專(zhuān)利名稱(chēng)：作為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的芳基脲衍生物的制作方法
作為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的芳基脲衍生物
本發(fā)明涉M化因子受體活性的調(diào)節(jié)劑、例如所給式的化合物在藥物 制備中的用途。
本發(fā)明 一方面提供下式化合物，
其中
X為被鹵素、M、羥基、 、硝基、(d—8)烷基、(d-8)烷M、 (C3-8) 環(huán)烷基、(C3-8)環(huán)烷基(Cw)烷氧基或(Ci8)烷基胺單或多取代的(Cw8)芳 基，
或與(C3-8)環(huán)烷基稠合的未取代或取代的(Cw8)芳基，
R!、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6獨(dú)立地選自氫、氰基、羥基、氯基、硝基、(Ci_8) 烷基和(C,.s)烷氧基，
Ra為(Q—4)烷基、(C3-8)環(huán)烷基，
n為0或從l至8的整數(shù)，
U為單鍵、雙鍵、(C3—8)環(huán)烷基或不存在，
z為整數(shù)1-5，
Y為選自(C"8)芳基和任選稠合的5-6元雜環(huán)體系的環(huán)狀基團(tuán)，其中至少一 個(gè)環(huán)原子選自N、 O或S，所述環(huán)狀基團(tuán)被下述基團(tuán)單或多取代 鹵素，(d-8)烷基，(<:3-8)環(huán)烷基，
羥基(C一烷基，(d-6)烷氧基羰基，羥基羰基，
(C!-4)烷基羰基氨基，(Cw)烷基氨基羰基，二(Cw)烷基氨基羰基， (Cw8)芳基氨基羰基，(C^8)芳基(d.2)烷基氨基羰基，(C!—4)烷基氨基(d-4)烷基氨基羰基，二(Cw)烷基氨基(C^)烷基氨基羰 基，
(C3-6)環(huán)烷基(Cw)烷基氨基羰基，(Cw8)芳基氨基羰基， (C"8)芳基(d-4)烷基氨基羰基，
雜環(huán)基(Cw)烷基或雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基為5-6元雜環(huán)體系，其中至
少一個(gè)環(huán)原子選自N、 O或S，
(C"8)芳基；或被未取代的或取代的任選稠合的5-6元雜環(huán)體系單或多取 代，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自N、 O或S。
在另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，其中 X為被鹵素、M、羥基、 、硝基、(Cw)烷基、(Cw)烷氧基、(C3-6)
環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C,-2)烷氧基或(d-4)烷基胺單或多取代的苯基，
或
與(C3-8)環(huán)烷基稠合的未取代或取代的苯基，
Ri、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6獨(dú)立地選自氫、氰基、羥基、氛基、硝基、(d_8)
烷基和(Q-8)烷氧基， Ra為(Cu)烷基或(C3.6)環(huán)烷基，
n為0或從1至4的整數(shù)，
U為雙鍵、(C3-8)環(huán)烷基或不存在，
z為從l至4的整數(shù)，
Y為-被下述基團(tuán)單或多取代的苯基卣素、(C^)烷基、(Qj-6)環(huán)烷基、
羥基(Q-4)烷基、(d-6)烷氧基羰基、羥基羰基、
(Cw)烷基羰基氨基、(d-4)烷基氨基羰基、二(Q-4)烷基氨基羰基、 (CV,8)芳基氨基羰基、(C^8)芳基(d-2)烷基氨基羰基、
(d—4)烷基氨基(d-4)烷基M羰基、二(Cw)烷基氨基(CV4)烷基氨基
羰基、
(C3-6)環(huán)烷基(d—4)烷基氨基羰基、(Cw8)芳基氨基羰基、 (Cw8)芳基(d-4)烷基氨基羰基、
雜環(huán)基(C^)烷基或雜環(huán)基M，其中雜環(huán)基為5-6元雜環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自N、 O或S，或
未取代或取代的苯基、四唑基、四唑基-甲基、苯并噻喳基、^P?；?吡唑基、吹喃基、2，3-二氫-lH,引哚基、吡咬基、1，3，4-哺、唑基、1H-咪唑基、瘞唑基，或 -未取代或取代的噻唑基或吡淀基。 另一方面，本發(fā)明提供式I化合物，其中 X為-被下述基團(tuán)單至三取代的苯基氟、甲基、甲氧基、羥基、環(huán)丙基 曱氧基，或
-與環(huán)戊基稠合的苯基， 1^、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6獨(dú)立地選自氫和羥基，
Ra為甲基或環(huán)丙基，
n為0或1，
O為雙鍵、環(huán)丙基或不存在， z為從l至4的整數(shù)，
Y為-被下述基團(tuán)單或二取代的苯基溴、氯、甲基、乙基、 羥甲基、羥基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、 甲基羰基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、 二甲基氨基羰基、二甲氨基乙基氨基羰基、 環(huán)丙基甲基氨基羰基氨基、苯基氨基羰基、節(jié)基氨基羰基、 吡咬-2-基-甲基Ma^、未取代的四唑-5-基、2H-四唑-5-基-甲基、 l-甲基-lH-四唑-l-基、l-曱基-5H-四哇-l-基、被l-曱基-lH-四峻-l-基取代的苯并噻唑-2-基、噻吩-2-基、l-千基-lH-吡唑-4-基、呋喃-2-基、
2，3-二氫-lH-P引咮-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡咬-4-基、四峻-5-基-曱基、
哌啶-l-羰基、嗎啉-4-羰基、
4-甲基-哌溱-l-絲、吡咯烷-l-羰基、甲基取代的1，3，4-氧雜二唑-2-基、被甲基單或二取代的1H-咪唑-2-基、甲基、甲基氨基羰基或二曱基氨基羰基取代的噻唑-2-基、 被2-甲基-四唑-l-基取代的吡咬-3-基、 未取代的苯基或甲基氨基羰基取代的苯基，或
-被甲基、甲基羰基或二甲氨基羰基單或二取代的噻唑-2-基，或 被甲基-四唑基取代的吡啶-3-基。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物，其中 n為l， z為3， 口不存在，R3、 R4、 Rs和R6為氬且X、 Y、 R，和R;j如 上所定義。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物，其中 n為l， z為3， 、7不存在，R3為羥基，Rj、 Rs和R6為氫且X、 Y、 R,
和R2如上所定義。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物，其中 X為被氟或甲基單或二取代的苯基， R,、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6獨(dú)立地選自氫和羥基，
Ra為甲基， n為0或1，
U為雙鍵、環(huán)丙基或不存在， z為1至4整數(shù)，
Y為被甲基、乙基、鹵素、未取代的四唑基、l-甲基-lH-四哇-l-基或1-甲 基-5H-四唑-l-基單或二取代的苯基，或被l-曱基-lH-四唑-l-基取代的苯并 ^唑-2-基。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物，其中 -X為被氟或甲基單或二取代的苯基，
U不存在，
n為0， z為3或4，
Ra為甲基，
R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6為氫，而且 Y為被選自下述的基團(tuán)單或二取代的苯基C(w)烷基、
溴、
未取代的或取代的1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基和四唑-l國(guó)基； -X為被氟單取代的苯基， 、^為環(huán)丙基， m為l， n為l， z為l，
Ra為甲基，
R，、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6為氫，而且
Y為被1H-四唑-5-基單取代的苯基； -X為被氟單取代的苯基， ^為雙鍵、
n為1， z為1,
Ra為甲基，
R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6為氬，而且 Y為被1H-四唑-5-基單取代的苯基； -X為被氟單取代的苯基， D不存在， ii為1, z為3，
Ra為甲基，
Ri、 R2、 R3、 R4和Rs為氫，
R6為羥基，而且
Y為被1H-四唑-5-基單取代的苯基。 另一方面，本發(fā)明提供選自下述的化合物
-1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)苯基]-脲 -1-[3-(1-乙基-111-四唑-5-基)苯基]-3-{4-[(4-氟芐基)曱基氨基1丁基}-脲 -1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基1丁基}-3-[3-(1-異丙基-111-四唑-5-基)苯基-脲 -1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]丁基}-3-[3-(1-丙基-111-四唑-5-基)苯基卜脲 _ i畫(huà)p，5誦雙誦(l畫(huà)甲基-lH-四唑-5-基)苯基畫(huà):5-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基}-脲
-1-{3-[(4-氟節(jié)基)-甲基氨基丙基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)苯基-脲 一 1-{4-(3，4-二曱基芐基)-甲基#^丁基}-3-[3-(1-曱基-111-四唑-5-基)苯基-脲
-1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基}-3-[3-(111-四唑-5-基)苯基卜脲
-1-3-(2-乙基-211-四唑-5-基)苯基]-3-{4-(4-氟芐基)-曱基氨基]丁基)-脲
-1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基}-3-[3-(5-甲基-四唑-1-基)苯基卜脲
-l-[3-乙基-5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)苯基-3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基j丁
基}-脲
-l-[3-溴-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基I-3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基〉-脲
國(guó)l-(4畫(huà)[(3，4畫(huà)二甲基芐基)-甲基^J^丁基H-[3曙乙基-5-(l-甲基畫(huà)lH-四唑-5誦基) 苯基卜脲
-l-[3-溴-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基卜3-(4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基卜 丁基}-脲
-1-(2-{[(4-氟芐基)-甲基氨基]甲基}-環(huán)丙基甲基)-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)苯基-脲
一 l-((E)-4-[(4-氟芐基)-甲基氨基I丁-2-烯基)-3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯 基卜脲
-(士)-l-H-[(4-氟芐基)-甲基氨基-3-羥丁基H-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯 基-脲
-H4-[(4-氟千基)-甲基氨基I丁基)-3-[3-((l-曱基-lH-四唑-5-基)-5-噻吩-2-基)苯基]脲
畫(huà)1-{4-[(4畫(huà)氟芐基)-甲基氨基-丁基}-3-5-(1-甲基誦111-四唑-5-基)國(guó)聯(lián)苯畫(huà)3-基-脲
-l-[3-(l-千基-lH-吡唑-4-基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基卜3-(4-[(4-氟千 基)-甲基氨基]-丁基}-脲
-1-{4-(4-氟芐基)-曱基氨基卜丁基}-3-[3-呋喃-2-基-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基-脲
-1-[3-(2，3-二氫-lH畫(huà)叼l味-5-基)-5曙(l-甲基-lH-四唑-5畫(huà)基)-苯基-3陽(yáng)(4-(4畫(huà)氟
節(jié)基)-甲基氨基-丁基}-脲 -N-[3'-(3-(4-[(3,4-二甲基芐基)-甲基氨基]-丁基卜脲基)-5'-(l-甲基-lH-四 唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基+乙酰胺三氟乙酸鹽
一 N-3'-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基l-丁基)-脲基)-5'-(l-甲基-lH-四唑畫(huà)5-基)-聯(lián)苯-3-基-乙酰胺鹽酸鹽
-1-{4-[(4-氟節(jié)基)-曱基氨基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-吡啶畫(huà)4-基一笨基J一脈
曙1-{4-[(4-氟芐基)畫(huà)甲基氨基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5國(guó)基)-5-吡啶-3-
基-苯基l-脈
-3-(3-H-[(3，4-二甲基芐基)-曱基氨基-丁基)-脲基)-N-曱基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-N-甲基-5-(l-甲基-lH-四唑曙5-基)-苯甲酰胺
畫(huà)1-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基絲]-丁基}-3-[3-四唑-5-基-曱基1-苯基卜脲三 氟乙酸鹽
-N-[4-溴-3-(3-(4-[(4-氟芐基)甲基氨基]丁基)脲基)苯基]乙酰胺
畫(huà)N畫(huà)[4-氯曙3-(3-(4畫(huà)[(4-氟芐基)疆曱基氨基-丁基卜脲基)-苯基- 乙酰胺
-5-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基M-丁基卜脲基)-N，N，N'，N'-四甲基-間苯二甲酰
胺
-5-(3-(4-[(3，4-二甲基節(jié)基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-N，N，N'，N'-四甲基-間苯 二甲酰胺
一H4-N-(4-氟-3-甲基-芐基)-N-甲基絲丁基)-3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基) 苯基脲
-1-{4-[(3-氟-4-甲基-千基)-曱基氨基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯 基-脲
-1-{4-[(3，4-二氟芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-(1-曱基-111-四唑-5-基)-苯基-脲
-1-[3，5-雙-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基-3-{4-[(4-氟-3,5-二甲基-爺基)-甲基 氨基]-丁基卜脲
國(guó)l-[3，5-雙-(l-甲基畫(huà)lH畫(huà)四唑-5-基)-苯基]-3陽(yáng)(4畫(huà)[(4-氟-3-甲基-節(jié)基)-甲基氨 基-丁基}-脲
-l-[3,5-雙-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基卜3-(4-[(3-氟-4-甲基-節(jié)基)-甲基-氨 基-丁基}-脲
畫(huà)l-[3，5-雙-(l漏甲基-lH-四唑-5畫(huà)基)畫(huà)苯基l-3曙[4畫(huà)(茚滿(mǎn)畫(huà)5畫(huà)基-曱基-甲基絲)-丁 基]-脲
-l-(4-[環(huán)丙基-(4-氟-芐基)-氨基I-丁基卜3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]曙 脲
-1-{4-環(huán)丙基-(3，4-二曱基芐基)-氨基1-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基-脲
-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-N，N-二甲基-5-(1-甲基-lH-四 唑-5-基)-苯甲酰胺
曙N-乙基-3-(3-(4-[(4-氟-芐基)誦甲基-氨基-丁基)-脲基)-5-(l-甲基-lH-四唑 -5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基卜脲基)-N-異丙基-5-(l-甲基-lH-四唑 -5-基)-苯甲酰胺
-1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基卜丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯基-脲
-1-{4-1(4-氟-芐基)-曱基-氨基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-(嗎啉 -4-羰基)-苯基-脲
-1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-(1-甲基 -111-四唑-5-基)-苯基]-脲
-l-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基卜3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-(吡咯烷 -l-羰基)-苯基-脲
-^環(huán)丙基曱基-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-H-(4-氟芐基)-甲基絲-丁基)-脲基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-N-苯 基-苯曱酰胺
-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基絲-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)- -吡 啶-2-基曱基-苯曱酰胺
-^芐基-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基}-脲基)-5-(1-曱基-111-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-N-(2-二甲絲乙基)-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-曱基絲1-丁基}-脲基)-5-(1-甲基 -1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基卜脲基)-N，N-二甲基-5-(1-甲基 -1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-N-乙基-3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基]-丁基卜脲基)-S-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-{4-(3，4-二甲基芐基)-曱基氨基-丁基)-脲基)-N-異丙基-5-(1-甲基 -lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-1-{4-[(3，4-二曱基芐基)-甲基狄]-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-(哌 吱-l-羰基)-苯基I-脲
-l-(4-[(3,4-二甲基芐基)-甲基絲卜丁基卜3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-(嗎 啉-4-羰基)-笨基l-脲
-1-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基1-丁基}-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-脲
-l-H-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基j-丁基卜3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-(吡 咯烷-l-羰基)-苯基-脲
