專利名稱：硫脲衍生物和含該硫脲衍生物的抗微生物劑和抗?jié)儎┑闹谱鞣椒?br> 技術領域：
本發(fā)明涉及新穎硫脲衍生物和含該硫脲衍生物的抗微生物劑及抗?jié)儎?br> 由于組胺H2拮抗劑的改進，消化性潰瘍已很容易治療。然而現(xiàn)在一個大問題是停止服藥后，病復發(fā)率仍很高。人們認為潰瘍復發(fā)是由于在抑制胃酸分泌期間胃防御因子減少，因此希望開發(fā)一種同時具有胃抗分泌活性和增強胃防御因子活性的藥物。近來人們還發(fā)現(xiàn)幽門螺旋菌的生長對復發(fā)潰瘍的病人影響很大，因此人們把注意力引向與消化性潰瘍復發(fā)有關的微生物。并且設想對幽門螺旋菌具有抗微生物活性的藥物可用來預防消化性潰瘍復發(fā)。
對各種硫脲衍生物合成和生物作用廣泛研究結果，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明硫脲衍生物不但具有強的抗胃分泌和增強胃防御因子的活性，而且具有對幽門螺旋菌的抗微生物活性。本發(fā)明是以上述發(fā)現(xiàn)為基礎。本發(fā)明硫脲衍生物可用于治療消化性潰瘍。
因此本發(fā)明目的是提供具有上述有用活性的硫脲衍生物。
本發(fā)明另一個目的是提供一種含上述硫脲衍生物的抗微生物劑。
本發(fā)明還有另一個目的是提供一種含上述硫脲衍生物的抗?jié)儎?br> 本發(fā)明提供的硫脲衍生物用式(Ⅰ)表示
式中R1和R2是相同的或不相同的，各自表示低級烷基，或R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CH2R3-(CH2)Y基因，其中R3代表氫或低級烷基和X及Y分別代表0-2的整數(shù)，A表示式-CH＝CH-或-CH＝N-，L為1或2，m表示0-2的整數(shù)，n表示1-5的整數(shù)。
在上述定義中，低級烷基意指含1-4碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基，正丁基、異丁基、叔丁基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物如下所示式(Ⅰ)的硫脲衍生物，式(Ⅰ)中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y基團，其中R3是氫原子或甲基，X和Y分別是1或2，A表示式-CH＝CH-，L是1或2，m是0或1，和n是3或5。
式Ⅰ的硫脲衍生物，式Ⅰ中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y基團，其中R3是氫原子，X和Y分別是2，A表示式-CH＝N-，L是1，m是0，和n是3。
式Ⅰ的硫脲衍生物，式Ⅰ中R1和R2分別是乙基，A表示式-CH＝CH-，L是1，m是0，和n是3。
本發(fā)明還涉及抗幽門螺旋菌的抗微生物劑和含上式(Ⅰ)表示的硫脲衍生物或其鹽的抗?jié)儎?br> 上述式(Ⅰ)表示的硫脲衍生物是通過將式Ⅱ表示的胺衍生物
其中R1、R2和n的含意與上述定義相同，與式(Ⅲ)表示的異氰酸酯
其中L和m的含意與上述定義相同，優(yōu)選在溶劑中進行反應而制得。
可使用的反應溶劑包括乙醇，甲醇，二氯甲烷和氯仿，可要求反應在0℃至反應用的溶劑回流溫度下進行1-20小時。
本發(fā)明新穎硫脲衍生物可用作抗幽門螺旋菌的抗微生物劑或抗?jié)儎?，劑量大小隨癥狀而定，成人每日劑量通常為10-2000毫克，優(yōu)選的為20-600毫克。根據(jù)病情要求，每日劑量可分為1-3次服用。
本發(fā)明化合物可以以適合于給藥的任何形式給藥。最好口服，也可靜脈注射。
用作活性組分或作活性組分之一的本發(fā)明化合物可單獨配制、或用普通方法通過與藥用載體或賦形劑相混合來配制成各種形式的制劑，例如，片劑、糖衣片劑、粉劑、膠囊、丸劑、懸浮液、乳劑、注射液、或其他類似形式的制劑。
上述載體或賦形劑的實例是碳酸鈣、磷酸鈣、淀粉、葡萄糖、乳糖、藻朊酸、甘露糖醇、滑石、硬脂酸鎂等。
下面涉及的實施例和試驗對本發(fā)明作更詳細的描述，但這些實例不應解釋成對本發(fā)明的限制。
