C1-C4)-烷基)R15、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基； 其中n是0、1、2、3或4；且 其中R15是氨基保護(hù)基團(tuán)；且 其中任意R13中的任意碳原子任選被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基取代。
根據(jù)用于生產(chǎn)式V化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述方法包括下列的一項(xiàng)或多項(xiàng) 在步驟(a)中，所述光氣試劑是光氣溶于甲苯中的約10％至約30％溶液；所述適宜的條件包括選自非極性質(zhì)子惰性溶劑的適宜溶劑；適宜的有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；適宜的反應(yīng)溫度；以及適宜的反應(yīng)時(shí)間；且 在步驟(b)中，所述適宜的條件包括選自質(zhì)子溶劑、質(zhì)子惰性溶劑或其混合物的適宜溶劑；適宜的無機(jī)堿或有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；適宜的反應(yīng)溫度；以及適宜的反應(yīng)時(shí)間。
根據(jù)用于生產(chǎn)式V化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述方法包括下列的一項(xiàng)或多項(xiàng) 在步驟(a)中，所述光氣試劑是光氣溶于甲苯中的約20％溶液；所述非極性質(zhì)子惰性溶劑是苯或甲苯；所述有機(jī)堿是吡啶；所述適宜反應(yīng)氣氛是氮?dú)饣驓鍤?；所述適宜反應(yīng)溫度是約20℃至約60℃；且所述適宜反應(yīng)時(shí)間是約1小時(shí)至約48小時(shí)； 在步驟(b)中，所述適宜的條件包括適宜的溶劑混合物；適宜的有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；適宜的反應(yīng)溫度；以及適宜的反應(yīng)時(shí)間；且所述適宜的溶劑混合物包括質(zhì)子溶劑和質(zhì)子惰性溶劑的混合物，其中所述質(zhì)子溶劑是水，且其中所述質(zhì)子惰性溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氟甲苯、乙醚、異丙醚或甲基叔-丁醚；所述無機(jī)堿選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOH；所述反應(yīng)氣氛選自空氣、氮?dú)饣驓鍤?；所述反?yīng)溫度是約20℃至約80℃；且所述反應(yīng)時(shí)間是約30分鐘至約24小時(shí)。
根據(jù)用于生產(chǎn)式V化合物的方法的另一實(shí)施方案， 在步驟(b)中，所述適宜的溶劑混合物包含水和甲苯；所述無機(jī)堿選自Na2CO3；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)?；所述反?yīng)溫度為約50℃；且所述反應(yīng)時(shí)間為約2.0小時(shí)。
根據(jù)用于生產(chǎn)式V化合物的方法的另一實(shí)施方案 X1是氯。
根據(jù)用于生產(chǎn)式V化合物的方法的另一實(shí)施方案 y是0； R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；且 R9是氫或(S)-甲基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式V化合物的方法的另一實(shí)施方案 R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個(gè)選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；且 R9是氫或(S)-甲基。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供式Va的化合物或其鹽
其中 Q是NO2或NH2； R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個(gè)是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或者-R7； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或 R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個(gè)氫原子任選被-OR6或-R7置換； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個(gè)R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時(shí)，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.該環(huán)包含5至7個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個(gè)環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個(gè)CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個(gè)S任選被S(O)或S(O)2置換；且 v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個(gè)氫原子任選被V1置換； 各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基； 其中任何一個(gè)所述烷基或烯基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2，COOR17或OR17置換； 其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基； R9選自氫或者-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)； 其中任何一個(gè)所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； 條件是； (a)當(dāng)R1是氫且R2是CH2Ph時(shí)，那么R9不是CH2OR8、CH2CO2R8、CO2R8、CN或C(O)NH2；且 條件是排除下列化合物； (b)2-(甲氧羰基)-1-(3-硝基苯基)烯丙基氨基甲酸甲酯； (c)2-羥基-1-(3-硝基苯基)丙基氨基甲酸甲酯； (d)2-(乙氧羰基)-1-(3-硝基苯基)乙基氨基甲酸烯丙酯； (e)氰基(3-硝基苯基)甲基氨基甲酸乙酯；以及 (f)2-(乙氧羰基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代丁基氨基甲酸乙酯。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供式Va的化合物或其鹽
