專利名稱：：二芳基脲類衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的二芳基脲類衍生物，它們表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制能力。此外，本發(fā)明還涉及公開(kāi)化合物的中間體。本發(fā)明涉及具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物其中，Ar為芳基或雜環(huán)基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代烷基、烷氧基、卣素、硝基、羥基、環(huán)烷基或雜脂環(huán)基、氰基、巰基、酰基、硫代?；被⒇沾榛Ⅺu代烷氧基、酯基、芳基或雜芳基；X為CH、S、0或NH。上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中優(yōu)選的，所述的Ar為苯基優(yōu)選的，所述的Ar選自噻吩、妣唑、妣咯、咪唑或呋喃。所述Ar優(yōu)選任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代烷基、烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氰基、卣代烷氧基、卣代烷基或酯基。X優(yōu)選S或NH所述Ar最優(yōu)選任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代烷基、鹵素、硝基、鹵代烷基或酯基。在所述的化合物或這些化合物與藥學(xué)上可以接受的酸所成的鹽中，這些化合物選自下面所列特定化合物中的一個(gè)或多個(gè)1-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲;1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基1-苯基-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基1-(4_甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；3-{3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯1-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基1-苯基-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲1-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基1-(4_甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；3-{3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯"藥學(xué)上可接受的鹽"表示保留母體化合物的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽。這類鹽包括(1)與酸成鹽，通過(guò)母體化合物的游離堿與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的反應(yīng)而得，無(wú)機(jī)酸例如(但不限于)鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機(jī)酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)蘋(píng)果酸、富馬酸、馬來(lái)酸、羥基苯甲酸、Y-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸或鹽酸。(2)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或者與有機(jī)堿配位化合所生成的鹽，金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、^甲基葡糖胺等。所述的化合物或它們與藥學(xué)上可以接受的酸所成的鹽為原料，制備成臨床上可使用的用于治療肺癌(包括非小細(xì)胞肺癌)及乳腺癌等腫瘤的藥物。本發(fā)明的又一目的在于提供一種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包括化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。可將本發(fā)明的化合物以前藥的形式給藥。前藥是指經(jīng)過(guò)生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才具有藥理作用的化合物?？墒褂们八幐淖儽景l(fā)明化合物的物理化學(xué)性質(zhì)或藥物動(dòng)力學(xué)方面性質(zhì)。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有可連接改變性質(zhì)基團(tuán)的適當(dāng)基團(tuán)或取代基團(tuán)時(shí)，可形成前藥。1.4t學(xué)除非另外說(shuō)明，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)力要求中使用的以下術(shù)語(yǔ)具有下面討論的含義"烷基"表示l-20個(gè)碳原子的飽和的脂烴基，包括直鏈和支鏈基團(tuán)(本申請(qǐng)書(shū)中提到的數(shù)字范圍，例如"1-20"，是指該基團(tuán)，此時(shí)為烷基，可以含1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等，直至包括20個(gè)碳原子)。含l-4個(gè)碳原子的烷基稱為低級(jí)烷基。當(dāng)?shù)图?jí)烷基沒(méi)有取代基時(shí)，稱其為為取代的低級(jí)烷基。更優(yōu)選的是，烷基是有i-io個(gè)碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基為有l(wèi)-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。當(dāng)時(shí)取代烷基時(shí)，該取代基優(yōu)選是一或多個(gè)，更優(yōu)選1-3個(gè)，最優(yōu)選1或2個(gè)取代基，它們獨(dú)立地優(yōu)選自以下的基團(tuán)鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳環(huán)、雜脂環(huán)基和酯基。"