實施例1將水合肼(80%)(0.40克)加到N-[3[3-哌啶子基甲基)-苯氧基]丙基]-4-(鄰苯二甲酰氨基)丁基酰胺(2.00克)的乙醇(30毫升)溶液中。將所得的混合物回流2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將氯仿加到剩余物中，接著攪拌一會兒，并過濾。將濾液在減壓下濃縮。
然后將剩余物溶于氯仿(30毫升)，并將(3，4-亞甲二氧基)-苯基異硫氰酸酯(0.78克)加到該溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮該反應混合物，并用氯仿萃取剩余物。用水和飽和的鹽水溶液洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。
將殘余物用硅膠柱色譜分離，用氯仿甲醇(20∶1)洗提餾分，得到1.81克1-[3-N-[3-[3-哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]氨基甲?；鵠丙基]-3-[(3，4-亞甲二氧基)苯基]硫脲。該產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)證實為式(Ⅳ)的結構。
NMR(CDCl3)δ1.3-2.6(16H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)5.95(2H，S)，6.5-7.5(8H，m)。
實施例2用(3，4-亞乙二氧基)苯基異硫氰酸酯代替所用的(3，4-亞甲二氧基)苯基異硫氰酸酯，重復實施例1的方法，得到1-[3-N-[3-[3-哌啶子基甲基)-苯氧基]丙基]氨基甲?；鵠丙基]-3-[3，4-亞乙二氧基)苯基]硫脲。該產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)證實為式(Ⅴ)的結構
NMR(CDCl3)δ1.3-2.6(16H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)4.20(4H，bs)，6.5-7.5(8H，m)。
實施例3用N-[3-[3-吡咯烷基甲基)苯氧基]丙基-4-(鄰苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-(鄰苯二甲酰氨基)丁酰胺，重復實施例1的方法，得到1-[3-N[-[3-(吡咯烷基甲基)苯氧基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[(3，4-亞甲二氧基)苯基]硫脲。該產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)證實為式(Ⅵ)的結構
NMR(CDCl3)δ1.3-2.7(14H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。
實施例4用N-[3-[3-(3-甲基哌啶子基)甲基)苯氧基]丙基]-4-(鄰苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-(鄰苯二甲酰氨基)丁酰胺，重復實施例1的方法，得到1-[3-[N-[3-[3-(3-甲基哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]丙基]氨基甲?；鵠丙基]-3-[3，4-亞甲二氧基)苯基]硫脲。該產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)證實為式(Ⅶ)的結構
NMR(CDCl3)δ0.7-2.7(18H，m)，3.2-3.8(6H，m)，3.98(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。