其中 Q是NO2或NH2； R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或者-R7；且其中R1或R2中至少一個(gè)是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或者-R7； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或 R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個(gè)氫原子任選被-OR6或-R7置換； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個(gè)R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時(shí)，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子； 其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.該環(huán)包含5至7個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個(gè)環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個(gè)CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個(gè)S任選被S(O)或S(O)2置換；且 v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個(gè)氫原子任選被V1置換； 各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基； 其中任何一個(gè)所述烷基或烯基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置換； 其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基； R9選自氫或-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)；并且 其中任何一個(gè)所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換。
根據(jù)式Va化合物的另一實(shí)施方案 R1和R2共同形成3-四氫呋喃基環(huán)；且 R9是氫。
根據(jù)式Va化合物的另一實(shí)施方案 R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個(gè)選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；且 R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基。
根據(jù)式Va化合物的另一實(shí)施方案 R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一個(gè)是-CH2CN；且 R9是(S)-甲基。
本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽包括由藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸和堿產(chǎn)生的那些。適宜酸鹽的例子包括乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，門冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，延胡索酸鹽，葡糖庚酸鹽(glucoheptanoate)，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽(pectinate)，過硫酸鹽，3-苯基-丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽，有機(jī)堿鹽，如二環(huán)己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺和氨基酸如精氨酸，賴氨酸等的鹽。
同樣，堿性含氮基團(tuán)可被如低級烷基鹵，如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物如癸基，十二烷基，十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基和苯乙基溴化物等這樣的試劑季銨化。由此獲得水或油-溶性或可分散的產(chǎn)物。
式III，式IV和IX的化合物可很方便地制成鹽。可用于生產(chǎn)式III，IV和IX化合物鹽的具體酸鹽可選自本領(lǐng)域已知的酸。見，例如，″Practical Process，Research&Development，″Anderson、Neal G.，Academic Press，2000，其內(nèi)容引入此處作為參考。
為了更充分地理解本發(fā)明，給出下列方案和實(shí)施例。提供該方案和實(shí)施例用于舉例說明，而不是限制。
方案2
上面方案2舉例說明用于制備化合物2h的本發(fā)明的方法實(shí)施方案。其中，使可商業(yè)獲得的氯甲酸酯2a在二相堿性條件下，50℃，與可商業(yè)獲得的3-硝基芐胺鹽酸鹽2b反應(yīng)，產(chǎn)生氨基甲酸酯2c。使用EtOAc中的5％Pd/C進(jìn)行的硝基中間體2c的催化氫化得到高收率的苯胺2d，其立即與氯甲酸苯酯在溫?zé)岬亩嗷旌衔镏蟹磻?yīng)得到結(jié)晶固體狀的氨基甲酸苯酯2e。使用i-PrOAc中的5％Pd/C進(jìn)行的可商業(yè)得到的硝基中間體2f的催化氫化可產(chǎn)生苯胺2g。最后，苯胺2g和氨基甲酸酯2e在有許尼希(Hunigs)堿存在的條件下回流得到粗脲2h，其通過從1-甲基-2-吡咯烷酮和甲醇中重結(jié)晶而被進(jìn)一步純化。
方案2A
上面方案2A舉例說明用于制備化合物2h的本發(fā)明的另一方法實(shí)施方案。其中，使可商業(yè)獲得的氯甲酸酯2a在二相堿性條件下，50℃，與可商業(yè)獲得的3-硝基芐胺鹽酸鹽2b反應(yīng)產(chǎn)生氨基甲酸酯2c。使用EtOAc中的5％Pd/C(50％濕的)進(jìn)行的硝基中間體2c的催化氫化可產(chǎn)生高收率苯胺2d，其立即與氯甲酸苯酯(1.1當(dāng)量)和硫酸鈉(1.1當(dāng)量)在溫?zé)岬亩嗷旌衔镏蟹磻?yīng)，得到固體的氨基甲酸苯酯2e。使用i-PrOAc中的碳上1％Pt、2％釩(64％濕的，2.0wt％干燥，Degussa型CF1082)進(jìn)行的可商業(yè)獲得的硝基中間體2f的催化氫化得到苯胺2g。最后，苯胺2g和氨基甲酸酯2e在有許尼希堿(1.0當(dāng)量)存在的條件下，在乙酸乙酯中回流得到粗脲2h，其通過從1-甲基-2-吡咯烷酮和甲醇中重結(jié)晶而被進(jìn)一步純化。
實(shí)施例 1H-NMR光譜是使用適宜的氘溶劑在溶液中進(jìn)行的，并使用Bruker AMX 500儀器在500MHz下記錄。質(zhì)譜樣品是在以電噴霧電離的單一MS模式操作的MicroMass ZQ或Quattro II質(zhì)譜儀上分析的。使用流動注射(FIA)或色譜法將樣品引入到質(zhì)譜儀中。所有質(zhì)樸分析所用的流動相都是由加入0.2％甲酸作為改性劑的乙腈-水混合物組成。
此處所用術(shù)語“Rt(分鐘)”是指與化合物有關(guān)的以分鐘計(jì)算的HPLC保留時(shí)間。所列HPLC保留時(shí)間或者從質(zhì)譜數(shù)據(jù)獲得，或者使用下列方法獲得 儀器Agilent 1100 HPLC； 柱Atlantis dC-18，4.6×100毫米，3微米粒徑； 流動相AH2O中的0.025％(v/v)H3PO4； 流動相B100％CH3CN； 梯度/梯度時(shí)間 0分鐘，流動相B，10％； 1分鐘，流動相B，10％； 10分鐘，流動相B，55％； 15分鐘，流動相B，95％； 15.1分鐘，流動相B，10％； 17分鐘，流動相B，10％； 流速1.5毫升/分鐘； 檢測器波長210nM； 柱溫35℃； 注射體積10微升 此處所選化合物的化學(xué)命名是使用由CambridgeSoftCorporations ChemDraw Ultra，7.0.1版和8.0版提供的命名程序進(jìn)行的。
溶劑是商業(yè)購買的(Baker，Aldrich)并在氮?dú)庀卤３謱?shí)質(zhì)上干燥。除非另有說明，所有溫度是指內(nèi)部反應(yīng)溫度。