-N-環(huán)丙基甲基-3-(3-(4-[(3，4-二曱基芐基)-甲基氨基]-丁基)-脲基)-5-(l-甲 基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-{4-(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基卜脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-N-苯基-苯曱酰胺
-^芐基-3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基1-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑畫(huà)5-基)-N-吡啶-2-基曱基-苯甲酰胺
-N-(2-二甲氨基乙基)-3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基}-脲 基)-5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
誦叔丁基陽(yáng)3畫(huà)(3-(4畫(huà)[(4-氟芐基)畫(huà)曱基氨基I-丁基卜脲基)畫(huà)5-(l-甲基國(guó)lH畫(huà)四唑-5-基)-苯甲酸酯
-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯甲 酸鹽酸鹽
-乙基-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-曱基氨基1-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯甲酸酯
一 3-{3-4-(茚滿(mǎn)-5-基-甲基-甲基氨基)-丁基-脲基)-N，N-二曱基-5-(1-甲基 一lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-{4-[(4-氟-3-曱氧基-芐基)-曱基絲-丁基卜脲基)-N，N-二甲基-5-(1-甲 基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-CH4-[(4-氟-3-羥基-芐基)-甲基絲-丁基)-脲基)-N，N-二甲基-5-(l-甲基 一lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
-3-(3-{4-[(3-環(huán)丙基曱氧基-4-氟芐基)-甲基氨基j-丁基)-脲基)-N，N-二甲基 -5-(1 -曱基-1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺
曙1-{4-[(4_氟芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-羥甲基曙5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)畫(huà) 苯基]-脲
-l-H-[(4-氟芐基)-曱基氨基-丁基卜3-[3-甲基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯 基-脲
-1-[3，5-雙-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基-3-{(￡)-4-[(3，4-二曱基-千基)-甲基-氨基-丁-2-烯基}-脲
-1-(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基卜丁基}-脲
-1-(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基1-丁基}-
脲曙l-H-(4-氟千基)-甲基氨基-丁基)-3-5-(l國(guó)甲基-lH-四唑-5畫(huà)基)-吡啶-3-基-脲
-2-(3-{4-[(4-氟節(jié)基)-甲基氨基1-丁基}-脲基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸二甲酰胺 -2-(3-{4-[(3，4-二曱基芐基)-曱基氨基1-丁基}-脲基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸二 甲酰胺
-1-[3-(4，5-二甲基-111-咪唑-2-基)-苯基-3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基1-丁基}-脲
曙1-3-(4，5-二甲基-111-咪唑-2畫(huà)基)-5畫(huà)(1-甲基醫(yī)111-四唑國(guó)5誦基)-苯基卜3-{4國(guó)[(4-氟千基)-甲基氨基-丁基}-脲
-1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基卜丁基}-3-3-(5-曱基-[1，3，4噁二唑-2-基)-苯基卜
脲
-1-{4-[(4-氟芐基)-曱基氨基卜丁基}-3-[3-(5-甲基-[1，3，4喁二唑-2-基)-5-(1-
甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-脲。
如果本文沒(méi)有另外定義
- 烷基包括(d-8)烷基，例如(d—6)烷基，諸如例如(Cw)烷基；
- 環(huán)烷基包括(Qj-s)環(huán)烷基；諸如例如環(huán)丙基或環(huán)己基；
- 烷氧基包括(Cu)烷氧基，例如(Q-6)烷氧基，諸如例如(Cw)烷氧基；
- 芳基包括(Cw8)芳基，例如苯基；任選地與(C^8)芳基、例如苯基，與 環(huán)烷基，例如環(huán)戊基，或者與雜環(huán)基，例如有5個(gè)環(huán)元素和1個(gè)N作 為雜原子的雜環(huán)基稠合；
- 雜環(huán)基包括具有1至4個(gè)選自S、 O和N的雜原子例如N、 S的5或6 元的芳族或非芳族環(huán)；諸如例如四唑基、吡唑基、呋喃基、吡t基、吡咯 烷基(pyrollidinyl)、哌咬基、哌溱基、嗎啉基、喁唑基、喁二唑基、噻 唑基、^^克基，任選與其它的環(huán)(體系)稠合，例如與一個(gè)或多個(gè)((:6.18) 芳基如苯基稠合，或與雜環(huán)基，如例如吲味基、咪唑基、苯并噻唑基稠合； -卣素包括氟、氯、溴；
-鹵代烷基包括鹵代(Cw)烷基，其中囟素是一個(gè)或多個(gè)閨素，優(yōu)選三氟
曱基；任何基團(tuán)可以是未取代的或取代的，例如被有機(jī)化學(xué)中傳統(tǒng)的基團(tuán)取 代，例如包括選自囟素、卣代烷基、烷基羰基氧基、烷氧基、羥基、M、 烷基羰基氨基、氨基烷基羰基氨基、羥基烷基氨基、M烷基^J^、烷基
氨基、二烷基M、具有5或6個(gè)環(huán)元素和1至4個(gè)選自N、 O、 S的雜原 子的雜環(huán)基；(Cw)烷基雜環(huán)基，其中雜環(huán)基有5或6個(gè)環(huán)元素和1至4個(gè) 選自N、 O、 S的雜原子；羥基(d-4)烷基雜環(huán)基，其中雜環(huán)基有5或6個(gè) 環(huán)元素和1至4個(gè)選自N、 O、 S的雜原子；羧基、(d-4)烷基羰基氧基、 氨基(C^)-烷基羰基氧基。
在式I化合物中，每個(gè)單獨(dú)定義的取代基可以是優(yōu)選的取代基，例如 彼此獨(dú)立定義的取代基。
本發(fā)明使用的或提供的化合物在下文中定義為"本發(fā)明化合物"。本 發(fā)明的化合物包括任何形式的化合物，例如游離的形式、鹽的形式、溶劑 合物的形式和鹽及溶劑合物的形式。
在本發(fā)明的另一方面提供了鹽形式的本發(fā)明化合物。
這些鹽優(yōu)選地包括藥物可接受的鹽，但是也包括藥物不可接受的鹽， 例如用于制備/分離/純化的目的。
本發(fā)明化合物的鹽包括金屬鹽或酸加成鹽。金屬鹽包括例如堿或堿土 金屬鹽；酸加成鹽包括式I化合物與酸如氫化富馬酸、富馬酸、萘-l，5-磺 酸、鹽酸、氘氯酸(deuterochloricacid)的鹽；優(yōu)選與鹽酸的鹽。
游離形式的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽形式的化合物，反之亦然。 游離形式或鹽形式以及溶劑合物形式的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化為游離形式或 鹽形式或非溶劑合物形式的相應(yīng)化合物，反之亦然。
本發(fā)明的化合物可以純異構(gòu)體形式或其混合物形式存在，例如光學(xué)異 構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、順/反異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可包含例如不對(duì)稱(chēng)碳
外消旋體。任何不對(duì)稱(chēng)碳原子可以(R)-、 (S)-或(R，S)-構(gòu)象存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)象存在。
異構(gòu)體混合物可以用適當(dāng)?shù)姆椒ǚ蛛x，例如根據(jù)與傳統(tǒng)方法相似的方法獲得純異構(gòu)體。本發(fā)明包括任何異構(gòu)體形式和任何異構(gòu)體混合物形式的 本發(fā)明化合物。
本發(fā)明亦包括式I化合物的互變異構(gòu)體，其中互變異構(gòu)體可存在。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備式I化合物的方法，其中包括步驟 a.將下式化合物
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中X、 Ra、 R，、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 n和z如上所定義， 與
b.下式化合物
其中z為為保護(hù)基/離去基，
反應(yīng)以獲得式I化合物，并且從反應(yīng)混合物分離獲得的式I化合物。
在式lA或式lB中間體(起始材料)中，官能團(tuán)，如果存在的話(huà)，任選為 受保護(hù)形式或鹽形式(如果存在成鹽基團(tuán))。
保護(hù)基團(tuán)(任選存在的)可在適當(dāng)階段除去，例如依照，例如與傳統(tǒng) 方法類(lèi)似的方法。
由此獲得的式I化合物可轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物，例如，或以游離 形式獲得的式I化合物可轉(zhuǎn)化為式I化合物的鹽，反之亦然。 上述反應(yīng)可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行，例如與傳統(tǒng)類(lèi)似的方法。
式IA或式IB中間體(起始材料)是公知的或可依照，例如與傳統(tǒng)類(lèi)似的 方法或本文描述的方法進(jìn)行制備。
本文描述的任何化合物，例如本發(fā)明化合物和式IA或式IB中間體可適 當(dāng)?shù)刂苽洌缫勒?，例如與傳統(tǒng)類(lèi)似的方法，或例如本文指定的方法。
本發(fā)明的化合物例如包括式I化合物，顯示藥理活性并因此用作藥物。
例如，式I化合物用于制備治療通過(guò)CCR3介導(dǎo)的病癥的藥物。本發(fā)明的化合物起CCR3受體拮抗劑的作用，由此抑制炎癥細(xì)胞、特 別是嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化并抑制過(guò)敏反應(yīng)。本發(fā)明化合物的抑制性 質(zhì)可以在下列試驗(yàn)中得到證實(shí)
在本試驗(yàn)中測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子與人 CCR3結(jié)合的影響。表iiA CCR3的重組細(xì)胞通過(guò)在細(xì)胞表面WGA與糖 蛋白的碳水化合物殘基間的特異性相互作用，被麥胚凝集素(WGA)聚乙烯 基甲苯胺(PVT)SPA珠(購(gòu)自Amersham)捕獲。[1251-人嗜酸性粒細(xì)胞趨化 因子(購(gòu)自Amersham)特異性結(jié)合CCR3受體，使[1251-人嗜酸性粒細(xì)胞趨 化因子與SPA珠非常接近。[1251卜人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子發(fā)射的a粒子 可以通過(guò)接近、^C珠中的熒光團(tuán)使其產(chǎn)生光。溶液中游離的[1251-人嗜酸性 粒細(xì)胞趨化因子與閃爍體距離較遠(yuǎn)而不產(chǎn)生光。因此閃爍計(jì)數(shù)是衡量被試 驗(yàn)化合物抑制嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子與CCR3結(jié)合程度的指標(biāo)。
測(cè)定緩沖液的制備將5.96 g HEPES和7.0 g氯化鈉溶解于蒸餾水中， 加入1 M CaCl2水溶液(l mL)和1 M MgCl2水溶液(5 mL)。用NaOH調(diào)節(jié) pH值至7.6，用蒸餾水調(diào)節(jié)使溶液的終體積為1 L。然后，將5 g牛血清 白蛋白和0.1g疊氮化鈉溶于溶液中，配置好的緩沖液在4'C下貯存。在使 用的當(dāng)天，向每50 mL緩沖液中加入COMPLETE頂?shù)鞍酌敢种苿┗旌衔?藥片(購(gòu)自Boehringer)。
勻漿緩沖液的制備將Tris-堿(2.42g)溶解于蒸餾水中，用鹽酸將溶液 pH調(diào)節(jié)至7.6，用蒸餾水將獲得的溶液稀釋成終體積1 L。將配置好的緩 沖液放置在4。C下貯存。在使用的當(dāng)天，向每50 mL緩沖液中加入 COMPLETE頂?shù)鞍酌敢种苿┗旌衔锼幤?br> 膜的制備將穩(wěn)定表達(dá)CCR3的融合鼠嗜堿細(xì)胞白血病(RBL-2H3)細(xì) 胞應(yīng)用無(wú)酶的細(xì)胞分裂緩沖液從組織培養(yǎng)瓶中分離出來(lái)，再懸浮于磷酸緩 沖鹽中。將細(xì)胞離心(800 g, 5分鐘)，離心后的沉淀重新懸浮于水凍的勻 漿緩沖液中，每克細(xì)胞應(yīng)用lmL該緩沖液，在冰上孵育30分鐘。細(xì)胞在 冰上用玻璃研缽和桿研磨10次進(jìn)行勻漿化。將勻漿進(jìn)行離心(800 g， 5分 鐘，4'C),上清液繼續(xù)離心(48，000 g， 30分鐘，4X:),獲得的沉淀再次溶解于含有10。/。(v/v)甘油的勻漿緩沖液中。膜制劑的蛋白含量采用布拉德福 方法(Anal. Biochem. (1976)72: 248)進(jìn)行估計(jì)，將各等份立即冷凍并貯存于 -80"C。
本測(cè)定方法在每孔終體積為250 |uL的OptiplateTM微孔板(購(gòu)自 Canberra Packard)中進(jìn)行。在所選擇的^t孔板的孔中加入50 jliL待測(cè)化合 物的含有5%DMSO的測(cè)定緩沖液溶液(濃度從0.01 nM到10 |iM)。將50 |LiL含有5%DMSO的測(cè)定緩沖液加入到其他選擇孔中以確定總結(jié)合量。將 50 100 nM的人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(購(gòu)自R&D Systems)的含有 5%DMSO的測(cè)定緩沖液溶液加入到其他選擇孔中以確定非特異性結(jié)合 量。每個(gè)孔中均加入50 |xL濃度為250 pM的溶解于含有5%DMSO的測(cè) 定緩沖液的[1251-人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(購(gòu)自Amersham)溶液(使其終 濃度為每孔50 pM)， 50 |uL溶于測(cè)定緩沖液的WGA-PVT SPA珠(使其終 濃度為每孔1.0 mg珠)和100 nL濃度為100 ing蛋白溶解于測(cè)定緩沖液(使 其終濃度為每孔10iLig蛋白)的膜制劑。該板在室溫下孵育4小時(shí)，然后用 TopSeal-STM密封帶(購(gòu)自Canberra Packard)按照生產(chǎn)商的說(shuō)明將其密封。 應(yīng)用Canberra Packard TopCountTM閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)其閃爍量，每孔計(jì)數(shù) l分鐘。應(yīng)用常規(guī)方法，由濃度抑制曲線(xiàn)確定產(chǎn)生50。/。抑制(ICso)時(shí)待測(cè)化 合物的濃度。
下文實(shí)施例中的化合物在上述試驗(yàn)中具有低于1|liM的ICs。值。例如， 實(shí)施例1化合物的ICso值為6nM。
相對(duì)于對(duì)a-l腎上腺素受體結(jié)合的抑制而言，實(shí)施例中的大多數(shù)化合 物對(duì)抑制CCR3結(jié)合顯示出選擇性。
本發(fā)明的化合物對(duì)a-l腎上腺素能受體結(jié)合的抑制性質(zhì)可以通過(guò)下列 試發(fā)汪實(shí)
將得自雄性Sprague-Dawley大鼠(175-200g)的腦皮質(zhì)切開(kāi)并用玻璃/ 特氟綸勻化器在IO份冰冷的0.32M蔗糖(含有l(wèi)mMMgCh二7jC合物和 lmMK2HP04)中勻化。細(xì)胞膜于1000 x g離心分離15分鐘，除去沉淀， 重復(fù)離心分離。合并上清液，于18,000 xg離心分離15分鐘。沉淀用10份水進(jìn)行滲壓休克，并置于水上30分鐘。于39,000 x g離心分離懸浮液20 分鐘，再懸浮于含有20 mM Tris的Krebs-Henseleit緩沖液pH 7.4(1.17mM 無(wú)水MgS04， 4.69 mM KC1, 0.7 mM無(wú)水K2HP04， 0.11 M NaCl， 11 mM D-葡萄糖和25mMNaHC03)中，并于-20"C放置2日。然后于20-23C融溶 細(xì)胞膜，通過(guò)18,000 x g離心15分鐘用Krebs-Henseleit緩沖液洗滌3次， 于4C放置過(guò)夜，然后再洗滌3次。將最終的沉淀用玻璃/特氟綸勻化器再 以125ml/100細(xì)胞膜懸浮于相同緩沖液中。取樣本測(cè)定蛋白質(zhì)濃度(采用 Bradford測(cè)定法，以y球蛋白作為標(biāo)準(zhǔn))，剩余各份存放于-80'C待用。
得到的細(xì)胞膜進(jìn)行放射配體結(jié)合測(cè)定分析。該測(cè)定以一式三份進(jìn)行， 采用含有卩25l—HEAT(Amersham)(40pM，Kd: 58.9±18.7 pM)、未標(biāo)記的待 測(cè)化合物和細(xì)胞膜(57.1ing/ml)的96孑L板進(jìn)行，^f^積25(^1(測(cè)定緩沖液含 有50 mM Tris堿和0.9% (w/v) NaCl, pH 7.4)。于37X:溫育板60分鐘后， 經(jīng)Whatman GF/C 96孔板過(guò)濾器快速真空過(guò)濾。每板采用Brandel細(xì) 胞捕獲器(Gaithersburg，MD)，用10ml水冷的測(cè)定緩沖液洗滌3次。
于50。C，將板干燥3小時(shí)。向每孔中加入40inlMicroscint20,于室溫下再 溫育板加分鐘，在Packard TopCount NXTTM閃爍計(jì)數(shù)器上進(jìn)行殘留放射 活性定量分析。
先將待測(cè)化合物的儲(chǔ)備液溶于100%DMSO，并用測(cè)定緩沖液稀釋至 所需濃度，DMSO的濃度為l%(v/v)。采用常規(guī)方法，根據(jù)濃度-抑制曲線(xiàn) 測(cè)定產(chǎn)生50%抑制作用時(shí)的待測(cè)化合物的濃度(ICso)。
考慮到本發(fā)明化合物對(duì)CCR3結(jié)合的抑制作用，本發(fā)明的化合物可以 用于治療由CCR3介導(dǎo)的病癥，特別是炎性或過(guò)敏性病癥。根據(jù)本發(fā)明的 治療可以是對(duì)癥治療或預(yù)防性治療。
因此，本發(fā)明的化合物可應(yīng)用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，例如能 夠減少組織損傷、支氣管高反應(yīng)性、改變疾病進(jìn)程。本發(fā)明可應(yīng)用于治療 炎性或阻塞性氣道疾病，包括各種類(lèi)型或起源的哞喘，包括內(nèi)源性(非過(guò)敏 性)哮喘和外源性(過(guò)敏性)哞喘、輕度哞喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管 哞喘、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)性孝喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染誘導(dǎo)的哮喘。哮喘的治療也凈皮理解為包括對(duì)所有治療對(duì)象的治療，如小于4或5歲的患者，這些患 者出現(xiàn)喘息癥狀并被確診或可能被診斷為"嬰兒喘鳴"，這是醫(yī)學(xué)界重點(diǎn) 關(guān)注的一類(lèi)病A^，并且現(xiàn)在纟皮確診為初始或早期哮喘階段。(為方使爽見(jiàn)， 該類(lèi)具體的哞喘病癥被稱(chēng)為"嬰兒喘鳴綜合征"。)