實施例5用N-[3-[3-(二乙氨基甲基)苯氧基]丙基]-4-[鄰苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-[3-[3-哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-[鄰苯二甲酰氨基)-丁酰胺，重復實施例1的方法，得到1-[3-[N-[3-[3-(二乙氨基甲基)苯氧基]丙基]氨基甲?；鵠丙基]-3-[(3，4-亞甲二氧基)苯基]硫脲。該產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)證實為式(Ⅷ)的結構
NMR(CDCl3)δ1.05(6H.t，J＝7Hz)，1.6-2.5(6H，m)，2.54(4H.q，J＝7Hz)，3.2-3.8(6H，m)，3.98(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。
實施例6用N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-6-[鄰苯二甲酰氨基)己酰胺代替所用的N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-[鄰苯二甲酰氨基)-丁酰胺，重復實施例1的方法，得到1-[5-[N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]氨基甲?；鵠戊基]-3-[(3，4-亞甲二氧基)苯基]硫脲。該產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)證實為式1(Ⅸ)的結構
NMR(CDCl3)δ1.3-2.7(22H，m)，32-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)，5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。
實施例7用N-[3-[4-(哌啶子基甲基)吡啶-2-氧基]丙基]4-(鄰苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-[鄰苯二甲酰氨基)-丁酰胺，重復實施例1的方法，得到1-[3-[N-[3-[4-(哌啶子基甲基)吡啶-2-氧基]丙基]氨基甲?；鵠丙基]-3-[(3，4-亞甲二氧基)苯基]硫脲。該產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)證實為式(Ⅹ)的結構
NMR(CDCl3)δ1.3-2.7(14H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，S)，6.5-7.5(8H，m)，8.00(1H，d，J＝5Hz)，8.37(1H，bs)實施例8用(3，4-亞乙二氧基)苯基異硫氰酸酯代替所用的(3，4-亞甲二氧基)苯基異硫氰酸酯，重復實施例1的方法，得到1-[3-N-[3-[3-哌啶子基甲基)-苯氧基]丙基]氨基甲?；鵠丙基]-3-[3，4-亞乙二氧基)芐基]硫脲。該產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)證實為式(Ⅺ)的結構
NMR(CDCl3)δ1.3-2.6(16H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t.J＝6Hz)4.80(2H，d，J＝5Hz)，6.00(2H，S)，6.5-7.5(8H，m)試驗1對由水浸法約束受力誘導的消化性潰瘍的抑制作用。
將SD雄性鼠(重200-300克)禁食24小時，然后給其口服劑量為32毫克/公斤體重的本發(fā)明硫脲衍生物。一小時后將該動物放在受力籠中，并在23℃下于水浴中施加水浸法約束受力。
施加受力后7小時，將鼠用乙醚殺死，割下胃并用福爾馬林處理。測量在腺胃面積中受損傷的面積(mm2)，用每只動物受損傷總數(shù)(稱為消化性潰瘍指數(shù))表示結果，該結果列于表1中。
如表1所示本發(fā)明化合物具有強的抗?jié)兓钚?，業(yè)已證實未在表中列出的本發(fā)明硫脲也具有類似的抗?jié)兓钚浴?br> 表中所示的消化性潰瘍形成的抑制百分數(shù)(%)是根據(jù)下式計算的。