實(shí)驗(yàn)程序
3-硝基芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯(2c) 向裝有機(jī)械攪拌器、添加漏斗和熱電偶的500毫升三頸圓底燒瓶中加入13.84克Na2CO3。然后加入86毫升水并室溫?cái)嚢柚钡酵耆芙?。然后加?0克3-硝基芐胺HCl 2b，接著加入154毫升甲苯。將混合物加熱至50℃，其中得到澄清的二相溶液。在45分鐘內(nèi)，滴加氯甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯2a(16克)在甲苯(80毫升)中的20％w/w溶液，其中注意到非常少的溫升。在50℃下分離層之前，攪拌反應(yīng)混合物另外1小時(shí)。將混合物濃縮至～85毫升，冷卻至0℃并0℃下攪拌1小時(shí)。過濾收集沉淀的固體并53℃干燥18小時(shí)，得到26.64克(94.4％收率，99.90％a/a)白色結(jié)晶固體的3-硝基芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯(2c)，其與1H NMR(500MHz，d6-DMSO)8.10(m，2H)；7.90(m，1H)；7.70(d，1H)；7.62(t，1H)；5.10(br，1H)；4.30(d，2H)；3.72(m，4H)；2.10(m，1H)；1.87(m，1H)ppm一致。
{3-[((S)-四氫-呋喃-3-基氧羰基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(2e)
在室溫N2掩蔽層下，向1L帕爾(Parr)高壓氣體貯罐中裝入120毫升EtOAc中的15克3-硝基芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯2c。啟動攪拌器，并用N2將容器加壓至0.75巴(bar)，然后釋放壓力。該程序反復(fù)3次，然后使攪拌器停止，接著加入0.225克5％Pd/C。啟動攪拌器，并用N2將容器加壓至0.75巴，然后釋放壓力。該程序反復(fù)3次，然后使攪拌器停止。用H2將容器加壓至2巴，然后釋放壓力。該程序反復(fù)3次，然后用H2將容器加壓至6.75巴。啟動攪拌器并攪拌混懸液，直到通過HPLC證明完全轉(zhuǎn)化。釋放H2壓力，用N2將容器再次-加壓至0.75巴，然后釋放壓力。該程序反復(fù)3次，然后使攪拌器停止，通過硅藻土(Celite)過濾反應(yīng)混合物并用30毫升EtOAc漂洗濾餅，得到粗的3-氨基芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯2d，其為溶于EtOAc中的溶液，將其立即用于下一步中。
0℃下，在單獨(dú)的容器中，將17.6克Na2SO4溶于105毫升水中。向用N2吹掃過的250毫升玻璃夾套容器中加入苯胺2d的EtOAc溶液和Na2SO4的水溶液。啟動攪拌器混合各相，并將混合物加熱至50℃。1小時(shí)內(nèi)，將氯甲酸苯酯(7.72毫升)滴加到溶液中，同時(shí)維持溫度在50℃。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)的2d和氯甲酸苯酯的消耗。一旦反應(yīng)完全，使攪拌器停止，分離各相并重新啟動攪拌器。50℃下加入60毫升水，50℃攪拌內(nèi)容物30分鐘，然后使攪拌器停止，分層并重啟攪拌器。
將反應(yīng)混合物濃縮至4個(gè)體積，用乙酸異丙酯(150毫升)處理，濃縮至4個(gè)體積，用乙酸異丙酯(150毫升)處理，濃縮至4個(gè)體積，然后冷卻至15-20℃并攪拌30分鐘。過濾漿液，然后45℃家用(house)真空干燥，直到恒重，得到17.72克(88％收率，99.86％a/a)無色結(jié)晶固體的{3-[((S)-四氫-呋喃-3-基氧羰基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苯酯2e，其與1H NMR(500MHz，d6-DMSO)10.20(br，1H)；7.85(br，1H)；7.40(m，4H)；7.25(t，2H)；7.20(d，1H)；6.95(m，1H)；6.75(m，1H)；5.15(m，1H)；4.15(d，2H)；3.75(m，2H)；3.70(m，2H)；2.10(m，1H)；1.90(m，1H)ppm一致。
{3-[((S)-四氫-呋喃-3-基氧羰基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(2e)
在氮?dú)庀?，?c(50克，1.00當(dāng)量)、5％Pd/C(0.75克，50％水，0.75wt％)和乙酸異丙酯(400毫升，8個(gè)體積)的混合物加入到氫化容器中并加熱至60℃。用氫氣給容器加壓(1.00巴超壓)并60℃攪拌該混合物。反應(yīng)在3小時(shí)內(nèi)完成。釋放壓力并用氮?dú)獯祾呷萜鳌Ｍㄟ^Celite墊過濾該混合物，然后用乙酸異丙酯(100毫升，2個(gè)體積)漂洗氫化容器和該墊。然后將2d的乙酸異丙酯溶液與硫酸鈉(29.3克，1.10當(dāng)量)的水(150毫升，3個(gè)體積)的溶液混合，并將混合物加熱至70℃。然后將氯甲酸苯酯(25.7毫升，1.10當(dāng)量)加入到該混合物中，同時(shí)維持溫度在70℃。加入結(jié)束后，攪拌反應(yīng)30分鐘，然后終止攪拌。使相分離，并除去水相。然后加入水(150毫升，3個(gè)體積)并再攪拌該混合物30分鐘，之后停止攪拌。使相分離，并除去水相。然后在大氣壓下蒸餾混合物，以共沸除去有機(jī)相中的水。當(dāng)除去所有的水時(shí)，化合物2e從溶液中沉淀出來。繼續(xù)蒸餾，直到剩余4個(gè)體積的溶劑。5小時(shí)內(nèi)，使混合物冷卻至20℃，然后過濾以分離固體。用乙酸異丙酯(2個(gè)體積)洗滌反應(yīng)器和濾餅，然后50℃真空干燥濾餅，得到61.1克(91％)2e。
3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺(2g)
將10克5-(2-甲氧基-4-硝苯基)唑2f加入到500毫升3-頸燒瓶中，然后加入1.0克Nuchar SA.20活性炭。接著加入200毫升乙酸異丙酯，氮?dú)庀录訜岱磻?yīng)容器至40℃，40℃攪拌2小時(shí)，然后加熱至80℃，熱濾除去活性炭。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將濾液濃縮至1/2體積，之后將該溶液加入到含有600毫克5％Pd/C(50％濕的)的500毫升帕爾高壓氣體貯罐中。用氮?dú)獯祾咴摶鞈乙?0分鐘，然后密封該系統(tǒng)，啟動攪拌器。將混合物加熱至40℃，同時(shí)繼續(xù)氮?dú)獾牧鲃?，然后用氫氣將高壓氣體貯罐加壓至40磅/平方英寸(psi)。釋放壓力，然后用氫氣將容器再次加壓至40磅/平方英寸，再重復(fù)該方法3次。最后，維持40磅/平方英寸的氫氣直到中壓色譜法顯示完全轉(zhuǎn)化成3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺2g。
使氮?dú)馔ㄟ^反應(yīng)，將混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，用20毫升乙酸異丙酯漂洗，然后，在47℃減壓條件下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上使濾液體積減至1/3體積。使混合物冷卻至室溫，加入100毫升正-庚烷，47℃減壓條件下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上使濾液體積減至1/3，并再重復(fù)該程序1次。將混合物冷卻至室溫，過濾，并在家用真空烤箱中45℃干燥，得到7.91克黃色固體的3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺2g(91％收率，99.7％a/a)，其與1H NMR(500MHz，d6-DMSO)8.20(s，1H)；7.32(d，1H)；7.15(s，1H)；6.31(s，1H)；6.25(d，1H)；5.50(s，2H)；3.80(s，3H)ppm一致。