環(huán)烷基"表示全部為碳的單環(huán)或稠合的環(huán)("稠合"環(huán)意味著系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與系統(tǒng)中的其他環(huán)共享毗鄰的一對(duì)碳原子)基團(tuán)，含有4-9個(gè)碳原子，優(yōu)選5、6或7個(gè)碳原子，更優(yōu)選5或6個(gè)碳原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)不具有完全連接的Ji電子系統(tǒng)，任選包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或三鍵形式的不飽和狀態(tài)。環(huán)烷基的實(shí)例(不局限于)為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、金剛烷、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷和環(huán)庚三烯。環(huán)烷基可為取代的和未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)各自選自以下的基團(tuán)，包括烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷巰基、氰基、卣素、羰基、硫代羰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基和氨基。"芳基"表示6至18個(gè)碳原子、優(yōu)選6-12個(gè)碳原子、更優(yōu)選6_10個(gè)碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團(tuán)，具有完全共軛的n電子系統(tǒng)。芳基的非限制性實(shí)例有苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)先選為一個(gè)或多個(gè)，更優(yōu)選為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，進(jìn)而更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)，獨(dú)立地選自由低級(jí)烷基、三鹵烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、(低級(jí)烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、0-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。優(yōu)選的，芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、三鹵烷基、氰基、酯基或硝基。"雜芳基"表示5-18個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選含有5-12個(gè)環(huán)原子，更優(yōu)選含有6-10個(gè)環(huán)原子，其含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自N、0或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，另外具有完全共軛的Ji電子系統(tǒng)。未取代的雜芳基非限制性實(shí)例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、妣唑、嘧啶、喹啉、異喹啉、嘌呤、四唑、三嗪、咔唑、妣啶、異噁唑、異噻唑、呋咱、噠嗪、噻二唑、噴哚、異噴哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、喹唑啉、萘啶、吡唑并嘧啶。雜芳環(huán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，更為優(yōu)選為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，進(jìn)而更為優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)，獨(dú)立地選自以下基團(tuán)，包括低級(jí)烷基、三鹵烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、(低級(jí)烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、0-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲?；-酰氨基、N-酰氨基J肖基J-磺酰氨基.S-磺酰氨基。優(yōu)選的雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、三鹵烷基、氰基、酯基或硝基。"雜脂環(huán)基"表示單環(huán)或稠合環(huán)基團(tuán)，在環(huán)中具有5-18個(gè)、優(yōu)選6-12個(gè)，更優(yōu)選6_9個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子選自N、0或S(0)m(其中m是0至2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子是C。這些環(huán)可以具有一條或多條雙鍵，但這些環(huán)不具有完全共軛的Ji電子系統(tǒng)。未取代的雜脂環(huán)基的非限制性實(shí)例有吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉子基、哌嗪子基、硫代嗎啉子基、高哌嗪子基等。雜脂環(huán)基可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)、更優(yōu)選為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，進(jìn)而更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)，獨(dú)立地選自以下基團(tuán)，包括低級(jí)烷基、三鹵烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、巰基、(低級(jí)烷基)硫基、氰基、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲?；?、0-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。優(yōu)選的雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、三鹵烷基、氰基、酯基或硝基。"羥基"表示-0H基團(tuán)。"