消化性潰瘍形成的抑制百分數(shù)(%)＝(1- (口服本發(fā)明硫脲衍生物的鼠的潰瘍指數(shù))/(未服本發(fā)明硫脲衍生物的鼠的潰瘍指數(shù)) )×100試驗2對酒精消化性潰瘍的抑制作用。
給禁食24小時后的SD雄性鼠(重200-300克)口服劑量為32毫克/公斤體重的本發(fā)明硫脲衍生物。一小時后，口服容積為0.5毫升/100克體重的酒精。服用酒精后一小時，用乙醚殺死鼠，割下胃并用福爾馬林處理，測量腺胃面積中受損的面積(mm2)。用每只動物受損總數(shù)(稱為消化性潰瘍指數(shù))表示結果。該結果列于表1中。
從表1看出本發(fā)明化合物具有較高的抗?jié)兓钚裕瑯I(yè)已證實未在表中列出的本發(fā)明化合物硫脲也具有類似的抗?jié)兓钚浴?br> 表中所示的消化性潰瘍形成的抑制百分數(shù)(%)是根據(jù)上述相同公式計算的。
試驗3對幽門螺旋菌的抗微生物活性。
本發(fā)明硫脲衍生物對幽門螺旋菌(或彎曲桿菌的抗微生物活性是通過用菌株NCTC11916作為螺旋菌試驗生物和測定硫脲衍生物抗幽門螺旋菌的MIC(最小抑制濃度)來評價的。
將幽門螺旋菌用平板培養(yǎng)基預先培養(yǎng)3-5天。該培養(yǎng)基是通過下述方法制備的將38克Mueller Hinton培養(yǎng)基(由Difco制得)溶于適量蒸餾水中，將該溶液用高壓釜滅菌，加到50毫升馬溶血溶液(由Nippon Seibutu Zairyou Center制得用凍干法處理使馬的去纖維蛋白血的細胞溶解制得馬溶血溶液)和2毫升Skirrow的溶液中。加入含萬古霉素(5毫克，三甲氧芐二氨嘧啶(2.5毫克)和多粘菌素B(1250國際單位)/每瓶(2毫升)的彎曲桿菌選擇性添加物，另外加入適量蒸餾水使溶液總體積為1升，膨脹并固化在培養(yǎng)皿上的溶液。這些抗菌素是用來抑制除幽門螺旋菌之外的微生物生長。
將在稍有氧(氧濃度約為5%)的條件下，在37℃預先培養(yǎng)3-5天的幽門螺旋菌以大約108生物/毫升的濃度懸浮于生理鹽水中。將約10-20微升懸浮液以交叉劃線的方式接種在用于MIC測定的培養(yǎng)基上。用于MIC測定的培養(yǎng)基制備是通過將與用于預培養(yǎng)的培養(yǎng)基一樣的相同組份的溶液和本發(fā)明硫脲衍生物的DMSO(二甲基亞砜，最終濃度為25%或小于25%)的溶液以9∶1的比例混合，并將該混合物在培養(yǎng)皿上固化。DMSO溶液是用無菌蒸餾水通過雙重稀釋的方法制備。預培養(yǎng)時，將幽門螺旋菌在稍微有氧的條件下，在37℃培養(yǎng)3-5天。培養(yǎng)完成后，用肉眼觀察在劃線上的微生物生長情況，觀察不到微生物生長的硫脲最小濃度稱為MIC。用于比較，也測定cemetidine(一種組胺拮抗劑)的MIC。
從表1看出本發(fā)明的化合物具有顯著的抗微生物活性。業(yè)已證實未在表中列出的本發(fā)明硫脲衍生物也具有類似的抗微生物活性。
＊消化性潰瘍急性中毒急性中毒試驗是通過給ICR雄性小鼠(5周齡)口服給藥進行的。本發(fā)明的任一化合物的LD50為1000mg/kg或更高，因此與有效劑量相比具有更高的安全性。
本發(fā)明提供新穎硫脲衍生物和含該硫脲衍生物的抗微生物劑及抗?jié)儎?。已證實上述本發(fā)明化合物具有較高的抗?jié)兓钚?。因此，它們可有效地用作消化性潰瘍的治療劑，因為它們通過抑制胃分泌促進消化性潰瘍的治療。此外由于它們具有較強的增強胃防御因子活性以及對幽門螺旋菌的抗微生物活性，所以在停止服藥后仍能防止?jié)儚桶l(fā)。
權利要求
1.用通式(Ⅰ)表示的硫脲衍生物
其中R1和R2是相同的或不同的，各自表示低級烷基或R1和R2一起表示具有式-(CH2)x-CHR3-(CH2)y基團，其中R3表示氫或低級烷基，X和Y分別表示0-2的整數(shù)，A表示式-CH=CH-或-CH=N-，L是1或2，m表示0-2的整數(shù)，n表示1-5的整數(shù)。
2.根據(jù)權利要求1的硫脲衍生物，其中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y的基團，其中R3是氫原子或甲基，X和Y分別是1或2，A表示式-CH＝CH-，L是1或2，m是0或1，n是3或5。