3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺(2g)
氮?dú)庀拢瑢⒒衔?f(50克，1.0當(dāng)量、Nippon Soda)和碳上1％Pt、2％V(2.78克，64％濕的，2.0wt％，基于干燥的基礎(chǔ)，Degussa型CF1082)加入到氫化容器中。加入乙酸乙酯(500毫升，10個(gè)體積)并將混合物加熱至60℃。用氫氣使容器加壓(1.00巴超壓)并60℃攪拌該混合物。反應(yīng)在3小時(shí)內(nèi)完成。釋放壓力，并使氮?dú)馔ㄟ^該反應(yīng)混合物鼓泡。使反應(yīng)混合物通過Celite過濾，并用EtOAc(100毫升，2個(gè)體積)洗滌。通過減壓蒸餾使溶劑水平減至4個(gè)體積并將甲苯(500毫升，10個(gè)體積)加入到容器中。通過減壓蒸餾使溶劑水平減至4個(gè)體積并將第2份甲苯(500毫升，10個(gè)體積)加入到容器中。減壓下，使溶劑水平減至5個(gè)體積，然后大氣壓下將混合物加熱至90℃，以溶解任意固體。然后將溶液緩慢冷卻至20℃，以誘導(dǎo)結(jié)晶。過濾所得黃色固體，并用甲苯(100毫升，2個(gè)體積)洗滌，得到化合物2g，在50℃，氮?dú)獯祾呦?，在真空烤箱中將其干燥，直到獲得恒重39.4克(91％)。
3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯(2h)
將15克{(lán)3-[((S)-四氫-呋喃-3-基氧羰基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苯酯2e和8.58克3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺2g加入到500毫升3-頸燒瓶中，然后用氮?dú)獯祾呦到y(tǒng)，之后加入225毫升乙酸乙酯。接著在1分鐘內(nèi)加入5.43克二異丙基乙胺，然后回流加熱24小時(shí)。一旦反應(yīng)完全，將混合物冷卻至室溫并再攪拌1小時(shí)。過濾沉淀的固體，用45毫升EtOAc洗滌2次，然后58℃干燥18小時(shí)(直到獲得低于1％的LOD)，得到17.46克白色結(jié)晶固體的粗3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯2h(90.4％收率，98.46％a/a)。
通過下列程序，使粗的2h在500毫升3-頸燒瓶中重結(jié)晶。將15克2h溶于84毫升NMP中并20℃攪拌10分鐘。將混合物加熱至48℃，然后在20分鐘內(nèi)，使用注射器泵滴加MeOH(67.5毫升)，用0.1 5克粗2h接種該混合物。48℃攪拌混合物10分鐘，在該時(shí)間內(nèi)得到稀的漿液。在48℃，90分鐘內(nèi)，使用注射器泵滴加另外的MeOH(88.5毫升)。完全加入后，使反應(yīng)器在5小時(shí)內(nèi)冷卻至0℃，并在0℃再攪拌1小時(shí)。過濾該混懸液，用MeOH(每次150毫升)洗滌2次，其中在室溫下攪拌每次洗滌1小時(shí)，然后使用氮?dú)鈮焊伞?0℃下，在家用真空烘箱中將固體干燥5小時(shí)，得到11.7克白色結(jié)晶固體的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯2h(78％回收率，99.93％a/a)，其與1H NMR(500MHz，d6-DMSO)8.90(br，1H)；8.75(br，1H)；8.35(s，1H)；7.75(t，1H)；7.60(d，1H)；7.50(d，1H)；7.41(s，1H)；7.38(m，1H)；7.33(m，1H)；7.25(t，1H)；7.05(d，1H)；6.85(d，1H)；5.15(m，1H)；4.15(d，2H)；3.90(s，3H)；3.77(m，2H)；3.70(m，2H)；2.10(m，1H)；1.90(m，1H)ppm一致。
3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯(2h)
將2e(15克，1.0當(dāng)量)和2g(8.58克，1.07當(dāng)量)加入到適宜大小的夾套反應(yīng)器中，之后加入乙酸乙酯(225毫升，15個(gè)體積)和二異丙基乙胺(5.43克，1.0當(dāng)量)，然后加熱混合物至回流(75-85℃)24小時(shí)。一旦反應(yīng)完全，將混合物冷卻至室溫，并再攪拌1小時(shí)。過濾沉淀的固體，用EtOAc洗滌2次(45毫升，每次3個(gè)體積)，然后58℃干燥18小時(shí)(直到獲得低于1％的LOD)，得到17.46克白色結(jié)晶的粗2h(90.4％收率，98.46％a/a)。
通過下列程序使粗2h在500毫升3-頸燒瓶中重結(jié)晶。將15克2h溶于84毫升NMP中，并在20℃攪拌10分鐘。將混合物加熱至48℃，然后使用注射器泵，在20分鐘內(nèi)滴加MeOH(67.5毫升)，并用0.15g粗2h接種該混合物。在48℃攪拌混合物10分鐘，在該時(shí)間內(nèi)獲得稀的漿液。在48℃下，90分鐘內(nèi)，使用注射器泵滴加另外的MeOH(88.5毫升)。完全加入后，使反應(yīng)器在5小時(shí)內(nèi)冷卻至0℃，并0℃攪拌1小時(shí)。過濾混懸液，用MeOH(每次150毫升)洗滌2次，其中在室溫下攪拌每次洗滌1小時(shí)，然后使用氮?dú)鈮焊伞?0℃下，在家用真空烤箱中干燥該固體5小時(shí)，得到11.7g白色結(jié)晶固體的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯2h(78％回收率，99.93％a/a)，其與1H NMR(500MHz，d6-DMSO)8.90(br，1H)；8.75(br，1H)；8.35(s，1H)；7.75(t，1H)；7.60(d，1H)；7.50(d，1H)；7.41(s，1H)；7.38(m，1H)；7.33(m，1H)；7.25(t，1H)；7.05(d，1H)；6.85(d，1H)；5.15(m，1H)；4.15(d，2H)；3.90(s，3H)；3.77(m，2H)；3.70(m，2H)；2.10(m，1H)；1.90(m，1H)ppm一致。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物或其鹽的方法
其中
y是0、1、2或3；
R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個(gè)是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；
其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或者
R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個(gè)氫原子任選被-OR6或-R7置換；
各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2；
R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN；
其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8或OR8；
各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個(gè)R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時(shí)，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子；