烷氧基"表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的環(huán)烷基)，其中烷基和環(huán)烷基定義如上。代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。"芳氧基"表示-0-芳基和-0-雜芳基，其中芳基和雜芳基定義如上。代表性實(shí)例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物、"巰基"表示-SH基團(tuán)"?；?表示-C(0)-R'基團(tuán)，其中R'是選自以下基團(tuán)氫，未取代的烷基、三鹵甲基、未取代的環(huán)烷基、任選地被一或多個(gè)、優(yōu)選被1、2或3個(gè)選自未取代的烷基、三鹵甲基、未取代的烷氧基和鹵素取代的芳基，上述烷基、環(huán)烷基、烷氧基和芳基定義如上。"硫代?；?表示-C(S)-R'，其中R'定義同上。"酯基"表示-C(0)0-R'基團(tuán)，其中R'定義同上，但是R'不能是氫。"鹵素"表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴。"三鹵甲基"表示-CX3基團(tuán)，其中X是如上所定義的鹵素。"氰基"表示-CN基團(tuán)。"氨基"表示_NH2基團(tuán)。"硝基"表示_冊(cè)2基團(tuán)。"鹵代烷基"表示烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代，優(yōu)選如上所定義的低級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代，其中烷基定義如上，例如-CH2C1、-CF3、_CH2CF3、-CH2CC13等。"鹵代烷氧基"表示烷氧基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代，其中烷氧基定義如上，例如_0CH2C1、-0CF3、-0CH2CF3、_0CH2CC13等。"任選"或"任選地"意味著隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說(shuō)明包括該事件或環(huán)境發(fā)生和不發(fā)生的場(chǎng)合。例如，"雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代"意味著雜芳基的取代基可以但不必是一個(gè)，該說(shuō)明包括雜芳基被一個(gè)取代基取代的情形和雜芳基被兩個(gè)取代基取代的情形。2.—般合成方法本發(fā)明中所提到的化合物總體制備方法為以對(duì)甲氧基苯腈為起始原料，先與硫氫化鈉反應(yīng)得到硫代苯甲酰胺，然后經(jīng)溴代乙醛縮二乙醇環(huán)合、40%HBr脫甲基、SNAr親核取代成醚、RaneyNi還原得中間體(5)，接著與不同取代的芳香胺成脲制得Ia系列化合物。具體合成路線見(jiàn)Scheme1。Scheme1Synthesisrouteofcompoundla.以對(duì)甲氧基苯腈為起始原料，與硫氫化鈉和乙二胺經(jīng)"一鍋煮"法環(huán)合得到2-芳基咪唑啉，再經(jīng)高錳酸鉀氧化、40%HBr脫甲基、SNAr親核取代成醚、RaneyNi還原得中間體(lO)，接著與不同取代的芳香胺成脲制得Ib系列化合物。具體合成路線見(jiàn)Scheme2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>3.生物評(píng)價(jià)方法抑制細(xì)胞增殖測(cè)定方法采取常用的MTT法活細(xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑(MTT)還原為難溶的藍(lán)紫色結(jié)晶物甲臜(Formazan)并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無(wú)此功能。甲臜的多少可通過(guò)酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀在570nm波長(zhǎng)處檢測(cè)其光吸收值(OD值)，因而為甲臜生成量在通常情況下與活細(xì)胞成正比，因此可根據(jù)OD值推算出活細(xì)胞數(shù)量，了解藥物抑制或殺傷細(xì)胞的能力。該測(cè)定方法可用于測(cè)定不同的本發(fā)明目標(biāo)化合物對(duì)一種或多種癌細(xì)胞增殖的抑制能力，利用本領(lǐng)域熟知的方法，可以對(duì)任意癌細(xì)胞使用相似的測(cè)定方法。具體實(shí)施例方式給出下列制備和實(shí)施例，使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍，僅僅是其例證和代表。合成實(shí)施例實(shí)施例12-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]噻唑(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>步驟11L三頸瓶中加入70%硫氫化鈉60g(0.75mol)，六水合氯化鎂76g(0.375mol)，對(duì)甲氧基苯腈50g(0.375mol)，用500mLDMF溶解，室溫下機(jī)械攪拌8h。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入IL水中，析出黃色固體，過(guò)濾，將濾餅懸浮于IN的稀鹽酸(1.5L)中，攪拌30min，過(guò)濾，干燥得淡黃色固體(1)56.2g，收率89.7%，mp149-151°C。步驟2IL茄形瓶中加入化合物(l)20g(0.12mol)，溴代乙醛縮二乙醇18.6mL(0.12mol)，500mL無(wú)水乙醇溶解，攪拌下回流反應(yīng)10h。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，用水溶解得到的固體，乙酸乙酯萃取(3X100mL)，合并有機(jī)層，分別用水(80mL)和飽和食鹽水(80mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。減壓蒸除溶劑得黃色液體(2)16.5g，收率72.0%。工H-NMR(CDCl3，300MHz)S(卯m):3.83(s，3H，_OCH3)，6.93-6.96(m，2H，Ar-H)，7.23(d，J=3.30Hz，1H，Ar-H)，7.79(d，J=3.29Hz，1H，Ar-H)，7.88-7.91(m，2H，Ar-H)步驟3500mL茄形瓶中加入化合物(2)11.5g(60.2mmo1)，40%氫溴酸265mL，乙酸60mL，回流反應(yīng)24h。反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除乙酸和過(guò)量的氫溴酸，冰浴下滴加飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH值至8，繼續(xù)在室溫下攪拌30min，過(guò)濾，干燥得類白色固體(3)10.lg，收率94.8%，mp162-164°C。