對(duì)于哮喘的預(yù)防功能可以通過(guò)減少該病發(fā)生頻率或如急性哮喘或支氣 管收縮發(fā)作的劇烈程度、改善肺部功能或改善氣道高反應(yīng)性來(lái)證明。它可 以進(jìn)一步通過(guò)減少對(duì)其它癥狀性治療的需要來(lái)證明，如治療或有目的地限 制或當(dāng)癥狀發(fā)生時(shí)將其中止的治療，例如采用抗炎藥(如皮質(zhì)甾類(lèi))或支氣 管擴(kuò)張藥。哮喘預(yù)防的益處特別是在"早J^良作，，(morning dipping)的對(duì) 象中更加顯而易見(jiàn)。"早晨發(fā)作"是一種確診的哮喘綜合征，在很大比例 的哮喘患者中普遍存在，其特點(diǎn)是哮喘通常在遠(yuǎn)離前次癥狀性哮喘治療的 時(shí)間段發(fā)作，例如，在早晨約4-6點(diǎn)。
本發(fā)明可以應(yīng)用的其它的炎性或阻塞性氣道疾病或病癥包括急性肺損 傷(ALI)、急性/成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性肺阻塞、氣道或肺部疾 病(COPD、 COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與^目關(guān)的呼吸困難、 肺氣肺以及其他藥物特別是p及入藥物治療引起的氣道高反應(yīng)性的惡化。本 發(fā)明也應(yīng)用于治療各種類(lèi)型或起源的支氣管炎，包括急性、花生仁吸入性、 卡他性、格魯布性、'隄性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明可以應(yīng)用的另外的炎 性或阻塞性氣道疾病包括各種類(lèi)型和起源的塵肺(一種炎性、通常為職業(yè)性 肺部疾病，通常伴隨有氣道阻塞，無(wú)論是慢性還是急性，并且由重復(fù)性吸 入粉塵引起)，如鋁質(zhì)沉著病、炭末沉著癥、石棉沉著癥、石末沉著病、鴕 鳥(niǎo)毛塵肺、肺鐵末沉著癥、珪肺病、煙末沉著病和棉屑沉著病。
考慮到其抗炎活性，特別是與抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化有關(guān)的抗炎活性， 本發(fā)明化合物也應(yīng)用于治療嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)障礙，如嗜酸性粒細(xì)胞增多， 特別是氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)障礙(如涉及肺部組織的病態(tài)嗜酸性粒細(xì) 胞浸潤(rùn))，包括高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，因?yàn)樗鼈兛梢杂绊憵獾篮?或肺， 并且還包括例如呂弗勒綜合征引發(fā)或伴隨氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性障 礙、嗜酸性粒細(xì)胞肺炎、寄生物(特別是后生動(dòng)物)的侵染(包括熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多)、支氣管肺部曲霉病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(包括丘-施綜合征)、嗜 酸性粒細(xì)胞肉芽腫和藥物反應(yīng)影響氣道而產(chǎn)生的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)障礙。
本發(fā)明化合物也可以用于治療炎性或過(guò)敏性皮膚病癥，例如銀屑病、 接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑禿、多形性紅斑、皰滲樣皮炎、硬皮病、白 癜風(fēng)、過(guò)敏性脈管炎、蕁麻滲、大皰性類(lèi)天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰齊、獲 得性大皰樣表皮松解以及其它炎性或過(guò)敏性皮膚病癥。
本發(fā)明化合物也可以用于治療其它疾病或病癥，特別是含有炎性成分
的疾病或病癥，例如治療目艮部疾病或病癥(如結(jié)膜炎、干燥性角結(jié)膜炎和 春季結(jié)膜炎)，影響鼻腔的疾病(包括過(guò)敏性鼻炎例如特應(yīng)性、慢性或季節(jié) 性鼻炎)，以及胃腸道炎性病癥(例如炎性腸病，如潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩 病)，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和全身性硬化 癥的骨及關(guān)節(jié)疾病，及諸如嚢性纖維化、肺動(dòng)脈高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、 多發(fā)性硬化癥、糖尿病(I型)、重癥肌無(wú)力、高IgE綜合征及急性和慢 性同種異體移植物排斥，例如心臟、腎臟、肝臟、肺臟或骨髓移植后的其
他疾病o
本發(fā)明化合物在抑制炎癥病癥、例如炎性呼吸道疾病中的有效性可以 在氣道炎癥或其它炎性病癥的動(dòng)物模型、例如小鼠或大鼠模型中得到證明，
例如以下文獻(xiàn)所述Szarka等人，/ /附附"wo/. Afe,/^A (1997) 202: 49-57; Renzi等人，v4附.及ev.Z)/s, (1993) 148: 932-939; Tsuyuki等人，丄C7/". /wve" (1995) 96: 2924-2931和Cernadas等人(1999)爿附./ l^s/wV". Ce〃 Mo/. 祝o/. 20: 1-8。
本發(fā)明化合物也可以用作聯(lián)合治療劑，與其它藥物物質(zhì)(例如抗炎、支 氣管擴(kuò)張、抗組胺或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì))聯(lián)合使用，特別是治療阻塞性或炎性氣 道疾病，例如在上文中上述的那些疾病，例如，它可以作為此類(lèi)藥物的治 療活性的增效劑或者作為降低此類(lèi)藥物的所需劑量或可能存在的副作用的 手段。本發(fā)明化合物可以在固定的藥物組合物中與其它藥物混和，或者可 以在其它藥物物質(zhì)施用之前、同時(shí)或之后分別施用。
此類(lèi)抗炎藥物包括類(lèi)固醇，特別是糖皮質(zhì)類(lèi)固醇例如布地奈德、倍氯米;^(beclamethasone)、氟替卡松、環(huán)索奈德或莫米松，或者在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 04/039827或WO 02/00679(特 別是實(shí)施例3、 11、 14、 17、 19、 26、 34、 37、 39、 51、 60、 67、 72、 73、 卯、99和101的化合物)中描述的類(lèi)固醇類(lèi)；LTB4拮抗劑例如在US 5451700 中描述的那些，以及LY293111、 CGS025019C、 CP-195543、 SC-53228、 BIIL284、 ONO 4057和SB 209247; LTD4拮抗劑，如孟魯司特、扎魯司 特；多巴胺受體激動(dòng)劑，如卡麥角林、溴隱亭、羅匹尼羅和4-羥基 -7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基1磺?；?/b>乙基-氨基l乙基l-2(3H)-苯并噻唑 酮及其可藥用鹽(鹽酸鹽為Viozan -AstraZeneca); PDE4抑制劑，如西洛 司特(Ariflo GSK)、羅氟司特(Byk Gulden) 、 V曙11294A(Napp)、 BAY19曙8004(Bayer)、 SCH畫(huà)351591(Schering畫(huà)Plough)、阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma) 、 PD189659/PD168787(Parke-Davis) 、 AWD-12-281(Asta Medica) 、 CDC-801(Cdgene) 、 SelCID(TM)CC-10004 (Cdgene)、 VM554/UM565(Vernalis) 、 T-440(Tanabe) 、 KW畫(huà)4490(Kyowa Hakko Kogyo)，以及在WO 92/19594、 WO 93/19749、 WO 93/19750、WO 93/19751、 WO 99/16766、 WO 01/13953、 WO 03/104204、 WO 03/104205、 WO 04/000814、 WO 04/000839、 WO 04/005258、 WO 04/018450、 WO 04/018451、 WO 04/018457、 WO 04/018465、 WO 04/018431、 WO 04/018449、 WO 04/018450、 WO 04/018451、 WO 04/018457、 WO 04/018465、 WO 04/019944、 WO 04/019945、 WO 04/045607和WO 04/037805以及在WO 98/18796和 WO 03/39544中^Hf的那些；A2a激動(dòng)劑，如在EP 409595A2、EP 1052264、 EP 1241176、 WO94/170卯、WO 96/02543、 WO 96/02553、 WO 98/28319、 WO 99/24449、 WO 99/24450、 WO 99/24451、 WO 99/38877、 WO 99/41267、 WO 99/67263、 WO 99/67264、 WO 99/67265、 WO 99/67266、 WO 00/23457、 WO 00/77018、 WO 00/78774、 WO 01/23399、 WO 01/27130、 WO 01/27131、 WO 01/60835、 WO 01/94368、 WO 02/00676、 WO 02/22630、 WO 02/96462、 WO 03/086408、 WO 04/039762、 WO 04/039766、 WO 04/045618、 WO 04/046083中描述的那些；和A2b拮抗劑，如在WO 02/42298中描述的那此類(lèi)支氣管擴(kuò)張藥物包括抗膽堿能藥物或抗毒覃堿藥物，特別是異丙
托溴銨、氧托溴銨、瘙托溴銨和CHF 4226(Chiesi),和格隆溴銨，還有那 些在WO 01/04118、 WO 02/51841、 WO 02/53564、 WO 03/00840、 WO 03/87094、 WO 04/05285、 WO 02/00652、 WO 03/53966、 EP 424021、 US 5171744、 US 3714357、 US 5171744、 WO 03/33495和WO 04/018422中描 述的藥物；以及P-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，如沙丁胺醇、異丙喘寧、特 布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，特別是福莫特羅和其可藥用鹽， WO 0075114的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)，該文獻(xiàn)并入本文中 作參考，優(yōu)選該文獻(xiàn)實(shí)施例中的化合物，特別是下式化合物
及其可藥用鹽以及WO 04/16601的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑化物形 式)，更多的適宜的P-2-腎上腺受體激動(dòng)劑包括例如在JP 05025045、 US 2002/0055651、 WO 93/18007、 WO 99/64035、 WO 01/42193、 WO 01/83462、 WO 02/066422、 WO 02/0704卯、WO 02/076933、 WO 03/24439、 WO 03/72539、 WO 03/42160、 WO 03/91204、 WO 03/42164、 WO 03/99764、 WO 04/11416、 WO 04/16578、 WO 04/22547、 WO 04/32921、 WO 04/33412、 WO 04/37773、 WO 04/37807、 WO 04/39762、 WO 04/39766、 WO 04/45618 和WO 04/46083中描述的那些化合物。
此類(lèi)聯(lián)合治療的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利嗓、對(duì)乙酰氨基酚、 富馬酸氯馬斯汀、異丙噪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索 非那定、activastine、阿司咪唑、氮萆斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯 汀和特芬那定，以及在JP 2004107299、 WO 03/99807和WO 04/26841中 z〉開(kāi)的那些。本發(fā)明的化合物與一種或多種類(lèi)固醇、P-2激動(dòng)劑、PDE4抑制劑或 LTD4拮抗劑的組合可以用于治療例如COPD或特別是津喘。本發(fā)明化合 物與抗膽堿能藥物或抗毒萆堿藥物、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑或 LTB4拮抗劑的組合可以應(yīng)用于治療如哞喘或特別是COPD。
本發(fā)明的化合物與抗炎藥物的其他有用的組合是與其他趨化因子受體 拮抗劑的組合，如CCR-1、 CCR-2、 CCR-4、 CCR-5、 CCR-6、 CCR-7、 CCR-8、 CCR畫(huà)9和CCRIO、 CXCR1、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4、 CXCR5, 特別是CCR5拮抗劑，如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、 SCH-55700 和SCH-D， Takeda拮抗劑如氯化N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯 并環(huán)庚烯-8-基羰基氨基苯基I-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨 (TAK-770)， CCR5拮抗劑在US 6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、 WO 00/66558(特別是權(quán)利要求8)和WO 00/66559(特別是權(quán)利要求9)、 WO 04/018425和WO 04/026873中描述。
根據(jù)上述，本發(fā)明也提供了用于治療CCR3介導(dǎo)的病癥的方法，例如 炎性或過(guò)敏性病癥，特別是炎性或阻塞性氣道疾病，該方法包括給需要的 個(gè)體、特別是人類(lèi)個(gè)體施用有效量的前面所描述的游離形式或可藥用鹽形 式的式(I)化合物。
另 一方面，本發(fā)明提供如前面所定義的游離或可藥用鹽形式的式(I)化 合物在生產(chǎn)治療CCR3介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，所述疾病為例如炎性 或過(guò)敏性病癥，特別是炎性或阻塞性氣道疾病。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)適當(dāng)?shù)耐緩绞┯?，如口月良施用，例如以片?或膠嚢劑的形式；非腸道施用，如靜脈注射；吸入施用，例如治療炎性或 阻塞性氣道疾病；鼻內(nèi)施用，如治療過(guò)敏性鼻炎；局部皮膚施用，如治療 特應(yīng)性皮炎；或直腸施用，如治療炎性腸病。
另一方面，本發(fā)明也提供藥物組合物，該藥物組合物包括游離形式或 可藥用鹽形式的式I化合物作為活性成分和任選的可藥用的稀釋劑或載 體。該組合物還可以包含聯(lián)合治療藥物，如前面所描述的一種抗炎支氣管 擴(kuò)張藥物或抗組胺藥物。該組合物可以應(yīng)用常規(guī)的稀釋劑或賦形劑和已知的制藥技術(shù)制備。因此，口服劑型可以包括片劑和膠嚢劑。局部施用的制 劑可以為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或經(jīng)皮遞送系統(tǒng)、如貼劑的形式。吸入 施用的組合物可以包括氣霧劑或其它霧化或干粉制劑。
當(dāng)組合物包含氣霧劑制劑時(shí)，優(yōu)選其中包含例如氫-氟-烷(HFA)拋射 劑，如HFA134a或HFA227或它們的混合物，并且還可以包含一種或多 種本領(lǐng)域已知的助溶劑，如乙醇(至多20%(重量))，和/或一種或多種表面 活性劑，如油酸或脫水山梨糖醇三油酸酯，和/或一種或多種填充劑，如乳 糖。當(dāng)組合物包含干粉制劑時(shí)，優(yōu)選該組合物包含顆粒直徑至多IO微米的 式(I)化合物，任選含有用于所需的顆粒分布的稀釋劑或載體，例如乳糖， 以及防止產(chǎn)物由于潮濕而引起性能變差的化合物，如硬脂酸鎂。當(dāng)組合物 包含霧化制劑時(shí)，優(yōu)選其中包含如式(I)化合物或者溶解或者懸浮在溶媒中， 所述溶媒含有水、如乙醇或丙二醇的助溶劑以及可以為表面活性劑的穩(wěn)定 劑。
本發(fā)明包括(A)吸入形式的本發(fā)明的化合物，如氣霧劑或其它霧化組合 物，或者可^il^粒子如微粉化形式的本發(fā)明的化合物；(B)包含吸入形式的 本發(fā)明的化合物的吸入藥物；(C)包括吸入形式的本發(fā)明的化合物及吸入裝 置的藥用產(chǎn)品；和(D)包含吸入形式的本發(fā)明的化合物的吸入裝置。
當(dāng)然，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)采用的本發(fā)明的藥物的劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)例如所治 療的病癥、所需的效果以及施用途徑的不同而不同。通常而言，吸入施用 的適宜的日劑量為0.01-30 mg/kg，而口月良施用的適宜的日劑量為0.01-100 mg/kg。
以下為本文所用縮寫(xiě)
ACN 乙腈
aq. 水溶液
CH2C12 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二曱基亞砜
EtOAc 乙酸乙酉旨EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
THF 四氬吹喃
TLC 薄層色譜
實(shí)施例 實(shí)施例1:
l-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基H-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基-脲
將41 ml溶于THF的曱胺加入到7.05 g溶于150 ml THF的3-硝基 苯甲酰氯中，并且在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。獲得的混合物用EtOAc稀釋?zhuān)?用H20、鹽水洗滌3次，干燥，過(guò)濾并且濃縮。獲得N-甲基-3-硝基苯甲 酰胺。
將6.62 g溶于200 ml ACN的N-甲基-3-硝基苯甲酰胺加入到2.39 g NaN3中，并且將獲得的反應(yīng)混合物冷卻到0°C。滴入10g三氟甲磺酸酐， 獲得的溶液在該溫度下攪拌3.5小時(shí)。所獲得的反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋 并且倒入lMNaOH中。分離獲得的有機(jī)層，用H20、鹽水洗滌，干燥， 過(guò)濾并濃縮。獲得5-(3-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑。
在N2下，將Pd/C (10%)加入到2.0 g 5-(3-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑 于EtOAc (25 ml)和MeOH (75 ml)的溶液中。獲得的反應(yīng)混合物先后用N2 和H2沖洗。在55 psi下進(jìn)行氫化反應(yīng)1小時(shí)，獲得的反應(yīng)混合物通過(guò)硅 藻土層過(guò)濾并且濃縮獲得的濾液。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)。
將0.39 ml氯甲酸苯酯滴入溶于10 ml CH2C12的539 mg 3-(l-甲基 -lH-四唑-5-基)苯胺)和0.81 ml2，6-二甲基吡啶中，獲得的反應(yīng)混合物在環(huán) 境溫度下攪拌2小時(shí)。將獲得的反應(yīng)混合物倒入1.0 M HC1并且用CH2C12 萃取。合并的有^/L層用H20、鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基氨基甲酸苯酯。