其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH；
各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中
i.各環(huán)包含3至7個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子；
ii.不超過4個(gè)環(huán)原子選自N、O或S；
iii.任何一個(gè)CH2任選被C(O)置換；
iv.任何一個(gè)S任選被S(O)或S(O)2置換；
v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個(gè)氫原子或所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多6個(gè)氫原子任選被V1置換；
各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基；
其中任何一個(gè)所述烷基或烯基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置換；
其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；
R9選自氫或者-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)；
其中任何一個(gè)所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
R10選自R8、(CH2)n-Y或單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中
i.該環(huán)包含5至7個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子；
ii.不超過4個(gè)環(huán)原子選自N、O或S；
iii.任何一個(gè)CH2任選被C(O)置換；
iv.任何一個(gè)S任選被S(O)或S(O)2置換；且
v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個(gè)氫原子任選被V1置換；
n是0、1、2、3或4；
R11選自R8或(CH2)n-Y；
各V1獨(dú)立地選自鹵素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12，P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2；
其中各R12是每個(gè)環(huán)包括5至6個(gè)環(huán)成員的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個(gè)選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R12任選包含至多3個(gè)選自R11的取代基；
其中各R13獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C4)直鏈或支鏈烯基；且
其中各R13任選包含取代基，該取代基是R14；
其中R14是每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個(gè)選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N，O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R14任選包含至多2個(gè)獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C4)直鏈或支鏈烯基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基；
其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；且
其中任意R13中的任意碳原子任選被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基置換；
所述方法包括下列步驟
在適宜的條件下，使式II化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物與式III化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物反應(yīng)
其中
LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；或每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)直鏈或支鏈烯基或(CH2)n-Z的取代基；
V1、y、n、Z、R1、R2、R9、R10、R11和R15具有上面所定義的含義；且
條件是R16不是鹵素-取代的(C2-C3)-直鏈烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述適宜的條件包括適宜的極性或非極性的質(zhì)子惰性的、實(shí)質(zhì)上無水的溶劑或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N，N，-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜(DMSO)、丙酮、甲乙酮或2-丁酮(MEK)、甲基異丁基酮或4-甲基-2-戊酮(MIBK)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮、甲苯、三氟甲苯、苯、氯苯或二氯苯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯或乙腈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述適宜的條件包括選自有機(jī)堿、無機(jī)堿或有機(jī)堿與無機(jī)堿的適宜組合的適宜堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述有機(jī)堿選自二異丙基乙胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、三甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉，1-甲基咪唑、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、2，2，6，6-四甲基哌啶或1，1，3，3-四甲基胍。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述有機(jī)堿選自二異丙基乙胺、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述無機(jī)堿選自Na2CO3、K2CO3，Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3或KHCO3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述適宜的條件不包括有機(jī)堿或無機(jī)堿。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述適宜的條件包括在實(shí)質(zhì)上惰性氣氛下，將反應(yīng)混合物從約30℃加熱至約180℃持續(xù)約1小時(shí)至約48小時(shí)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中在實(shí)質(zhì)上惰性氣氛下，將所述反應(yīng)混合物從約50℃加熱至約100℃持續(xù)約5小時(shí)至約30小時(shí)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，它包括下列步驟中的一步或多步