3.根據(jù)權利要求1的硫脲衍生物，其中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y的基團，其中R3是氫原子，X和Y分別是2，A表示式-CH＝N-，L是1，m是0，n是3。
4.根據(jù)權利要求1的硫脲衍生物，其中R1和R2分別是乙基，A表示式-CH＝CH-，L是1，m是0和n是3。
5.一種抗幽門螺旋菌的抗微生物劑，它包括與醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑相混合的抗微生物有效量的權利要求1的硫脲或其生理上可接受的鹽。
6.一種抗?jié)儎?，它包括與醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑相混合的抗?jié)冇行Я康臋嗬?的硫脲衍生物或其生理上可接受的鹽。
7.一種抗幽門螺旋菌的抗微生物劑，它包括與醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑相混合的抗微生物有效量的權利要求2的硫脲衍生物或其生理上可接受鹽。
8.一種抗幽門螺旋菌的抗微生物劑，它包括與醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑相混合的抗微生物有效量的權利要求3的硫脲衍生物或其生理上可接受的鹽。
9.一種抗幽門螺旋菌的抗微生物劑，它包括與醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑相混合的抗微生物有效量的權利要求4的硫脲衍生物或其生理上可接受的鹽。
10.一種抗?jié)儎ㄅc醫(yī)藥上可接受的載體或賦形相混合的抗?jié)冇行Я康臋嗬?的硫脲衍生物或其生理上可接受的鹽。
11.一種抗?jié)儎ㄅc醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑相混合的抗?jié)冇行Я康臋嗬?的硫脲衍生物或生理上可接受的鹽。
12.一種抗?jié)儎?，它包括與醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑相混合的抗?jié)冇行Я康臋嗬?的硫脲衍生物或其生理上可接受的鹽。
13.一種治療受幽門螺旋菌感染的病人的幽門螺旋菌傳染病的方法，它包括服用抗微生物有效量的權利要求1的硫脲衍生物或其生理上可接受的鹽。
14.一種治療受幽門螺旋菌感染的病人的幽門螺旋菌傳染病的方法，它包括服用抗微生物有效量的權利要求2的硫脲衍生物或其生理上可接受的鹽。
15.一種治療受幽門螺旋菌感染的病人的幽門螺旋菌傳染病的方法，它包括服用抗微生物有效量的權利要求3的硫脲衍生物或其生理上可接受的鹽。
16.一種治療受幽門螺旋菌感染的病人的幽門螺旋菌傳染病的方法，它包括服用抗微生物有效量的權利要求4的硫脲衍生物或其生理上可接受的鹽。
17.一種治療潰瘍的方法，它包括給患潰瘍的病人服用抗?jié)冇行Я康臋嗬?的硫脲衍生物或其生理上可接受的鹽。
18.一種治療潰瘍的方法，它包括給患潰瘍的病人服用抗?jié)冇行Я康臋嗬?的硫脲衍生物或其生理上可接受的鹽。
19.一種治療潰瘍的方法，它包括給患潰瘍的病人服用抗?jié)冇行Я康臋嗬?的硫脲衍生物或其生理上可接受的鹽。
20.一種治療潰瘍的方法，它包括給患潰瘍的病人服用抗?jié)冇行Я康臋嗬?的硫脲衍生物或其生理上可接受的鹽。
21.制備權利要求1硫脲衍生物的方法，它包括將式(Ⅱ)表示的胺衍生物
其中R1和R2和n如上定義，與用式(Ⅲ)表示的異硫氰酸酯衍生物
其中l(wèi)和m如上定義，進行反應。
全文摘要
用式(I)表示的硫脲衍生物。其中R硫脲衍生物具有抗?jié)兓钚院涂褂拈T螺旋菌的抗微生物活性，并可用作抗?jié)儎┖涂褂拈T螺旋菌的抗微生物劑。
文檔編號C07D405/14GK1070909SQ92111220
公開日1993年4月14日 申請日期1992年9月5日 優(yōu)先權日1991年9月6日
發(fā)明者中澤圭一, 崎正史, 小山伸吾 申請人:泰隆茂株式會社