苯甲酸硫脲類抗流感病毒化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類苯甲酸硫脲類抗流感病毒化合物(I)、它們的制備方法以及它們的醫(yī)藥用途，本發(fā)明化合物在體內(nèi)外對流感病毒具有顯著的抑制活性，其在治療流感病毒感染性疾病方面具有良好的應(yīng)用前景。通式(I)中R1、R2、R3、R4的定義見說明書。
【專利說明】苯甲酸硫脲類抗流感病毒化合物及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類苯甲酸硫脲類抗流感病毒化合物、它們 的制備方法以及它們的醫(yī)藥用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 流行性感冒是由流感病毒引起的一種嚴(yán)重威脅人類生命和健康的急性呼吸道傳 染病，傳染性強，分布面廣，致死率高，是人類至今無法控制的世界性傳染病。流感病毒變異 性強，給防治帶來極大困難。2013年3月底在上海和安徽兩地首次爆發(fā)的人感染H7N9禽流 感病毒病例引起社會廣泛關(guān)注。
[0003] 雖然抗流感病毒藥物種類繁多，但是流感病毒的耐藥性使得金剛烷胺類M2蛋白 抑制劑類抗病毒藥物逐漸淘汰。當(dāng)前抗流感病毒藥物的研究以神經(jīng)氨酸酶抑制劑類為主， 臨床使用廣泛的抗流感病毒藥物主要有扎那米韋，奧司他韋以及帕拉米韋，這三類藥物由 于都含有多個手性中心，合成其光學(xué)異構(gòu)體的步驟繁瑣，成本高，使得這幾類藥物價格昂 貴。
[0004] 1999年Wayne J. BrouiLLette等在專利W099/14191發(fā)現(xiàn)了苯甲酸類化合物 BANA-206為一個活性較好的（對神經(jīng)氨酸酶N9的IC5tl = 48nM)苯甲酸類神經(jīng)氨酸酶抑制 齊[J。2006年Sun等在Bioorg Med Chem報道了多取代?；螂逖苌锞哂懈咝Э共《净?性，對細(xì)胞培養(yǎng)的流感病毒株具有高選擇的抗病毒活性。近年來研究表明神經(jīng)氨酸酶活性 中心附近的" 150空穴"可以與抑制劑結(jié)合，進(jìn)而增大抗病毒活性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一系列苯甲酸硫脲類抗流感病毒化合物。本發(fā)明的苯甲酸硫脲類抗 流感病毒化合物不含手性中心，合成步驟簡便，具有廣闊的應(yīng)用前景。藥理試驗結(jié)果顯示， 本發(fā)明化合物在體內(nèi)外對流感病毒具有高效的抑制效果。因此，本發(fā)明的通式I化合物，可 用于流感的治療。
[0006] 本發(fā)明的化合物通式I如下：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 通式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中R1 代表：COOH或COO(CH2)nCH3,η= 0-6 ; R3、R4代表：氫或輕甲基，且馬、K不同時為氫； R2代表C1-C6的烷基、苯基、芐基、萘基、苯乙烯基或含有1-2個選自0或N的雜環(huán)基， 或被下列任一取代基取代的上述基團(tuán)：C1-C6的烷基、羥基、硝基、甲氧基、乙氧基、鹵素或 氨基。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表C00H、C00CH3*C00CH2CH3。
3. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2代表
4. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)構(gòu)式為：
5. 權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括：
6. -種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可 接受的載體。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療流感病毒感染性疾病的 藥物的用途。
【文檔編號】C07D401/12GK104447481SQ201410604359
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月31日
【發(fā)明者】王德傳, 郁潔, 周雨, 周長林, 丁玥, 趙軍, 竇潔 申請人:中國藥科大學(xué)