(i)通過將在適宜溶劑的適宜混合物中的所述式I化合物從約30℃加熱至約100℃；然后冷卻所述混合物，來純化所述化合物；
(ii)過濾從所述混合物中沉淀的固體；
(iii)用適宜的溶劑漂洗所述固體；并且
(iv)從約室溫至約100℃真空干燥所述式I的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中
(i)將在包含極性質(zhì)子惰性溶劑和極性質(zhì)子溶劑的適宜溶劑混合物中的所述式I化合物從約40℃加熱至約80℃；將所述混合物冷卻至約室溫；
(iii)用極性質(zhì)子溶劑漂洗來自步驟(ii)的所述沉淀的固體；并且
(iv)在約30℃至約80℃下真空干燥所述化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中
y是0；
R1和R2共同形成3-四氫呋喃基環(huán)；
R9是氫；
R10是單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)包含5個(gè)環(huán)原子，其中不超過2個(gè)環(huán)原子選自N、O或S且其中所述環(huán)系統(tǒng)中的至多2個(gè)氫原子任選被V1置換；且
R11是(CH2)n-Y，其中n是0，Y是OR8，且R8是-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中
R10是5-唑基；
R11是甲氧基、乙氧基或異丙氧基；且
R16是任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(CH2)n-Z的取代基的苯環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中
R10是5-唑基；
R11是甲氧基；且
R16是苯環(huán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中
y是0；
R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個(gè)選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；
R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基；
R10選自-C≡N或5-唑基；且
R11是甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中
R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一個(gè)是-CH2CN；
R9是(S)-甲基；
R10選自-C≡N或5-唑基；且
R11是甲氧基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中
R16是每個(gè)環(huán)由6個(gè)成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多2個(gè)選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中
R16是任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基的苯環(huán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中
R16是苯環(huán)。
22.一種制備式II化合物或其鹽的方法
它包括下列步驟
(a)在適宜的催化氫化條件下轉(zhuǎn)化式V的化合物
得到式IV的化合物或其鹽
且
(b)在適宜的條件下，使所述式IV化合物與式LGC(O)X1化合物反應(yīng)，其中
X1是鹵素；
LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；或每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)直鏈或支鏈烯基或(CH2)n-Z的取代基；
其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；
n是0、1、2、3或4；且
R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個(gè)是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；
其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或
R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個(gè)氫原子任選被-OR6或-R7置換；
各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2；
R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN；
其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8；
各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個(gè)R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時(shí)，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子；
其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH；
各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中
i.各環(huán)包含3至7個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子；
ii.不超過4個(gè)環(huán)原子選自N、O或S；
iii.任何一個(gè)CH2任選被C(O)置換；
iv.任何一個(gè)S任選被S(O)或S(O)2置換；
v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個(gè)氫原子或所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多6個(gè)氫原子任選被V1置換；
各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基；
其中任何一個(gè)所述烷基或烯基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2，COOR17或OR17置換；
其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；
R9選自氫或者-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)；
其中任何一個(gè)所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
條件是R16不是鹵素-取代的(C2-C3)-直鏈烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中
在步驟(a)中，所述適宜的氫化條件包括下列的一項(xiàng)或多項(xiàng)適宜的金屬催化劑；選自質(zhì)子溶劑、極性質(zhì)子惰性溶劑、非-極性質(zhì)子惰性溶劑或其任意混合物的適宜溶劑；適宜壓力下的適宜氫氣反應(yīng)氣氛；以及適宜的反應(yīng)溫度；且