將0.83 ml Et3N加入到溶于30 ml ACN的810 mg N-l-(4-氟爺基)-〗V曙l-曱基丁烷-l，4-二胺'2HC1和925 mg 3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基氨基曱酸 苯酯中。獲得的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)并濃縮。
獲得1-{4-[(4-氟芐基)甲基氨基]丁基}-3-3-(1-曱基-lH-四唑-5-基)苯 基-脲。
MS ESI (M+H)+ = 412。
下述化合物依照與實(shí)施例1所述近似的方法制備 實(shí)施例2:
l-[3-(l-乙基-lH-四唑-5-基)苯基卜3-H-[(4-氟芐基)-甲基Ml丁基!-脲
MS ESI (M+H)=426。
實(shí)施例3:
l-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基卜3-[3-(l-異丙基-lH-四唑-5-基)苯基]-脲
MS ESI (M+H)、440。 實(shí)施例4:
1-{4-[(4-氟芐基)曙甲基氨基]丁基}國(guó)3-[3-(l-丙基畫(huà)lH畫(huà)四唑-5-基)苯基]畫(huà)脲<formula>formula see original document page 30</formula>MS ESI (M+H)=440。 實(shí)施例5:
1-[3，5-雙-(1-曱基-111-四唑-5-基)苯基-3-{4-[(4-氟芐基)-曱基狄]丁基}-脲
N = N
/ \
MS ESI 0M+H)=494。
實(shí)施例6:
l-(3-[(4-氟芐基)-甲基氨基丙基)-3-[3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)苯基卜脲
MS ESI (M+H)+ = 398。
實(shí)施例7: l-{4-[(3，4-
脲
<formula>formula see original document page 30</formula>
二曱基芐基)-甲基氨基]丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)苯基-<formula>formula see original document page 30</formula>MS ESI (M+H)十-422。 實(shí)施例8: 1-{4-[(4-氟千基)-甲基氨基丁基}-3-[3-(111-四唑-5-基)苯基1-脲
MS ESI (M+H)=398。
實(shí)施例9:
l-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基]-3-(4-[(4-氟芐基)-曱基氨基l丁基)-脲
MS ESI (M+H)+ = 426。
實(shí)施例10:
1_{4-[(4-氟芐基)-曱基氨基丁基}-3-[3-(5-甲基-四唑-1-基)苯基卜脲
在0。C下，將5 g三氟甲磺酸肝加入到3.04 g 3，-硝基苯胺和1.13 g NaN3 于100 mlACN的溶液中。獲得的混合物在該溫度下攪拌3.5小時(shí)。所M 應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并且倒入lMNaOH中。分離獲得的有機(jī)層，干燥， 過(guò)濾并濃縮。獲得5-甲基-l-(3-硝基苯基)-lH-四唑。
在N2下將Pd/C (10%)加入到783 mg 5-甲基-l-(3-硝基苯基)-lH-四唑 于25 mlEtOAc和75 mlMeOH的溶液中。獲得的反應(yīng)混合物用氮?dú)夂蜌?氣沖洗。氫化反應(yīng)在55 psi壓力下進(jìn)行l(wèi)小時(shí)，獲得的反應(yīng)混合物通過(guò)硅 藻土層過(guò)濾并且濃縮獲得的濾液。獲得3-(5-甲基-四唑-l-基)-苯胺。
將0.49 ml氯甲酸苯酯加入到668 mg 3-(5-甲基-四唑-l-基)-苯胺和1.0ml 2，6-二甲基吡啶中。獲得的反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。將 獲得的反應(yīng)混合物倒入1.0 M HC1中并且用CH2C12萃取。合并的有機(jī)層用 水、鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得3-(5-甲基-四唑-l-基)-苯基氨基己 酸苯酯。
將0.21 mlEt3N加入到溶于5 mlACN的201 mg N-l-(4-氟千基)-iY-l-甲基丁烷-l，4-二胺'2HC1和210 mg 3-(5-甲基-四唑-l-基)-苯基氨基甲酸苯 酯中。獲得的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)并濃縮。
獲得1-{4-(4-氟芐基)甲基氨基丁基}-3-[3-(5-甲基-四唑小基)苯基1-脲。
MS ESI (M+H)+ = 412。 實(shí)施例11:
l-[3-乙基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基l-3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基丁基V 脲
在50。C、攪拌下，將26.7giV-溴琥珀酰亞胺滴入16.7g3-硝基苯甲酸 于50 ml三氟乙酸和20 ml疏酸的溶液中。攪拌所獲混合物16小時(shí)、冷卻、 倒入200 ml冰水中并且用100 ml EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)層干燥、 過(guò)濾和濃縮，然后用CH2Cl2研磨，獲得3-溴-5-硝基苯甲酸。
將1 ml N，N-二甲基甲酰胺加入到17.7 g 3-溴-5-硝基苯甲酸和12.55 ml 草酰氯于250 mlCH2Cl2的溶液中，獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小 時(shí)。將所皿應(yīng)混合物濃縮，用100 ml甲苯再濃縮兩次以除去過(guò)量的草 酰氯。將獲得的殘留物溶于100mlTHF，并且在0。下滴入108 ml甲胺于 THF的溶液中。獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)，過(guò)濾并且濃縮 獲得的濾液。獲得3-溴-7V-甲基-5-硝基苯甲酰胺。在環(huán)境溫度下將1.15 ml NaN3加入到4.6 g 3-溴-7V-甲基-5-硝基苯甲酰 胺于IOO mlACN的混懸液中。將獲得的反應(yīng)混合物冷卻到0。C,然后小 心地加入5.5 g三氟甲磺酸酐中并且在該溫度下攪拌4小時(shí)。獲得的溶液 通過(guò)加入飽和碳酸氬鈉水溶液停止反應(yīng)并且用20 ml EtOAc萃取三次。合 并的有機(jī)層用飽和NaHC03、鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得3-溴-5-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑。
將188 mg四(三苯基膦)鈀(O)加入到溶于5 ml甲苯的460 mg 3-溴-5-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑和514 mg三丁基乙烯基錫中。獲得的混合物在 回流下加熱直到通過(guò)TLC分析表明反應(yīng)已經(jīng)完成(3小時(shí))，并蒸發(fā)溶劑。 獲得l-甲基-5-(3-硝基-5-乙烯基苯基)-lH-四唑。
將催化量的碳載鈀(10%)加入到溶于3 ml MeOH的200 mg l-甲基 -5-(3-硝基-5-乙烯基苯基)-lH-四唑中，并且在氫氣氛下(l大氣壓)攪拌獲得 的反應(yīng)混合物2小時(shí)。過(guò)濾獲得的反應(yīng)混合物并且濃縮獲得的濾液。獲得 乙基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯胺。
將85 pi 2，6-二甲基吡咬加入到溶于4 ml THF的150 mg乙基-5-(l-甲 基-lH-四唑-5-基)-苯胺中，并且將獲得的反應(yīng)混合物冷卻到0。C。滴入97 Hi苯基-氯甲酸酯并且在該溫度下攪拌獲得的溶液1.5小時(shí)。所獲混合物用 EtOAc稀釋并且加入0.1MHCl。分離獲得的有機(jī)層并且用0.1MHC1、鹽 水洗滌兩次，干燥，過(guò)濾，濃縮并且用甲苯研磨。獲得苯基-3-乙基-5-(1-曱基-lH-四唑-5-基)-苯基氨基甲酸酯。
將37 pi Et3N加入到溶于1.0 mlACN的30 mg N-l-(4-氟節(jié)基)-7V畫(huà)l曙 曱基丁烷-l，4-二胺'2HCl和925 mg 3-乙基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基氨 基甲酸苯酯中。獲得的反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)并濃縮。獲得 l-[3-乙基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基-3-(4-[(4-氟芐基)甲基氨基]丁基卜 脲。
MS(M+H)=441。
與實(shí)施例11所述類(lèi)似，獲得下述化合物實(shí)施例13: 1-{4-[(3，4-二甲基芐基)-曱基絲1丁基}-3-[3-乙基-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)苯基-脲
<formula>formula see original document page 34</formula>
實(shí)施例14: l-3-溴-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基-3-(4-[(3，4-二甲基節(jié)基)-曱基氨基]丁基}-脲
<formula>formula see original document page 34</formula>實(shí)施例15: 1-(2-{[(4-氟芐基)-曱基氨基-甲基}-環(huán)丙基甲基)-3-[3-(1-甲基 -lH-四唑-5-基)苯基]-脲
<formula>formula see original document page 34</formula>
實(shí)施例12: l-[3-溴-5-(l-甲基-lH-四哇-5-基)苯基l-3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨 基J丁基)-脲
<formula>formula see original document page 34</formula>在環(huán)境溫度下，將0.82 ml 4-氟-7V-曱基-節(jié)基胺加入到1.0 ml 2-曱?；?-1-環(huán)丙烷甲酸乙酯于24 ml乙酸和乙腈(5:1)的溶液中。攪拌20分鐘后， 加入0.48g氰基硼氬化鈉。將獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。通 過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液使獲得的反應(yīng)混合物停止反應(yīng)并且用20ml EtOAc萃取三次。所獲得的合并有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮。 獲得乙基-2-{(4-氟芐基)甲基氨基卜甲基}-1-環(huán)丙烷甲酸酯。
在-78。C下，將6.1 ml溶于環(huán)己烷的二異丁基氫化鋁滴入540 mg 2-{[(4-氟千基)曱基氨基1甲基}-1-環(huán)丙烷曱酸乙酯于10 mlCH2Cl2的溶液 中。攪拌獲得的溶液2小時(shí)，然后用羅謝爾鹽進(jìn)行水性處理。獲得的反應(yīng) 混合物用EtOAc萃取，并干燥、過(guò)濾和濃縮所獲得的合并有機(jī)層。
獲得2-{[(4-氟芐基)甲基氨基甲基}-1-環(huán)丙基甲基醇。
在0。C下，將49 nl甲磺酰氯加入到100 mg 2-{[(4-氟-芐基)曱基氨基
甲基}-1-環(huán)丙基曱基醇和0.12 ml Et3N于4 ml CH2C12的溶液中。30分鐘后 濃縮獲得的反應(yīng)混合物。將獲得的殘留物溶于4 ml DMF，加入585 mg NaN3并且在75。C下加熱該混合物4小時(shí)。使獲得的反應(yīng)混合物冷卻，倒 入10 ml H20并且用15 mlEtOAc萃取5次。干燥、過(guò)濾并濃縮獲得的合 并有機(jī)層。獲得2-{[(4-氟節(jié)基)曱基氨基甲基}-1-環(huán)丙基甲基疊氮化物。
將79 mg三苯基膦加入到75mg 2-{[(4-氟千基)誦甲基絲甲基卜l-環(huán) 丙基甲基疊氮化物于THF的溶液中并且在回流下加熱所獲溶液2小時(shí)。加 入1滴H20并且在回流下再加熱獲得的混合物2小時(shí)。冷卻獲得的反應(yīng)混 合物并且通過(guò)加入1N HC1酸化。濃縮該混合物，所獲得的殘留物用乙醚 研磨。獲得2-{[(4-氟芐基)甲基-氨基1甲基}-1-環(huán)丙基甲基胺。
將Et3N(2.5當(dāng)量)加入到溶于ACN的2-U(4-氟芐基)甲基氨基甲基卜1-環(huán)丙基甲基胺(l.O當(dāng)量)和3-乙基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基-氨基甲酸 苯酯(l.l當(dāng)量)中，并且在環(huán)境溫度下攪拌獲得的反應(yīng)混合物18小時(shí)并濃 縮。獲得l-(2-U(4-氟芐基)甲基氨基甲基卜環(huán)丙基甲基)-3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基-脲。
MS ESI (M+H)=424。實(shí)施例16: l-KE)-4-[(4-氟芐基)-甲基^J^丁-2-烯基》-3-[3-(l-甲基-lH-四唑 -5-基)苯基)-脲
將56 mg (E)-A44-氟爺基)-7V-曱基-丁-2-烯-l，4-二胺和70 mg 3-(l-甲基 -lH-四唑-5-基)-苯基氨基甲酸苯酯于2 ml無(wú)水DMSO中的混合物在環(huán)境 溫度下攪拌24小時(shí)。獲得的混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分 配，獲得的水層用EtOAc萃取3次。干燥、過(guò)濾并濃縮獲得的合并有機(jī)層。 獲得l-((E)-4-l(4-氟芐基)甲基氨基-丁-2-烯基)-3-P-(l-甲基-lH-四唑-5-基) 苯基畫(huà)脲。
MS ESI (M+H)+ = 410。
依照與實(shí)施例16所述類(lèi)似的方法制備下述化合物 實(shí)施例17: l-[3，5-雙-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-3-KE)-4-[(3，4-二甲基 節(jié)基)-甲基氨基-丁-2-烯基}-脲
N = N / \
MS ESI (M+H)+ = 502.22。
實(shí)施例18: (±)-1-{4-[(4-氟節(jié)基)-甲基絲-3-羥丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑 -5-基)苯基1-脲
<formula>formula see original document page 36</formula>在環(huán)境溫度下，將164 nl Et3N加入到108 mg (±)-4-氮基-1-[(4-氟節(jié)基) 甲基氨基l-丁-2-醇雙-三氟乙酸鹽和70 mg苯基-3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基氨基甲酸酯于2 ml無(wú)水DMSO的混合物中。在攪拌24小時(shí)后，所 獲混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。獲得的水層用EtOAc 萃取3次。干燥、過(guò)濾并濃縮獲得的合并有機(jī)層。
獲得(±)-1-{4-[(4-氟芐基)甲基氨基1-3-羥基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四 哇-5-基)苯基-脲。
MS ESI (M+H)+ = 428。
實(shí)施例19: 1-{4-[(4-氟芐基)-甲基絲丁基}-3-[3-((1-甲基-111-四唑-5-基)-5-噢吩-2-基)-苯基卜脲
將0.63 ml三-正丁基(2-噻吩基)錫和130 mg四(三苯基膦)鈀(O)加入到 溶于5 ml甲苯的320 mg 3-溴-5-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑中，并且在回 流下加熱3小時(shí)。獲得的反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。獲得l-甲基-5-(3-硝基 畫(huà)5畫(huà)嚷吩-2-基)-lH-四唑。
將催化量的碳載鈀(10%)加入到溶于3 ml MeOH的280mg 1-甲基 -5-(3-硝基-5-瘞吩-2-基)-111-四唑中并且在氫氣氛下攪拌30分鐘。獲得的反 應(yīng)混合物在氮?dú)夥障峦ㄟ^(guò)玻璃纖維紙過(guò)濾并且濃縮獲得的濾液。獲得 甲基-lH-四唑-5-基)-5-瘞吩-2-基-苯基苯胺。
將0.13 ml氯曱酸苯酯滴入到溶于4 ml THF的257 mg 3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-噢汾-2-基-苯基苯胺和0.12 ml 2，6-二甲基p比咬中，所IL^應(yīng)混 合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。獲得的反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并且加入 0.1M HC1。分離獲得的有機(jī)層，用0.1M HC1 (2x)、鹽水洗滌，干燥(MgS04)， 過(guò)濾并且在減壓下濃縮。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-(噻吩-2-基)-苯基氨基曱酸苯酯。
將0.03 ml Et3N加入到溶于1 ml ACN的27 mg N-l-(4-氟千基)-7V-l國(guó) 甲基丁烷-l，4-二胺.2HCl和36 mg 3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-5-(嚷汾-2-基)-苯基Jl基甲酸苯酯。獲得的溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)并濃縮。獲得 l-(4-[(4-氟芐基)甲基氨基]丁基)-3-[3-((l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-噻吩-2-基) 苯基脲。
MS ESI (M+H)+ = 494,
實(shí)施例20: 1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基1-丁基}-3-[5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-<formula>formula see original document page 38</formula>
將142 mg苯基硼酸、369 mg碳酸鉀、341 mg四丁基乙酸銨和0.5 mg 乙酸把(II)加入到溶于1 ml水的274 mg 3-溴-5-硝基苯基-l-曱基-lH-四唑 中并且在70 。C下加熱1小時(shí)。獲得的反應(yīng)混合物用H20和EtOAc稀釋?zhuān)?分離獲得的層。水相用EtOAc萃取兩次，將合并的有才M目用鹽水洗滌，通 過(guò)MgS04干燥并濃縮。獲得l-甲基-5-(5-硝基-聯(lián)苯-3-基)-lH-四唑。
將催化量的碳載鈀(10%)加入到溶于5 ml MeOH和10 ml EtOAc的 264 mg l-甲基-5-(5-硝基-聯(lián)苯-3-基)-lH-四唑中，并且在氫氣氛下攪拌3小 時(shí)。獲得的反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并且濃縮濾液。獲得5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基胺。
在0。C下，將0.11 ml氯甲酸苯酯滴入溶于5 mlTHF的216 mg 5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基胺和145 mg碳酸氬鈉中，將獲得的反應(yīng)混 合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并且加入飽和 碳酸氫鈉水溶液。獲得的7jC相用EtOAc萃取兩次，合并有機(jī)萃取物用鹽7JC 洗滌、干燥并濃縮。獲得[5-(1-曱基-lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基卜氨基甲酸苯基酯。