步驟4250mL茄形瓶中加入化合物(3)5g(28.2mmo1)，對(duì)硝基氯苯4.5g(28.2mmo1)，碳酸鉀7.8g(56.4mmo1)，以150mLDMF溶解，回流反應(yīng)3.5h，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入1L水中，析出大量固體，過(guò)濾，烘干得淡黃色固體(4)7.9g，收率94.0X，mpl09-lirC。力-畫(huà)R(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.07-7.11(m，2H，Ar_H)，7.15-7.18(m，2H，Ar_H)，7.36(d，J=3.28Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J=3.24Hz，1H，Ar-H)，8.03-8.06(m，2H，Ar-H)，8.23-8.26(m，2H，Ar-H).步驟5500mL茄形瓶中加入化合物(4)6g(20.lmmol)，以300mL無(wú)水乙醇溶解，加入RaneyNi(6g)，常溫常壓氫化12h，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，無(wú)水乙醇重結(jié)晶得淡黃色固體(5)4.8g，收率89.1%，mp75-77。C實(shí)施例21-(4-氯苯基)-3-{4-[4(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-1)100mL三頸瓶中加入化合物(5)0.6g(2.24mmol)，40mL無(wú)水四氫呋喃溶解，再加入N，N'-羰基二咪唑(CDI)1.8g(11.2mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全后加入對(duì)氯苯胺0.36g(2.35mmol)，繼續(xù)回流反應(yīng)3h。停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，加入50mL水除去過(guò)量的CDI，乙酸乙酯萃取(3X30mL)，合并有機(jī)層，分別用水(30mL)和飽和食鹽水(30mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱層析分離(展開(kāi)劑為石油醚乙酸乙酯=2:1)，得類白色固體0.48g，收率50.8X，mp192-193°C。IR(KBr，cm—0:3299.56，1639.92，1602.54，1567.16，1505.39，1492.54，1482.64，1255.82，1236.06,829.78,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.01-7.06(m，4H，Ar-H)，7.28-7.31(m，2H，Ar-H)，7.44-7.50(m，4H，Ar-H)，7.70(d，J=3.26Hz，1H，Ar-H)，7.85(d，J=3.26Hz，lH，Ar-H)，7.90-7.93(m，2H，Ar-H)，8.73(s，1H，-腿CONH-)，8.78(s，1H，-NHCO腿-);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):117.77，119.73，119.79，120.16，120.22，125.39，127.85，128.00，128.52，136.05，138.70，143.60，150.04，152.49，159.35;ESI—MSm/z:422.2[M+H]+.實(shí)施例31-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-2)使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-氯-3-三氟甲基苯胺O.46g(2.35mmol)，得白色固體(Ia_2)0.58g，收率52.9%，mp135-136°C。IR(KBr，cm—1):3304.98，1645.91，1601.07，1556.23，1501.78，1415.30，1251.96，1175.09，1139.86，823.38;力-畫(huà)R(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.04-7.11(m，4H，Ar_H)，7.51-7.54(m，2H，Ar-H)，7.59-7.67(m，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.26Hz，1H，Ar_H)，7.88(d，J=3.25Hz，1H，Ar-H)，7.92-7.97(m，2H，Ar-H)，8.ll(d，J=2.27Hz，lH，Ar_H)，8.87(s，1H，-腿CONH-)，9.14(s，1H，-NHCO膽-)；13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)S(ppm):117.61,118.17,119.77，120.32，121.75，127.67，127.96，128.69，136.27，139.63，143.60，149.68，152.53，159.40，166.54;ESI-MSm/z:490.0[M+H]+.實(shí)施例41-苯基-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和苯胺0.22g(2.35mmol)，得白色固體(Ia-3)0.42g，收率48.4%，mp198_199°C。IR(KBr，cm—1):3221.00，1642.70，1594.66，1559.43，1498.58，1482.56，1408.90，1300.00，1229.54,829.18;^-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(卯m):6.97(t，J=14.67Hz，1H，Ar_H)，7.03—7.10(m，4H，Ar_H)，7.25—7.31(m，2H，Ar-H)，7.44-7.48(m，2H，Ar_H)，7.50-7.54(m，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.26Hz，1H，Ar-H)，7.88(d，J=3.26Hz，1H，Ar_H)，7.92-7.96(m，2H，Ar_H)，8.65(s，1H，-腿CONH-)，8.71(s，lH，-NHCO膽-)；13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)S(ppm):116.72,116.76,117.73，119.80，120.25，120.47，122,22，123.00，127.77，127.98，131.91，135.67，139.33，143.61，150.17，152.42，159.27，166.52;HRMS(ESI)m/z:CalcdforC22H17N302S[M+H]+388.1041，F(xiàn)ound388.1095;Anal.CalcdforC22H17N302S1/2H20(%):C66.65，H4.58，N10.60;Found:C66.97，H4.68，N10.25.