在步驟(b)中，用于使所述式IV中間體與式LGC(O)X1化合物反應(yīng)的適宜條件包括下列的一項(xiàng)或多項(xiàng)選自質(zhì)子溶劑、質(zhì)子惰性溶劑或其混合物的適宜溶劑；適宜的無機(jī)堿或有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；以及適宜的反應(yīng)溫度。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述方法包括下列的一項(xiàng)或多項(xiàng)
在步驟(a)中，所述金屬催化劑是約1％至約30％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自(C1-C5)-直鏈或支鏈烷醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自酯-型溶劑；所述反應(yīng)氣氛包含至少約1至約10個(gè)大氣壓的氫氣；且所述反應(yīng)溫度為約20℃至約60℃；且
在步驟(b)中，所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氟甲苯、乙醚、異丙醚或甲基叔-丁醚的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自空氣、氮?dú)饣驓鍤?；且所述反?yīng)溫度為約20℃至約80℃。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述方法包括下列的一項(xiàng)或多項(xiàng)
(a)所述金屬催化劑是約5％至約10％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯；所述氫氣的反應(yīng)氣氛是約1至約8個(gè)大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約20℃至約40℃；且
(b)所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)饣驓鍤?；所述無機(jī)堿選自Na2SO4；且所述反應(yīng)溫度為約40℃至約60℃。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中
(a)所述金屬催化劑是約5％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子惰性溶劑是乙酸乙酯；所述氫氣的反應(yīng)氣氛是約4至8個(gè)大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約20℃至約30℃；且
(b)所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)猓磺宜龇磻?yīng)溫度是約40℃至約60℃。
27.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中
R16是每個(gè)環(huán)由6個(gè)環(huán)成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多2個(gè)選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中
R16是任選包含至多5個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基的苯環(huán)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中R16是苯環(huán)。
30.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中；
y是0；
R1和R2共同形成3-四氫呋喃基環(huán)；且
R9是氫。
31.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中
y是0；
R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個(gè)選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；且
R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中
R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一個(gè)是-CH2CN；且
R9是(S)-甲基。
33.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述式V的化合物
是通過包括下列步驟的方法制備的
(a)在適宜的條件下，使式VII化合物與光氣試劑或適宜的光氣試劑等效體反應(yīng)，制備式VIII的化合物；
并且
(b)在適宜的條件下，使所述式VIII化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物與式IX化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物反應(yīng)
其中
X1是鹵素；
y是0；
R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個(gè)選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；
R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基；
各V1獨(dú)立地選自鹵素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12，P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2；
其中各R12是每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個(gè)選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R12任選包含至多3個(gè)選自R11的取代基；
其中各R13獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C4)直鏈或支鏈烯基；且
其中各R13任選包含取代基，該取代基是R14；
其中R14是每個(gè)環(huán)由5至6個(gè)成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個(gè)選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R14任選包含至多2個(gè)獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C4)直鏈或支鏈烯基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基；
其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、N((C1-C4)-烷基)R15、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；
其中n是0、1、2、3或4；且
其中R15是氨基保護(hù)基團(tuán)；且
其中任意R13中的任意碳原子任選被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基置換。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述方法包括下列的一項(xiàng)或多項(xiàng)
在步驟(a)中，所述光氣試劑是約10％至約30％光氣的甲苯溶液；所述適宜的條件包括選自非極性質(zhì)子惰性溶劑的適宜溶劑；適宜的有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；適宜的反應(yīng)溫度；以及適宜的反應(yīng)時(shí)間；且