將0.09 ml Et3N加入到溶于1 ml DMSO的61 mg N-l-(4-氟節(jié)基)-7V-l-甲基丁烷-l，4-二胺.2HCl和80 mg [5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基I-氨 基甲酸苯基酯中。所獲溶液在80°C下用微波加熱5分鐘。獲得的反應(yīng)混 合物用H20和EtOAc稀釋并且分離獲得的層。7K相用EtOAc萃取兩次， 合并的獲得的有機(jī)萃取物先后用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。
獲得1-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基-丁基}-3-[5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基-脲。
MS APCI (M畫(huà)H)十=486.41 。
下述化合物依照與實(shí)施例20所述類(lèi)似的方法制備 實(shí)施例21: l-[3-(l-節(jié)基-lH-吡唑-4-基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯 基-3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基}-脲
MS APCI (M+Hr = 568.23。
實(shí)施例22: 1-{4-[(4-氟-節(jié)基)-甲基氨基卜丁基}-3-[3-呋喃-2-基-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基l-脲MS APCI (M+H)十=478.22。
實(shí)施例26: 1-{4-[(4-氟節(jié)基)-甲基#^-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-40
實(shí)施例23: l-[3-(2，3-二氫-lH-吲咮-5-基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯 基]-3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基卜丁基}-脲
<formula>formula see original document page 40</formula>
MS APCI (M+H)十=529.20。
實(shí)施例24: 1\-[3'-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基絲-丁基}-脲基)-5'-(1-甲基 -111-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基--乙酰胺三氟乙酸鹽
<formula>formula see original document page 40</formula>
MS APCI (M+H)=555。
實(shí)施例25: 1\-[3'-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基}-脲基)-5'-(1-甲基-111-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基1+乙酰胺鹽酸鹽
<formula>formula see original document page 40</formula>
MS APCI (M+H) =545。
實(shí)施例26: 1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基}-3-[3-(1-甲基-1H-甲唑-5-基)-5-實(shí)施例27: 1-{4-[(4-氟芐基)-曱基^]-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-p比咬-3-基-苯基]-脲
MS APCI (M+H)+ = 489。
p比啶-4畫(huà)基-苯基-脲
MS APCI (M+H)=489。
實(shí)施例28:
3-(3-H-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基]-丁基)-脲基)-N-甲基-5-(l-曱基-lH-四 唑-5-基)-苯曱酰胺 <formula>formula see original document page 41</formula>
將64.5 ml草酰氯于DCM的2M溶液加入15 g 5-硝基間苯二甲酸一 甲酯于200 ml DCM和幾滴DMF的混懸液中，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí) 后除去溶劑，獲得的殘留物與甲苯共同濃縮兩次。將獲得的殘留物溶于150 ml THF，并且滴加到100 ml冰冷卻的甲胺于THF的2M溶液。所獲混合 物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾獲得的固體并且用THF洗滌，濃縮濾液, 獲得的固體用醚洗滌并且干燥。
獲得N-甲基-5-硝基-間苯二甲氨酸甲酯。在惰性氣氛下，將12.2 ml三氟甲磺酸酐滴入到冰冷卻的4.61 g NaN3 和15.3 g N-甲基-5-硝基-間苯二甲氨酸甲酯于300 ml ACN的混合物中。所 獲混合物在環(huán)境溫度下攪拌卯分鐘并且在飽和碳酸鈉水溶液和EtOAc之 間分配。獲得的水層用EtOAe萃取三次。干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)層。 獲得曱基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯。將1.16 g LiOH加入到11.7 g 3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸 甲酯于100 ml的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，TLC顯示完全轉(zhuǎn) 化。獲得的反應(yīng)混合物在EtOAc和0.1M鹽酸之間分配，干燥并濃縮獲得 的有機(jī)層。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯曱酸。將91.5 ml曱胺(2M，溶于THF)加入到9.13 g 3-(l-甲基-lH-四哇畫(huà)5畫(huà) 基)-5-硝基-苯甲酸、5.86 g N-羥基苯并三唑和14.0 g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽于100 ml DMF的混合物中。獲得的混合物在環(huán)境溫 度下攪拌20小時(shí)并且在EtOAc和H20之間分配。獲得的水層用EtOAc 萃取兩次，獲得的合并有機(jī)萃取物用飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌，干 燥并濃縮。獲得N-甲基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酰胺。 將催化量的碳載鈀(10%)加入到溶于800 ml MeOH的8.78 g N-甲基 -3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酰胺中，并且在氫氣氛下攪拌3小時(shí)。 TLC顯示起始材料被完全消耗，獲得的混懸液用1000 mlACN稀釋。通過(guò) 過(guò)濾除去催化劑，用ACN /EtOH 1:1洗滌獲得的濾餅并且濃縮獲得的濾液。 獲得3-氨基-N-甲基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺。將3.46 ml氯甲酸苯酯滴加到冰冷卻的6.36 g 3-氨基-N-甲基-3-(l-甲 基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺和4.6g碳酸鈉于300mlTHF的混懸液中。30 分鐘后撤掉冰浴，所獲混合物在環(huán)境溫度下再攪拌3小時(shí)。獲得的混合物 用500 ml ACN稀釋并且過(guò)濾。用THF/ACN 1:1洗滌濾餅并且濃縮獲得的 濾液。獲得[3-甲基氨基甲?；?5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-氨基曱酸苯基酯。在惰性氣氛下將3.0 g [3-甲基氨基甲?；?5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯 基-氨基甲酸苯基酯、2.5 g N-l-(3，4-二甲基千基)-N-l-甲基丁烷-l，4-二胺二 鹽酸鹽和3.68 ml三乙胺于25 ml DMSO的混合物加熱到100。C持續(xù)10分 鐘。將獲得的反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度并且在EtOAc和H20之間分配。 獲得的水層用EtOAc洗滌兩次，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)層。獲得 3-(3-{4-[(3，4-二甲基-芐基)-甲基-氨基卜丁基)-脲基)-N-甲基-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺。MS ESI (M+H)+ = 479。下述化合物依照與實(shí)施例28所述類(lèi)似的方法制備 實(shí)施例29: 3-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基卜脲基)-N-曱基-5-(l-曱基 -lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 43</formula>MS ESI(M+H)=494。實(shí)施例30: 1-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-四唑-5-基-甲基)畫(huà) 苯基卜脲三氟乙酸鹽<formula>formula see original document page 43</formula>在有效攪拌下，將2.0 g 3-(硝基苯基)-乙腈、882 mg NaN3、 2.78 g ZnBr2 和30 ml H20的混合物于密封管中加熱到170 。C持續(xù)17小時(shí)。冷卻后的 混合物用3N的鹽酸酸化并且用EtOAc萃取。濃縮所獲得的合并有機(jī)萃取 物，殘留物在有效攪拌下用0.25NNaOH處理。過(guò)濾所獲得的混合物，濾 餅用IN NaOH洗滌。獲得的濾液通過(guò)加入3N HC1酸化，過(guò)濾獲得的固體， 用3N HC1洗滌并且干燥。獲得5-(3-硝基-千基)-四唑。800 mg 5-(3-硝基-節(jié)基)-四唑和催化量的10 %木炭載鈀于50 ml EtOH 的混合物在氫氣氛和環(huán)境溫度下攪拌90分鐘。所IL^應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土 層過(guò)濾，用EtOH洗滌獲得的濾餅并且濃縮獲得的濾液。獲得3-(四唑-5-基甲基)-苯胺。將470 氯甲酸苯酯滴入到水冷卻的640 mg 3-(四唑-5-基甲基)-苯胺 和620 mg碳酸鈉混合物中。在0。C下攪拌2小時(shí)后，獲得的混合物在飽 和碳酸氬鈉水溶液和EtOAc之間分配，獲得的水層用EtOAc萃取兩次。 獲得的合并有機(jī)萃取物用10%檸檬酸、鹽水洗滌，干燥并濃縮。獲得[3-(2H-四唑-5-基曱基)-苯基卜氨基甲酸苯基酯。在惰性氣氛下，將73 mg [3-(2H-四唑-5-基甲基)-苯基-氨基甲酸苯酉旨、 70 mg N-l-(3，4-二甲基千基)-N-l-曱基丁烷-l，4-二胺二鹽酸化物和63 pl 三乙胺于1 ml DMSO的混合物加熱到100 。C持續(xù)10分鐘。將所^A應(yīng)混 合物冷卻到環(huán)境溫度并且在EtOAc和H20之間分配。獲得的水層用EtOAc 洗滌兩次，干燥并濃縮所獲得的合并有機(jī)層。MS ESI (M-H)+ = 534o實(shí)施例31:1\-[4-溴-3-(3-{4-(4-氟芐基)甲基氨基1丁基}脲基)苯基]乙酰胺1.0 g 4-溴-3-硝基苯胺于20 ml乙酸酐的混合物在環(huán)境溫度下攪拌5分 鐘。濃縮獲得的反應(yīng)混合物。獲得N-(4-溴-3-硝基苯基)乙酰胺。將1.10 g N-(4-溴-3-硝基苯基)乙酰胺溶于2 ml MeOH。加入催化量的 10%活性炭載鈀，獲得的混合物在環(huán)境溫度和大氣壓力下氬化24小時(shí)， 通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮獲得的濾液。獲得N-(3-氨基-4-溴苯基)乙酰胺。將63 mg N-(3-tJ^4-溴苯基)乙酰胺溶于DCM，加入65 mg吡梵和 65 mg氯甲酸苯酯。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，獲得的混合物用1NHC1 停止反應(yīng)。在用DCM徹底萃取后，濃縮獲得的合并有機(jī)層。獲得(5-乙酰基氨基-2-溴苯基)氨基甲酸苯基酯。將24 mg三乙胺加入到31 mg N-(4-氟節(jié)基)-N-甲基丁烷-l，4-二胺二鹽 酸化物和40 mg (5-乙?；鵍^-2-溴苯基)氨基甲酸苯基酯于DCM的溶液 中。獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液， 并且用DCM進(jìn)行徹底萃取。濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得N-[4-溴-3-(3-(4-[(4-氟節(jié)基)曱基氨基]丁基)脲基)苯基l乙酰胺。MS ESI (M+H)+ = 467.10。下述化合物依照與實(shí)施例31所述類(lèi)似的方法制備 實(shí)施例32: ]\-[4-氯-3-(3-{4-[(4-氟節(jié)基)-甲基氨基-丁基}-脲基)-苯基卜乙酰胺MS ESI (M+H)= 421.18實(shí)施例33: 5-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基絲卜丁基l脲基)-N，N，N'，N'-四甲基-間 苯二甲酰胺向54 mg N-(4-氟節(jié)基)-N-甲基丁烷-l，4-二胺二鹽酸化物和70 mg (3,5-雙-二甲基氨基甲?；交?氨基甲酸苯基酯于2 ml DCM的溶液中加入79 jil三乙胺。獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。在加入飽和碳酸氫鈉 水溶液后用DCM徹底萃取。濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得5-(3-{4-[(4-氟芐基)甲基氨基丁基)脲基)-N，N，N',N，-四甲基間苯二甲酰胺。MS ESI (M+H)+ = 472.26。N、、CH.下述化合物依照與實(shí)施例33所述類(lèi)似的方法制備 實(shí)施例34: 5-(3-H-[(3,4-二甲基節(jié)基)-甲基^J^卜丁基卜脲基)-N，N，N'，N'國(guó)四 甲基-間苯二曱酰胺MS ESI (M+H)卞=482.28。實(shí)施例35: l-H-[N-(4-氟-3-甲基-芐基)-N-甲基絲丁基卜3-[3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)苯基脲10 ml N-爺基甲基胺、27.3 g N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺和126 mg 碘化鉀于150 ml MeOH的混合物在80 。C下攪拌4小時(shí)。冷卻后，獲得的 混合物在飽和碳酸氬鈉水溶液和EtOAc之間分配。在用EtOAc徹底萃取 后，獲得的合并有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、干燥并濃縮。獲得2-[4-(芐基甲基氨基)丁基l異吲哚-l，3-二酮。在環(huán)境溫度下用4.67 g 7jC合肼處理溶于200 ml MeOH的15 g 2-[4-(爺 基甲基M)丁基l異吲哚-l，3-二酮。攪拌3小時(shí)后，另外加入等量的水合肼 并且連續(xù)攪拌3小時(shí)。在蒸發(fā)溶劑后，獲得的殘留物用EtOAc吸收并過(guò)濾。 濃縮所獲得的濾液并且用沸騰的MeOH/2N NaOH (l:l)處理2小時(shí)。冷卻 后，所獲混合物在鹽水和Et20之間分配。在用Et20徹底萃取后，干燥并 濃縮所獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得N-節(jié)基-N-甲基丁烷-l，4-二胺。溶于50 ml DMSO的5.87 g N-節(jié)基-N-曱基丁烷-l，4-二胺和3.07 g [3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基氨基甲酸苯基酯在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)。 在用飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc分配后，用EtOAc徹底萃取，獲得的 合并有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、干燥并濃縮。獲得l-[4-(節(jié)基甲基-氨基)丁基l-3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯基脲。 3.32 g l-[4-(千基甲基-絲)丁基-3-[:Hl-甲基-lH-四唑-5-基)苯基]脲 和催化量的10%活性碳栽把于20 ml溶于Et20的2N HC1和5 ml MeOH 中在70 。C、大氣壓力下氫化4小時(shí)。在冷卻并通過(guò)硅藻土過(guò)濾后，將獲 得的溶液濃縮以獲得粗鹽酸鹽，后者利用飽和碳酸氫鈉水溶液與氬氧化銨 的混合物轉(zhuǎn)化為游離堿。獲得1_(4-甲基氨基-丁基)-3-[3-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]脲。 在攪拌下將55 mg三乙酰氧基硼氫化鈉加入到50 mg 1-(4-甲基#^-丁基)-3-[3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯基l-脲和25 nl 4-氟-3-曱基苯甲醛于1 ml THF的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)后，獲得的混合物在氫氧化 銨和DCM之間分配。在用DCM徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有 機(jī)萃取物。獲得l-(4-N-(4-氟-3-甲基芐基)-N-曱基絲丁基卜3-3-(l-甲基 -111-四唑-5-基)苯基脲。MS ESI (M+H)+ = 426.28。下述化合物依照與實(shí)施例35所述類(lèi)似的方法制備 實(shí)施例36: 1-{4-1(3-氟-4-甲基-千基)-甲基絲-丁基}-3-3-(1-甲基-111-四唑 -5-基)-苯基-脲MS ESI (M+H)十=426.28。實(shí)施例37: 1-{4-[(3,4-二氟芐基)-曱基氨基-丁基}-3-3-(1-曱基-111-四唑-5-基)畫(huà)苯基-脲MS ESI (M+H)+ = 430.25。<formula>formula see original document page 47</formula>實(shí)施例38: l-[3，5-雙-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-3-(4-[(4-氟-3，5-二甲基曙 千基)-甲基氨基-丁基卜脲N=NMS ESI (M+H)+ = 522.34。實(shí)施例41: 1畫(huà)[3，5畫(huà)雙-(1畫(huà)曱基-111-四唑-5漏基)-苯基畫(huà)3-4-(茚滿(mǎn)-5畫(huà)基-曱基-甲 基-氨基)-丁基-脲實(shí)施例39: l-[3，5-雙-(l-甲基-lH-四唑. 基)-曱基氨基-丁基}-脲-基)-苯基]-3-{4-[(4-氟-3-甲基-千N=NMS ESI (M+H)+ = 508.30,實(shí)施例40: 1-[3，5-雙-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基-3-{4-[(3-基)-甲基氨基-丁基}-脲-4-甲基-節(jié)N二NMS ESI (M+H)+ = 530.26,MS ESI (M+H)= 516.29。
實(shí)施例42: 1-{4-環(huán)丙基-(4-氟節(jié)基)-氨基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基-脲
H H 、1 N