在步驟(b)中，所述適宜的條件包括選自質(zhì)子溶劑、質(zhì)子惰性溶劑或其混合物的適宜溶劑；適宜的無機(jī)堿或有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；適宜的反應(yīng)溫度；以及適宜的反應(yīng)時(shí)間。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述方法包括下列的一項(xiàng)或多項(xiàng)
在步驟(a)中，所述光氣試劑是約20％光氣的甲苯溶液；所述非極性質(zhì)子惰性溶劑是苯或甲苯；所述有機(jī)堿是吡啶；所述適宜反應(yīng)氣氛是氮?dú)饣驓鍤?；所述適宜反應(yīng)溫度是約20℃至約60℃；且所述適宜反應(yīng)時(shí)間是約1小時(shí)至約48小時(shí)；
在步驟(b)中，所述適宜的條件包括適宜的溶劑混合物；適宜的有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；適宜的反應(yīng)溫度；以及適宜的反應(yīng)時(shí)間；且所述適宜的溶劑混合物包括質(zhì)子溶劑和質(zhì)子惰性溶劑的混合物，其中所述質(zhì)子溶劑是水，且其中所述質(zhì)子惰性溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氟甲苯、乙醚、異丙醚或甲基叔-丁醚；所述無機(jī)堿選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOH；所述反應(yīng)氣氛選自空氣、氮?dú)饣驓鍤?；所述反?yīng)溫度是約20℃至約80℃；且所述反應(yīng)時(shí)間是約30分鐘至約24小時(shí)。
36.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中
X1是氯。
37.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中
y是0；
R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；且
R9是氫或(S)-甲基。
38.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中
R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個(gè)選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；且
R9是氫或(S)-甲基。
39.式Va的化合物
或其鹽，其中
Q是NO2或NH2；
R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個(gè)是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；
其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或
R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個(gè)氫原子任選被-OR6或-R7置換；
各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2；
R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN；
其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8或OR8；
各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個(gè)R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時(shí)，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子；
其中任何一個(gè)所述烷基、烯基或炔基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH；
各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中
i.該環(huán)包含5至7個(gè)獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子；
ii.不超過4個(gè)環(huán)原子選自N、O或S；
iii.任何一個(gè)CH2任選被C(O)置換；
iv.任何一個(gè)S任選被S(O)或S(O)2置換；且
v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個(gè)氫原子任選被V1置換；
各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基；
其中任何一個(gè)所述烷基或烯基中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置換；
其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；
R9選自氫或者-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)；
其中任何一個(gè)所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個(gè)氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
條件是；
(a)當(dāng)R1是氫且R2是CH2Ph時(shí)，那么R9不是CH2OR8、CH2CO2R8、CO2R8、CN或C(O)NH2；且
條件是下列化合物除外；
(b)2-(甲氧羰基)-1-(3-硝基苯基)烯丙基氨基甲酸甲酯；
(c)2-羥基-1-(3-硝基苯基)丙基氨基甲酸甲酯；
(d)2-(乙氧羰基)-1-(3-硝基苯基)乙基氨基甲酸烯丙酯；
(e)氰基(3-硝基苯基)甲基氨基甲酸乙酯；以及
(f)2-(乙氧羰基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代丁基氨基甲酸乙酯。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中；
R1和R2共同形成3-四氫呋喃基環(huán)；且
R9是氫。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中；
R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個(gè)選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；且
R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中；
R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一個(gè)是-CH2CN；且
R9是(S)-甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備聯(lián)芳基脲衍生物及其類似物的方法。本發(fā)明還提供可用作本發(fā)明方法的中間體的化合物。本發(fā)明方法可用于制備抑制IMPDH的化合物。
文檔編號C07C275/42GK101175718SQ200680016069
公開日2008年5月7日 申請日期2006年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月9日
發(fā)明者G·安塞爾, T·A·布萊斯, A·D·瓊斯, B·利特爾, A·洛克爾, P·L·尼斯, J·R·史努尼安 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司