88 mg N-環(huán)丙基-N-(4-氟爺基)丁烷-l，4-二胺和100 mg [3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基氣基甲酸苯基酯于2 ml DMSO的混合物在環(huán)境溫度下攪 拌24小時(shí)。在用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)后，用EtOAc徹底萃取， 干燥并濃縮合并的有機(jī)萃取物。獲得1-{4-[環(huán)丙基-(4-氟節(jié)基)氨基丁 基)-3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]脲。
MS ESI (M+H)+ = 438.25。
下述化合物依照與實(shí)施例42所述類(lèi)似的方法制備 實(shí)施例43: 1-{4-[環(huán)丙基-(3，4-二甲基千基)-氨基]-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四 唑-5-基)-苯基-脲
/ 、N, / \,
HH 、\ N
MS ESI (M+H)+ = 448.26。
實(shí)施例44: 3-(3-(4-[(4-氟芐基)-曱基M]-丁基)-脲基)-N，N-二甲基-5-(l-甲 基-lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺<formula>formula see original document page 50</formula>
將24.3 g 二水合氯化錫(SnCl2)加入到7.3 g 3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基苯甲酸甲酯于150 ml MeOH的溶液中。在回流下攪拌2小時(shí)后， 所獲混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。在用EtOAc徹底 萃取后，獲得的合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌兩次，千燥并且在減壓下濃 縮。
獲得3-氨基-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸甲酯。
將1.94 g三乙胺和5.44 g 二苯基磷酰基疊氮化物加入到3.89 g 5-(叔丁 氧基羰基-曱基-IU^)戊酸于100 ml甲苯的溶液中。在110 。C下攪拌2小 時(shí)后，將獲得的混合物冷卻到25 。C并且加入3.80 g 3-t^-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸甲酯。將獲得的混合物再加熱到110 。C并且攪拌2小時(shí)， 冷卻，并將獲得的混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。在用 EtOAc徹底萃取后，獲得的合并有機(jī)萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、 干燥并濃縮。
獲得3-{3-[4-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)丁基脲基}-5-(1-甲基-111-四唑 -5-基)苯甲酸甲酯。
在環(huán)境溫度下，2.8 g的3-{3-[4-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)丁基]脲 基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯甲酸甲酯在300:50:50 ml THF/MeOH/H20 中用1.27 g LiOH 7jc合物處理2小時(shí)。將獲得的混合物用IN HC1酸化。在 用EtOAc徹底萃取后，獲得的合并有機(jī)萃取物用1120洗滌、干燥并濃縮。 獲得3-{3-4-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)丁基脲基}-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯甲酸。
將200 mg 3-(3-[4-(叔丁氧基絲-甲基M)丁基l脲基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸溶于2 ml DMF并且用60 mg 1-羥基苯并三唑、174 mg l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、147 pi N-甲基嗎啉和270 jil二曱胺于THF的2M溶液處理。在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)后，所獲混合 物在飽和碳酸氫鈉水溶液和DCM之間分配。在用DCM徹底萃取后，濃 縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得的殘留物在環(huán)境溫度下用HC1于二"悉烷的 4M '溶液處理3小時(shí)并濃縮。
獲得N,N-二甲基-3-[3-(4-甲基氨基-丁基)-脲基-5-(1-曱基-lH-四唑-5-基)苯曱酰胺鹽酸鹽。
在攪拌下，將41 nl三乙胺和98 mg三乙酰li^硼氫化鈉加入到60 mg N，N-二甲基-3-[3-(4-甲基氨基-丁基)-脲基]-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯甲酰 胺鹽酸鹽和28 mg 4-氟苯甲搭于4 ml DCM的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌 24小時(shí)后，將獲得的混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和DCM之間分配。在 用DCM徹底萃取后，濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得3-(3-{4-[(4-氟節(jié) 基)甲基氨基丁基)脲基)-N，N-二甲基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)苯甲酰胺。
<formula>formula see original document page 51</formula>
下述化合物依照與實(shí)施例44所述類(lèi)似的方法制備 實(shí)施例45: N-乙基-3-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-5-(l-甲基 -lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
<formula>formula see original document page 51</formula>
實(shí)施例46: 3-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-N-異丙基-5-(l-甲基 一lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺MS ESI (M+H)卞=497.23。
實(shí)施例47: 1-{4-[(4-氟節(jié)基)-甲基氨基卜丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四唑-5-基)-5-(哌啶-l-羰基)-苯基-脲
MS ESI (M+H)= 523.23。
實(shí)施例48: 1-{4-(4-氟千基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-(1-曱基-111-四唑-5-基)_5-(嗎啉-4-羰基)-苯基-脲
MS ESI (M+H)t = 547,12。
實(shí)施例49: 1-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基}-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰 基)—5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-脲
<formula>formula see original document page 52</formula>MS ESI (M+H)+ = 538.24。
實(shí)施例50: l-(4-[(4-氟芐基)-曱基氨基-丁基)-3-[3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-(吡咯烷-l-羰基)-苯基-脲
<formula>formula see original document page 53</formula>
MS ESI (M+H)+ = 509.18。
實(shí)施例51: 1^-環(huán)丙基甲基-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-曱基氨基-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 53</formula>
MS ESI (M+H)十=509.23。
實(shí)施例52: 3-(3-(4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基卜脲基)-5-(l-甲基-lH-四唑 -5-基)-N-苯基-苯甲酰胺<formula>formula see original document page 53</formula>
MS ESI (M+H)+ = 531.22。
實(shí)施例53: 3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基卜丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四喳 -5-基)-1\-吡咬-2-基甲基-苯甲酰胺實(shí)施例55: 1\-(2-二甲基氨基乙基)-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基1-丁基}-脲 基)_5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
MS ESI (M+H)= 526.29。
實(shí)施例56: 3-(3-(4-[(3，4-二曱基節(jié)基)-甲基氨基-丁基卜脲基)-N，N-二甲基 -5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
MS ESI (M+H)+ = 493.26。
MS ESI (M+H)= 546.13。
實(shí)施例54: N-芐基-3-(3-H-[(4-氟芐基)-曱基氨基-丁基卜脲基)-5-(l-甲基 -1H-四唑-5-基)-笨甲酰胺
MS ESI (M+H)= 545.21。實(shí)施例57: ^乙基-3-(3-{4-(3，4-二甲基千基)-曱基氨基1-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
MS ESI (M+H)十=493.27。
實(shí)施例59: 1-{4-[(3，4-二甲基節(jié)基)-甲基氨基1-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四喳 -5-基)-5-(哌啶-1-羰基)-苯基]-脲
MS ESI (M+H)+ = 533.27。
實(shí)施例60: 1-{4-[(3,4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-(1-甲基-111-四哇 -5-基)-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基1-脲
實(shí)施例58: 3-(3-H-[(3，4-二甲基千基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-N-異丙基 -5-(1-曱基-111-四唑-5-基)-苯曱酰胺
MS ESI (M+H)+ = 507.29,<formula>formula see original document page 56</formula>
MS ESI (M+H)十=535.26。
實(shí)施例61: 1-{4-[(3，4-二曱基芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-(4-甲基-哌溱-1-羰 基)_5-(1 -甲基-1H-四唑-5-基)-苯基-脲
MS ESI (M+H)十=548.30。
實(shí)施例62: 1-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[3-(1-曱基-111-四喳 -5-基)-5-(吡咯烷-1 -羰基)-苯基]-脲
MS ESI (M+H)+ = 541.24。
實(shí)施例63: N-環(huán)丙基甲基-3-(3-(4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基氨基-丁基)-脲 基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺MS ESI (M+H)+ 二 519.26。
實(shí)施例64: 3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基絲-丁基}-脲基)-5-(1-曱基-111-四唑-5-基)-N-苯基-苯甲酰胺
MS ESI (M+H)十=541.24。
買(mǎi)施例65: ^芐基-3-(3-{4-[(3，4-二曱基千基)-甲基氨基1-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
MS ESI (M+H)= 555.28。
實(shí)施例66: 3-(3-{4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基絲-丁基}-脲基)-5-(1-曱基-111-四唑-5-基)-N-吡咬-2-基甲基-苯甲酰胺MS ESI (M+H)十=556.27。
實(shí)施例67: N-(2-二曱基絲乙基)-3-(3-(4-[(3，4-二甲基芐基)-甲基絲]-丁 基}-脲基)-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺
MS ESI (M+H)十=536.22。
實(shí)施例68: 3-P-4-(茚滿(mǎn)-5-基-曱基-甲基氨基)-丁基]-脲基)-N，N-二曱基-5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺
<formula>formula see original document page 58</formula> MS ESI (M+H)十=505.31。
實(shí)施例70: 3-(3-{4-[(4-氟-3-羥基-節(jié)基)-甲基氨基]-丁基}-脲基)-民>[-二甲基-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
實(shí)施例69: 3-(3-H-[(4-氟-3-甲氧基-芐基)-甲基氨基-丁基)-脲基)-N，N-二曱基-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺
MS ESI (M+H)+ = 513.26'<formula>formula see original document page 59</formula>MS ESI (M+H)+ = 499.20。實(shí)施例71: 3-(3-{4-[(3-環(huán)丙基甲氧基-4-氟芐基)-甲基氨基-丁基}-脲 基)-N,N-二甲基-5-(1-曱基-lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺<formula>formula see original document page 59</formula>MS ESI (M+H)+= 553.31實(shí)施例72:叔丁基-3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基]-丁基}-脲基)-5-(1-甲基 —1H—四唑-5-基)-苯甲酸酯<formula>formula see original document page 59</formula>將9.37 g氫氧化鋰一水合物加入到14.7 g 3-(l國(guó)甲基-lH畫(huà)四唑-5畫(huà) 基)-5-硝基苯甲酸甲酯于180:60:60 ml THF/MeOH/H20的溶液中。在環(huán)境 溫度下攪拌4小時(shí)后，獲得的混合物用1NHC1酸化。在用EtOAc徹底萃 取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯曱酸。 在環(huán)境溫度下，1.00 g 3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸、312 mg 叔丁醇、795 mg 二環(huán)己基碳二亞胺和47 mg DMAP于20 ml CH2C12中攪 拌24小時(shí)。濃縮獲得的混合物。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸叔丁酯。 在環(huán)境溫度下，使氫氣通過(guò)880 mg 3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸叔丁酯和180 mg活性碳載把于40 mlMeOH的漿體鼓泡4小時(shí)。 所獲混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。獲得3-氨基-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸叔丁酯。 向400 mg 3-氨基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸叔丁酯和0.332 ml 吡咬于20 mlCH2Ch的水冷卻溶液中加入0.262 ml氯甲酸苯酯。在5"C下 攪拌10分鐘后，所獲混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。 在用EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-5-[雙(苯氧基羰基)-氨基-苯甲酸叔丁酯。350 mg 7V陽(yáng)l-(4曙氟千基HV-l-甲基丁烷曙l，4-二胺.2HC1、 694 mg 3-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-5-[雙(苯氧基^^)I-M-苯甲酸叔丁酯和0.508 ml三 乙胺于5 mlCH2Cl2的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。獲得的混合物在飽 和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。在用EtOAc徹底萃取后，千燥并 濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得叔丁基-3-(3-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-丁基}-脲基)-5-(1-甲基 -lH-四唑-5-基)-苯甲酸酯。MS ESI (M+H)+ = 512.26。實(shí)施例73: 3-(3-{4-[(4-氟芐基)-甲基氨基-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四喳 -5-基)-苯甲酸鹽酸鹽在環(huán)境溫度下，將440 mg叔丁基-3-(3-{4-[(4-氟-節(jié)基)-甲基-氨基]-丁基〉-脲基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸酯溶于5 ml二噍烷，并且用5 ml 溶于二^惡烷的4N HC1處理72小時(shí)。濃縮獲得的混合物。獲得3-(3-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-絲I-丁基)-脲基)-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸鹽酸鹽。 MS ESI (M+H)+ = 456.17。實(shí)施例74:乙基-3-(3-{4-[(4-氟千基)-甲基氨基]-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯甲酸酯60 mg 3-(3-{4-[(4-氟-節(jié)基)-甲基-氨基1-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-111-四唑 -5-基)-苯甲酸鹽酸鹽于1 ml EtOH的漿體用0.0065 ml濃疏酸處理并且用 微波在130。C下加熱IO分鐘。濃縮該混合物，獲得乙基-3-(3-{4-[(4-氟-千 基)-曱基-氨基]-丁基}-脲基)-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯甲酸酯。MS APCI (M+H)+ = 484.24。實(shí)施例75: l-(4-[(4-氟芐基)-甲基猛-丁基H-[3-羥曱基-5-(l-甲基-lH-四 唑-5-基)-苯基]-脲在O"C下，將40 mllM硼烷/THF配合物加入到5.00 g 3-(l-甲基-lH誦 四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸于100 ml無(wú)水THF的漿體中。獲得的混合物在 回流溫度下攪拌2小時(shí)。冷卻后，加入100 ml IN HC1，獲得混合物在80 。C下攪拌30分鐘。在冷卻并且用EtOAc徹底萃取后，干燥、濃縮獲得的 合并有機(jī)萃取物，并且通過(guò)硅膠色譜純化。獲得[3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯基-甲醇。在環(huán)境溫度下，使氫氣通過(guò)115 mg [3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-5-硝基-苯基-甲醇和10 mg活性碳載4巴于4 ml MeOH的漿體鼓泡6小時(shí)。獲得的 混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。在通過(guò)硅膠色i普分離后，獲得[3-#^-5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基]-甲醇和3-甲基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯胺。在0'C下，將0.071 ml氯甲酸苯酯加入到57 mg3-#^-5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-苯基卜甲醇和0.09 ml吡啶于2 ml CH2C12的混合物中。在環(huán)境 溫度下攪拌60分鐘后，獲得的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。在 用CH2Ch徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得3-羥甲 基-5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯基l-氨基甲酸苯基酯。70 mg中間體E、 96 mg [3-羥甲基-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-t^ 甲酸苯基酯和0.103 ml Et3N于2 ml CH2C12的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24 小時(shí)。獲得的混合物在稀釋的氫氧化銨和CH2Cl2之間分配。在用CH2C12 徹底萃取后，干燥、濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物，并且通過(guò)硅膠色鐠純化。 所獲得的產(chǎn)物在環(huán)境溫度下于3:1:1 THF/H20/MeOH混合物中用17 mg 氫氧化鋰一水合物處理4小時(shí)。獲得的混合物在稀的氫氧化銨和CH2C12 之間分配。在用CH2Ch徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。 獲得1-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基]-丁基}-3-[3-羥甲基-5-(1-曱基-111-四唑-5-基)-苯基-脲。MS ESI (M+H)+ = 442.25。下述化合物依照與前述實(shí)施例所述類(lèi)似的方法制備 實(shí)施例76: 1-{4-[(4-氟千基)-曱基氨基-丁基}-3-[3-甲基-5-(1-甲基-111-四唑 -5-基)-苯基-脲MS ESI (M+H)+ = 426.26。實(shí)施例77: 1-(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-3-{4-[(4-氟千基)-甲基氨基-丁 基}-脲H H向1.00 g 5-乙?；?2-^J^-4-甲基噢唑和1.5 ml吡梵的冰冷卻溶液中加 入1.2 ml氯曱酸苯酯。在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，獲得的混合物用飽 和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。在用CH2Cb徹底萃取后，干燥并濃縮合并的 有機(jī)萃取物。獲得(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯。200 mg中間體E、 193 mg (5-乙?；?4-甲基-噢唑-2-基)-氨基甲酸苯基 酯和0.287 ml Et3N于5 mlCH2Cl2的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。獲得的混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和CH2Cl2之間分配。在用CH2Cl2徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得1-(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-3-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基卜丁 基}-脲。MS APCI (M+H)+ = 393,19。下述化合物依照與前述實(shí)施例類(lèi)似的方法制備 實(shí)施例78: 1-(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-3-{4-[(3，4-二甲基爺基)-甲基氨 基]-丁基}-脲MS ESI (M+H)+ = 403.20。實(shí)施例79: 1-{4-[(4-他咬-3-基l-脲芐基)-甲基氨基-丁基}-3-[5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-力<formula>formula see original document page 63</formula>向5.00 g 5-溴煙酸于30 ml DMF的溶液中加入1.99 g曱胺鹽酸鹽、 3.31 g 1-羥基苯并三唑、9.54 g l-(3-二甲M丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 和8,04mlN-甲基嗎啉。在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)后，獲得的混合物用飽 和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。在用EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的 合并有機(jī)萃取物。獲得5-溴-N-甲基-煙酰胺。向水冷卻的1.1 g 5-溴-N-曱基-煙酰胺于50 ml無(wú)水ACN的溶液中加 入0.67g疊氮化鈉。攪拌30分鐘后，加入0.86ml三氟甲磺酸酐，所獲混 合物在環(huán)境溫度下攪拌60分鐘。接著，加入0.67g疊氮化鈉。30分鐘后， 加入2.58 ml三氟甲磺酸酐。獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)并且 用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。在用EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲 得的合并有機(jī)萃取物。獲得3-溴-5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-吡啶。1,4 g 3-溴-5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-吡咬和288 mg五水合硫酸銅于20 ml 25。/。氨水中的溶液以微波150。C加熱4小時(shí)。濃縮該混合物。獲得5-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-吡咬-3-基胺。在0。C下，將0.572 ml氯甲酸苯酯加入到400 mg 5-(1-甲基-111-四唑-5-基)-吡咬-3-基胺和0.54 ml吡咬于3 ml CH2C12的混合物中。在環(huán)境溫度下 攪拌10分鐘后，獲得的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。在用 EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。獲得[5-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯。162 mgiy-l-(4-氟節(jié)基)-7V-l-甲基丁烷-l，4-二胺2HCl、 169 mg [5-(l國(guó)甲 基-lH-四唑-5-基)-吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯和0.235 ml Et3N于3 ml CH2C12的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。獲得的混合物在飽和碳酸氬鈉 水溶液和EtOAc之間分配。在用EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的 合并有機(jī)萃取物。獲得l-(4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基-丁基卜3-[5-(l-甲基-lH-四唑畫(huà)5-基)-吡咬-3-基卜脲。MS ESI ,H)+ = 413.18。實(shí)施例80: 2-(3-{4-[(4-氟爺基)-曱基#^]-丁基}-脲基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸向1.00 g 2-#^-4-甲基-蓉唑-5-甲酸乙基酯、0.957 ml Et3JV和1.73 g 二 碳酸二叔丁酯于30 ml THF的溶液中加入65 mg 二曱基^J^比咬。在環(huán)境 溫度下攪拌2小時(shí)后，通過(guò)加入1NHC1將所獲混合物調(diào)整為pH6。在用 EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。
獲得2-叔丁氧基羰基氨基-4-曱基-噻唑-5-甲酸乙基酯。
將1.52 g 2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-噻唑-5-曱酸乙基酯溶于3:1:1 THF/H20/MeOH混合物中。加入1.09 g氬氧化鋰一水合物，獲得的混合 物在50。下攪拌24小時(shí)。在冷卻且加入IN HC1后，用EtOAc完全萃取獲 得的混合物。干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。
獲得2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-噻唑-5-甲酸。
向1.00 g 2-叔丁氧基絲絲-4-甲基-噻唑-5-甲酸于30 mlDMF的溶 液中加入375 mg甲胺鹽酸鹽、518 mg 1-羥基苯并三唑、1.49 g l-(3-二甲氨 基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和2.61 ml N-乙基-二異丙基胺。在環(huán)境溫度 下攪拌24小時(shí)后，所獲混合物用飽和碳酸氬鈉水溶液停止反應(yīng)。在用 EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。
獲得(5-二甲基氨基甲?；?4-甲基-瘞哇-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。
在環(huán)境溫度下，800 mg (5-二甲基M甲?；?4-甲基-噻唑-2-基)-氨基 曱酸叔丁酯在二5悉烷中用15ml4NHCl處理24小時(shí)。濃縮該混合物，獲 得2-氨基-4-甲基-噻唑-5-甲酸二甲酰胺鹽酸鹽。
在0°C下，向609 mg 2-氨基-4-甲基-嚷唑-5-甲酸二甲酰胺鹽酸鹽和 0.65 ml吡啶于10 mlCH2Cl2的混合物中加入0.691 ml氯甲酸苯酯。在環(huán)境 溫度下攪拌10分鐘后，獲得的混合物用飽和碳酸氬鈉水溶液停止反應(yīng)。在 用EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮獲得的合并有機(jī)萃取物。
獲得(5-二曱基氨基甲?；?4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯。
65200 mg 7V-l-(4-氟節(jié)基)-7V-l-曱基丁烷-l，4-二胺2HCl、 216 mg (5-二曱 基脈甲酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-絲甲酸苯基酯和0.290 ml Et3N于3 ml CH2Cl2的溶液在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。獲得的混合物在飽和碳酸氬鈉 水溶液和EtOAc之間分配。在用EtOAc徹底萃取后干燥并濃縮獲得的合 并有機(jī)萃取物。獲得2-(3-{4-[(4-氟-千基)-甲基-氨基]-丁基}-脲基)-4-甲基-瘞喳-5-甲酸二甲酰胺。
MS ESI (M+H)+ = 422.18。
下述化合物依照與前述實(shí)施例所述類(lèi)似的方法制備 實(shí)施例81: 2-(3-{4-[(3，4-二甲基千基)-甲基氨基-丁基}-脲基)-4-甲基-噻唑 -5-甲酸二甲酰胺
MS ESI (M+H)十=432.24。
實(shí)施例82: l-[3-(4,5-二甲基-lH-咪唑-2-基)-苯基-3-(4-[(4-氟節(jié)基)-甲基氨 基1-丁基}-脲
lg 3-硝基苯甲醛、419|il 2，3-丁二酮、3.61g乙酸銨和5ml乙酸在120。C 下微波加熱5分鐘。獲得的混合物用EtOAc稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液 洗滌，干燥并濃縮。獲得4，5-二曱基-2-(3-硝基-苯基)-lH-咪唑。
在0°C下，溶于60ml ACN的910 mg 4，5-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-lH-咪唑用1.13 g 二碳酸二叔丁酯和665 mg 4-二甲氨基吡啶處理。所獲溶液 在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。獲得的混合物用EtOAc稀釋?zhuān)蔑柡吐然@水溶液洗滌，干燥并濃縮。
獲得4,5-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-咪唑-1-曱酸叔丁基酯。 將1.12 g 4，5-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-咪唑-1-甲酸叔丁酯(tert-and ) 在氫氣氛下攪拌4小時(shí)。獲得的混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并且濃縮濾液。 獲得2-(3-氨基-苯基)-4，5-二甲基-咪唑-l-曱酸叔丁基酯。 將18 mg三光氣溶于5 ml CH2C12并且冷卻到-78。。緩慢地加入51mg 2-(3-氨基-苯基)-4，5-二甲基-咪唑-l-甲酸叔丁酯和74 |il三乙胺于2ml CH2Cl2的溶液。攪拌所獲得的混合物l小時(shí)，溫?zé)岬江h(huán)境溫度并濃縮。將 殘留物溶于7 ml CH2C12，并且在環(huán)境溫度下緩慢地加入50 mg 7V-l-(4-氟 千基)-7V-l-曱基丁烷-l，4-二胺'2HCl和150 pl三乙胺于2 ml 12<:12的溶液。 攪拌所獲溶液18小時(shí)。該混合物用CH2Cl2稀釋?zhuān)名}水洗滌，干燥并濃 縮。獲得2-[3-(3-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-絲1-丁基}-脲基)-苯基卜4，5-二曱基-咪唑-l-甲酸叔丁酯。
25 mg 2-[3-(3-{4-(4-氟-芐基)-曱基-絲-丁基}-脲基)-苯基-4，5-二甲 基-咪唑-l-曱酸叔丁酯于5 ml MeOH的溶液在環(huán)境溫度下用5 ml鹽酸 (5M，于1120中)處理30分鐘。濃縮所獲得的混合物。獲得l-[3-(4，5-二甲 基-111-咪唑-2-基)-苯基-3-{4-[(4-氟-芐基)-曱基-氨基1-丁基}-脲。 MS ESI (M+H)+ = 424.30。
下述化合物依照與實(shí)施例82所述類(lèi)似的方法制備 實(shí)施例83: l-3-(4，5-二曱基-lH-咪唑-2-基)-5-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯 基卜3-{4-[(4-氟-芐基)-甲基氨基卜丁基}-脲
<formula>formula see original document page 67</formula>
MS APCI (M-H)十=504.31 。實(shí)施例84: 1-{4-[(4-氟芐基)-曱基-氨基-丁基}-3-[3-(5-甲基-[1，3，4噁二唑 -2-基)-苯基1-脲
在0°C下，將溶于5 ml THF的2.40 g乙酰肼緩慢地加入600 mg 3-硝基苯酰氯于15 ml THF的溶液中。攪拌所獲溶液2小時(shí)。濃縮所獲得的 混合物，獲得3-硝基苯甲酸N'-乙?；?肼。
280 mg 3-硝基苯甲酸N'-乙?；?肼和616 mg Burgess，試劑在6 ml THF中以微波100。C加熱5分鐘。濃縮獲得的混合物。獲得2-甲基-5-(3-硝基-苯基)-[l ，3,4氧雜二唑。
用氫氣沖洗溶于30 ml EtOAc的340 mg 2-甲基-5-(3-硝基-苯基)-[1，3，4] 氧雜二唑和5 mg木炭載鈀(10%)并且在氫氣氛下攪拌4小時(shí)。獲得的混合 物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并且濃縮濾液。獲得3-(5-曱基-[l，3，4]噁二唑-2-基)-苯胺。
將21 mg三光氣溶于5 mlCH2Cl2并且冷卻到-78。。緩'艮地加入31 mg 甲基-l，3，45惡二唑-2-基)-苯胺和86 |il三乙胺于2 ml CH2C12的溶液。攪拌 獲得的混合物3小時(shí)，溫?zé)岬江h(huán)境溫度并濃縮。將殘留物溶于7 ml CH2C12 并且在環(huán)境溫度下緩慢地加入50 mg 7V-l-(4-氟千基HV-l-甲基丁烷-l,4-二 胺'2HC1和172 nl三乙胺于2 ml CH2C12的溶液。攪拌所獲溶液18小時(shí)。 所獲混合物用CH2Cl2稀釋?zhuān)名}水洗滌，干燥并濃縮。獲得1-{4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基-丁基}-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噍二唑-2-基)-苯基]-脲。
MS ES (M+H)+ = 412.25。
下述化合物依照與實(shí)施例84所述類(lèi)似的方法制備 實(shí)施例85: 1-{4-[(4-氟千基)-甲基#^]-丁基}-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-(1-曱基-lH-四唑-5-基)-苯基-脲MS ES (M+H)= 494.28。
中間體的制備
A) [3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-氨基甲酸苯基酯
將溶于THF的41 ml甲胺加入到溶于150 ml THF的7.05 g 3-硝基苯 甲酰氯中并且在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。獲得的反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋 并且用水、鹽水洗滌3次，干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得N-甲基-3-硝基苯甲酰 胺。
將溶于200 ml ACN的6.62 g N-甲基-3-硝基苯甲酰胺加入到2.39 g 疊氮化鈉中并且將獲得的反應(yīng)混合物冷卻到0°C。滴入10 g三氟甲磺酸酐 并且在該溫度下攪拌所獲溶液3.5小時(shí)。獲得的反應(yīng)混合物用CH2Ch稀釋 并且倒入lMNaOH中。分離獲得的有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥，過(guò) 濾并濃縮。
獲得5-(3-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑。
在N2下，將Pd/C (10%)加入到2.0 g 5-(3-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑 于EtOAc (25 ml)和MeOH (75 ml)的溶液中。獲得的反應(yīng)混合物先后用N2 和H2沖洗。在55 psi壓力下進(jìn)行氫化反應(yīng)1小時(shí)，獲得的反應(yīng)混合物通 過(guò)硅藻土層過(guò)濾并且濃縮濾液。獲得3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)。
將0.39 ml氯甲酸苯酯滴入到溶于10 ml DCM的539 mg 3-(l-甲基 —1H-四唑-5-基)苯胺)和0.81 ml 2，6-二甲基吡啶中并且在環(huán)境溫度下攪拌所 獲反應(yīng)混合物2小時(shí)。將獲得的反應(yīng)混合物倒入1.0 M HCI中并且用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得3-(1-甲基-lH-四唑-5-基)苯基氨基甲酸苯酯。
下述中間體依照與中間體A類(lèi)似的方法制備 B) [3，5-雙-(1-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基-氨基甲酸苯基酯
在50°C下，分次將26.7 giV-溴琥珀酰亞胺加入到攪拌的16.7g 3-硝基 苯甲酸于50 ml三氟乙酸和20 ml石危酸的溶液中。攪拌獲得的混合物16小 時(shí)，冷卻后倒入200 ml冰水中并且用100 ml EtOAc萃取三次。干燥、過(guò) 濾并濃縮獲得的合并有機(jī)層，然后用DCM研磨。獲得3-溴-5-硝基苯甲酸。
將1 ml N,N-二甲基曱酰胺加入到17.7 g 3-溴-5-硝基苯甲酸和12.6 ml 草酰氯于250 ml DCM的溶液中并且在環(huán)境溫度下攪拌所獲混合物5小時(shí)。 獲得的反應(yīng)混合物用100ml甲苯濃縮、再濃縮兩次以除去過(guò)量的草酰氯。 在0°C下，將獲得的殘留物溶于100 ml THF中并且滴入108 ml甲胺于THF 的溶液。獲得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)，過(guò)濾并且濃縮獲得的濾 液。獲得3-溴-2V-甲基-5-硝基苯甲酰胺。
在環(huán)境溫度下將1,15 ml疊氮化鈉加入到4.6 g 3-溴-N-甲基-5-硝基苯 甲酰胺于IOO mlACN的混懸液中。將獲得的反應(yīng)混合物冷卻到0°C,然 后小心地加入5.5 g三氟甲磺酸酐并且在該溫度下攪拌4小時(shí)。通過(guò)加入 飽和碳酸氬鈉水溶液使獲得的溶液停止反應(yīng)并且用20 ml EtOAc萃取3次。 獲得的合并有機(jī)層用飽和NaHC03、鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮。獲得 3-溴-5-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑。
鬥
C) 3-溴-5-硝基苯基)-l-甲基-lH-四唑的制備D) (3，5-雙-二甲基氨基曱?；交?氨基曱酸苯基酯:
500 mg 5-硝基間苯二甲酸和5 ml SOCl2的混合物在70。 C下攪拌24 小時(shí)。在徹底蒸發(fā)過(guò)量反應(yīng)物后，加入10ml二曱胺于THF的2M溶液， 并且在環(huán)境溫度下攪拌混合物4小時(shí)。在加入飽和碳酸氫鈉水溶液并且用 EtOAc徹底萃取后，干燥(Na2S04)并濃縮合并的有機(jī)萃取物。
獲得N，N，N'，N，-四甲基-5-硝基-間苯二曱酰胺。
將600 mg N，N，N'，N'-四甲基-5-硝基-間苯二甲酰胺溶于15 ml MeOH, 并且加入催化量的10%活性碳載把。該混合物在環(huán)境溫度和大氣壓力下氬 化2小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。獲得5-tJ^N，N，N，，N'-四甲基間^^ 甲酰胺。
將533 mg 5-氨基-N，N，N'，N'-四甲基間苯二甲酰胺溶于DCM并且加入 0.54 g吡啶和0.53 mg氯甲酸苯酯。在環(huán)境溫度下攪拌60分鐘后，濃縮混 合物。
獲得(3，5-雙-二甲基氨基甲酰基苯基)氨基曱酸苯酯。 E) V-l-(4-氟千基)-7V-l-甲基丁烷-l，4-二胺.2HCl的制備
在環(huán)境溫度下，將N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺(1.1當(dāng)量)和碘化鉀(催 化量)加入到4-氟N-甲基千基胺(l當(dāng)量)和Et3N (1.1當(dāng)量)于ACN的溶 液。獲得的反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌18小時(shí)，過(guò)濾并濃縮。 獲得N，-(N-4-(4-氟節(jié)基)-^-4-甲基丁基氨基)鄰苯二甲酰亞胺。 將一水合肼(1.3當(dāng)量)加入到N，-(N-4-(4-氟-爺基HV-4-曱基丁基氨基) 鄰苯二甲酰亞胺(l.O當(dāng)量)于EtOH的溶液中并且在回流下加熱所獲混合 物2小時(shí)。向該混合物中滴入濃鹽酸(pH3-4)，并且加熱所獲得的反應(yīng)混合物直到通過(guò)TLC分析反應(yīng)已完全(2-6小時(shí))。冷卻后，濃縮獲得的反應(yīng)混 合物并且過(guò)濾。獲得的固體用冰冷MeOH洗滌3次，濃縮獲得的濾液并且 用乙醚研磨。獲得N-l-(4-氟千基)-iV-l-甲基丁烷-l，4-二胺.2HCl。
下述中間體依照與中間體E類(lèi)似的方法制備 F) N* 1 *-(3，4-二甲基-千基)-]\* 1 *-甲基-丁烷-1 ，4-二胺二鹽酸化物
將15.3 g三乙酰氧基硼氫化鈉加入到5 ml 4-氟苯甲醛和6.57 ml環(huán)丙 基胺于70 ml THF的溶液中。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。在用 飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)并且用EtOAc徹底萃取后，干燥并濃縮所獲 得的合并有機(jī)萃取物。
獲得環(huán)丙基-(4-氟千基)胺。
1.0g環(huán)丙基-(4-氟千基)胺、1.67gN-(4-溴丁基)鄰^jl甲酰亞胺、1.85 ml三乙胺和9 mg珙化鉀于20 ml MeCN的混合物在80 。C下攪拌4小時(shí)。 溶劑蒸發(fā)后，殘留物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。在用 EtOAc徹底萃取后，干燥(Na2S04)并濃縮合并的有機(jī)萃取物。
獲得2-{4-[環(huán)丙基-(4-氟芐基)氨基1丁基}異吲哚-1，3-二酮。
765 mg 2-{4-[環(huán)丙基-(4-氟節(jié)基)氨基1丁基}異吲哚-1，3-二酮于40 ml MeOH的溶液在環(huán)境溫度下用1.05 g肼7jC合物處理2小時(shí)。在溶劑蒸發(fā)后， 用EtOAc研磨殘留物。通過(guò)過(guò)濾分離不溶物質(zhì)，并且濃縮濾液。
獲得N-環(huán)丙基-N-(4-氟爺基)丁烷-l，4-二胺。 H) (E)-N-(4-氟節(jié)基)-N-曱基-丁-2-烯-l，4-二胺的制備<formula>formula see original document page 72</formula>在惰性氣氛下，>^-1，4-二溴-2-丁烯(1.0當(dāng)量)和鄰苯二甲酰亞胺鉀(0.5
G) N-環(huán)丙基-N-(4-氟千基)丁烷-l，4-二胺當(dāng)量)于DMF的混合物在125°C下加熱3小時(shí)并且蒸發(fā)溶劑。 獲得2-((E)-4-溴-丁-2-烯基)-異吲咪-l，3-二酮。
在惰性氣氛下將碳酸鉀(l.l當(dāng)量)加入到2-((E)-4-渙-丁-2-烯基)-異吲 哚-1，3-二酮(1.0當(dāng)量)和N-(4-氟節(jié)基)-N-甲基胺(1.0當(dāng)量)于DMF的混合物 中并且在60。C下加熱2小時(shí)。冷卻后，獲得的混合物在H20和EtOAc之間分 配，獲得的水層用EtOAc萃取3次。干燥、過(guò)濾并濃縮獲得的合并有機(jī)層。 獲得2-KE)翻4-[(4-氟-芐基)畫(huà)甲基氨基卜丁-2-烯基卜異吲咮畫(huà)l，3畫(huà)二酮。
2-((E)-4-[(4-氟-芐基)-甲基氨基卜丁-2-烯基)-異吲哚-l，3-二酮(1.0當(dāng)量) 于MeOH的溶液在環(huán)境溫度下用肼7JC合物(10.0當(dāng)量)處理。攪拌60分鐘后， 蒸發(fā)溶劑，獲得的混合物用EtOAc研磨并且濾除不溶物質(zhì)。蒸發(fā)獲得的濾 液中的溶劑。
獲得(E)-N-(4-氟芐基)-N-曱基-丁-2-烯-l，4-二胺。 1)(±)-4-氨基-1-[(4-氟芐基)甲基氨基丁-2-醇雙-三氟乙酸鹽的制備
將二碳酸二叔丁酯(l當(dāng)量)和三乙胺(2.2當(dāng)量)依次加入溶于CH2Ch 的3-丁烯小胺鹽酸鹽(i當(dāng)量)中。所獲混合物在惰性氣氛和環(huán)境溫度下攪
拌24小時(shí)并且用飽和氯化銨水溶液停止反應(yīng)。在用CH;tCl2萃取后，干燥、
過(guò)濾并濃縮獲得的合并有機(jī)層。
獲得丁-3-烯基-氨基曱酸叔丁酯。
在惰性氣氛下將3-氯-過(guò)苯甲酸(3當(dāng)量)加入到冰冷卻的丁-3-烯基-氨 基甲酸叔丁酯(l當(dāng)量)于CH2Cl2的溶液中，并且在40。C下攪拌3小時(shí)。將獲 得的混合物冷卻到5。C并且用飽和亞硫酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)。在用 CH2Cl2萃取后，所獲得的合并有機(jī)層用飽和碳酸鈉水溶液洗滌3次，干燥， 過(guò)濾并濃縮。獲得(±)-叔丁基(2-環(huán)氧乙烷基-乙基)-氨基甲酸酯。
4-氟-N-甲基-千基胺(l.O當(dāng)量)和(±)-叔丁基(2-環(huán)氧乙烷基-乙基)-氨基 曱酸酯(l.O當(dāng)量)在惰性氣氛、60。C下于無(wú)水EtOH中加熱3小時(shí)。冷卻所獲 混合物并且用飽和碳酸鈉水溶液停止反應(yīng)。在用EtOAc萃取后，干燥、過(guò)濾并濃縮獲得的合并有機(jī)層。
獲得(±)-叔丁基{4-[(4-氟-芐基)-曱基-絲-3-羥基-丁基}-氨基甲酸酯。 在惰性氣氛環(huán)境溫度下，用三氟乙酸(30當(dāng)量)處理溶于CH2Cl2的(士)-
叔丁基{4-[(4-氟-芐基)-甲基-氨基-3-羥基-丁基}-氨基甲酸酯(1.0當(dāng)量)。2
小時(shí)后，濃縮并干燥獲得的混合物。
獲得(±)_4-氨基-1-[(4-氟芐基)-甲基-氨基]-丁烷-2-醇雙-三氟乙酸鹽。
j) 4-氟-3-羥基-苯曱醛的制備
將1.00 g 4-氟-3-甲氧基苯甲醛于25 ml CH2C12的溶液冷卻到-78。。慢 慢地加入19ml三溴化硼(lM，于CH2Cl2中)，使獲得的混合物達(dá)到環(huán)境溫 度并且攪拌18小時(shí)。將該混合物倒入冰水中并且攪拌60分鐘。分離獲得 的有機(jī)層，用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌并且用2N NaOH萃取兩次。所獲
得的堿性萃取物用濃鹽酸酸化并且用CH2Cl2徹底萃取。獲得的合并有機(jī)萃
取物用鹽水洗滌、干燥并濃縮。 獲得4-氟-3-羥基-苯甲醛。 K) 3-環(huán)丙基曱氧基-4-氟-苯甲醛的制備
在261 mg 4-氟-3-羥基-苯甲醛于4 ml DMF的溶液中加入286 mg碳 酸鉀和0.356 ml(溴曱基)環(huán)丙烷。所獲得的混合物在100°C下攪拌4小時(shí)。
冷卻后，所獲得的混合物用H20稀釋并且用CH2Cl2徹底萃取。獲得的合
并有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、干燥并濃縮。獲得3-環(huán)丙基甲氧基-4-氟-苯甲醛。
權(quán)利要求
1.下式化合物id="icf0001" file="S2006800397255C00011.gif" wi="92" he="22" top= "48" left = "63" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中X為被鹵素、氰基、羥基、羧基、硝基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C3-8)環(huán)烷基、(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷氧基或(C1-8)烷基胺單或多取代的(C6-18)芳基，或與(C3-8)環(huán)烷基稠合的未取代或取代的(C6-18)芳基，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫、氰基、羥基、羧基、硝基、(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基，Ra為(C1-4)烷基、(C3-8)環(huán)烷基，n為0或從1至8的整數(shù)，id="icf0002" file="S2006800397255C00012.gif" wi="7" he="5" top= "143" left = "25" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>為單鍵、雙鍵、(C3-8)環(huán)烷基或不存在，z為從1至5的整數(shù)，Y為選自(C6-18)芳基和任選稠合的5-6元雜環(huán)體系的環(huán)狀基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自N、O或S，所述環(huán)狀基團(tuán)被下述基團(tuán)單或多取代鹵素，(C1-8)烷基，(C3-8)環(huán)烷基，羥基(C1-4)烷基，(C1-6)烷氧基羰基，羥基羰基，(C1-4)烷基羰基氨基，(C1-4)烷基氨基羰基，二(C1-4)烷基氨基羰基，(C6-18)芳基氨基羰基，(C6-18)芳基(C1-2)烷基氨基羰基，(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基氨基羰基，二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基氨基羰基，(C3-6)環(huán)烷基(C1-4)烷基氨基羰基，(C6-18)芳基氨基羰基，(C6-18)芳基(C1-4)烷基氨基羰基，雜環(huán)基(C1-4)烷基或雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基為5-6元雜環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自N、O或S，(C6-18)芳基，或被未取代的或取代的任選稠合的5-6元雜環(huán)體系單或多取代，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自N、O或S。
2. 權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為被鹵素、絲、羥基、 、硝基、(d—4)烷基、(C,-4)烷狄、(C3.6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(d.2)烷氧基或(d-4)烷基胺單或多取代的苯基， 或與(<:3.8)環(huán)烷基稠合的未取代或取代的苯基，R,、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6獨(dú)立地選自氫、氰基、羥基、氣基、硝基、(C,—8)烷基和(Cp8)烷氧基，Ra為(Cw)烷基或(C3-6)環(huán)烷基，n為0或從1至4的整數(shù)，O為雙鍵、(C3-8)環(huán)烷基或不存在，z為從l至4的整數(shù)，Y為-被下述基團(tuán)單或多取代的苯基卣素、(C,-8)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、 羥基(d-4)烷基、(Cw)烷氧基羰基、羥基羰基、(Cw)烷基羰基氨基、(C,-4)烷基氨基羰基、二(Q—4)烷基氨基羰基、 (Cws)芳基氨基羰基、(Cw8)芳基(d-2)烷基氨基羰基、 (Ci4)烷基氨基(C,-4)烷基氨基羰基、二(Cw)烷基氨基(CM)垸基氨基 羰基、(C3-6)環(huán)烷基(Cw)烷基氨基羰基、(Cw8)芳基氨基羰基、 (Cw8)芳基(d-4)烷基氨基羰基、雜環(huán)基(Cw)烷基或雜環(huán)基^l&，其中雜環(huán)基為5-6元雜環(huán)體系，其 中至少一個(gè)環(huán)原子選自N、 O或S，或未取代或取代的苯基、四唑基、四唑基-甲基、苯并瘞唑基、#^?；?、 吡唑基、呋喃基、2，3-二氫-lH-巧l咮基、吡咬基、1，3，4-噴、峻基、1H-咪唑基、噻唑基、或 -未取代或取代的噻唑基或吡啶基。
3. 權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)的式I化合物，其中X為被下述基團(tuán)單至三取代的苯基氟、曱基、甲氧基、羥基、環(huán)丙基曱 氧基，或與環(huán)戊基稠合的苯基， R,、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6獨(dú)立地選自氫和羥基，Ra為甲基或環(huán)丙基，ii為0或1，O為雙鍵、環(huán)丙基或不存在， z為從l至4的整數(shù)，Y為-被下述基團(tuán)單或二取代的苯基溴、氯、甲基、乙基、 羥甲基、羥基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、 甲基羰基氨基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、 二甲基氨基羰基、二甲氨基乙基M皿、環(huán)丙基甲基M羰基氮基、苯基M羰基、 節(jié)基氨基羰基、吡咬-2-基-甲基氨基羰基、未取代的四唑-5-基、2H-四唑-5-基-甲基、l-甲基-lH-四唑-l-基、l-甲基-5H-四唑-l-基、被1-甲基-lH-四唑-l-基取代的苯并噻唑-2-基、噻吩-2-基、l-芐基-lH-吡 喳-4-基、呔喃-2-基、2，3-二氬-lH-P引咮-5-基、吡啶-2-基、吡吱-3-基、 p比咬-4-基、四喳-5-基-甲基、哌咬-l-羰基、嗎啉-4-羰基、4-甲基-哌溱 -l-絲、吡咯烷-l-絲、被甲基取代的1，3，4-氧雜二唑-2-基、被甲基 單或二取代的1H-咪唑-2-基、被甲基、甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基取代的噻唑-2-基、 被2-曱基-四唑-l-基取代的吡咬-3-基、 未取代的苯基或被甲基氨基羰基取代的苯基， -被甲基、甲基羰基或二甲氨基羰基單或二取代的噻唑-2-基，或:帔甲基-四唑基取代的吡啶-3-基。
4. 鹽形式的權(quán)利要求1或3中任意一項(xiàng)的化合物。
5. 用作藥物的權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物。
6. 權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物用于制備例如治療通過(guò)CCR3 介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。
7. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物和至少一 種藥物賦形劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，還包含另外一種藥物活性劑。
9. 治療通過(guò)CCR-3介導(dǎo)的疾病的方法，所述治療包括給需要這種治 療的個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的式(I)化合物。
10. 權(quán)利要求9的治療方法，其中所述的疾病為炎性或過(guò)敏性疾病， 特別是炎性或阻塞性氣道疾病。
11. 權(quán)利要求9或10中任意一項(xiàng)的方法，其中權(quán)利要求1至4中任意 一項(xiàng)的式(I)化合物與其它的藥物活性劑同時(shí)或依次組合施用。
全文摘要
式(I)的化合物，其中取代基如上所述，用于治療通過(guò)CCR3的作用介導(dǎo)的疾病，特別是炎性或阻塞性氣道疾病。
文檔編號(hào)C07C275/42GK101296911SQ200680039725
公開(kāi)日2008年10月29日 申請(qǐng)日期2006年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月25日
發(fā)明者K·霍格諾爾, K·魏甘德, P·萊爾, R·貝克威斯, T·烏爾里奇 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司