實(shí)施例51-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-氯-3-硝基苯胺0.41g(2.35mmol)，得淡黃色固體(Ia-4)0.52g，收率49.7%，mp179_180°C。IR(KBr，cm—1):3340.21，1658.47，1595.71，1556.38，1531.36，1504.66，1480.92，1343.74，1305.38，1245.74，1228.95，1198.38,833.55一H-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(ppm):7.04-7.09(m，4H，Ar-H)，7.52-7.54(m，2H，Ar_H)，7.64—7.65(m，2H，Ar_H)，7.72(d，J=3.25Hz，1H，Ar_H)，7.88(d，J=3.24Hz，1H，Ar_H)，7.93—7.95(m，2H，Ar_H)，8.31(t，J=2.66Hz，1H，Ar_H)，8.65(s，lH，_MIC0NH-)，8.71(s，lH，-NHCOMI-);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):114.20，116.57，117.73，119.72，120.17，120.47，123,01，127.77，127.93，131.65，135.49，139.81，143.56，147.41，150.27，152.25，159.19，166.48;ESI-MSm/z:465.0[M_H]—;Anal.CalcdforC22H15ClN404S1/4H20(%):C56.05，H3.31，N11.89;Found:C56.04，H3.31，N12.09.實(shí)施例61-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3-三氟甲基苯胺0.38g(2.35mmol)，得白色固體(Ia_5)0.60g，收率58.8%，mp193_194°C。IR(KBr，cm—1):3308.76，1636.55，1603.26，1568.96，1507.51，1491.29，1480.86，1344.36，1299.73，1246.44，1168.78，1145.09，1127.20，1066.19,701.49,630.03H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.04-7.12(m，4H，Ar_H)，7.31(d，J=7.52Hz，1H，Ar_H)，7.49-7.61(m，4H，Ar-H)，7.73(d，J=3.25Hz，1H，Ar_H)，7.89(d，J=3.25Hz，1H，Ar_H)，7.93—7.97(m，2H，Ar-H)，8.03(s，1H，Ar_H)，8.85(s，1H，-腿CONH-)，9.04(s，1H，-NHCO腿-);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):114.08，114.13，117.68，119.71，120.19，120.28，121.75，127.74，127.93，129.75，135.80，140.51，143.55，150.05，152.48，159.26，166.50;HRMS(ESI)m/z:CalcdforC23H16F3N302S[M+H]+456.0951，F(xiàn)ound456.0981;Anal.CalcdforC23H16F3N302S(%):C60.65，H3.54，N9.23;Found:C60.99，H3.44，N9.43.實(shí)施例71-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-氟-3-三氟甲基苯胺0.42g(2.35mmol)，得白色固體(Ia_6)0.56g，收率52.8%，187_188mp°C。IR(KBr，cm—1):3309.82，1654.45，1608.70，1556.61，1503.03，1482.04，1425.52，1408.85，1336.62，1301.00，1251.83，1219.65，1162.36，1130.68，1052.54,840.33,631.22,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.03-7.11(m，4H，Ar_H)，7.43(t，J=19.51Hz，lH，Ar_H)，7.50-7.55(m，2H，Ar-H)，7.63-7.68(m，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.26Hz，1H，Ar_H)，7.88(d，J=3.26Hz，1H，Ar-H)，7.92-7.97(m，2H，Ar_H)，8.11(dd，J=2.66，6.47Hz，1H，Ar_H)，8.83(s，1H，-膽CONH-)，9.01(s，1H，-NHCO膽-);13C_NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):115.90，115.96，117.17，117.45，117.66，119.58，120.02，120.32，127.73，127.85，135.67，136.42，136.45，143.45，150.10，152.49，159.15，166.42;ESI-MSm/z:474.1[M+H]+;Anal.CalcdforC23H15F4N302S(%):C58.35，H3.19，N8.88;Found:C58.73，H3.15，N9.01.實(shí)施例8l-(4_甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和4-甲基苯胺0.25g(2.35mmol)，得白色固體(Ia-7)0.51g，收率56.7%，mp223_224°C。IR(KBr，cm—0:3301.42，1640.85，1604.07，1568.54，1505.35，1482.05，1241.24,829.88;力-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):2.22(s，3H，Ar_CH3)，7.00—7.07(m，6H，Ar_H)，7.32(d，J=8.39Hz，2H，Ar-H)，7.46-7.50(m，2H，Ar-H)，7.70(d，J=3.24Hz，1H，Ar_H)，7.85(d，J=3.25Hz，1H，Ar_H)，7.89-7.93(m，2H，Ar_H)，8.51(s，1H，-膽CONH-)，8.64(s，1H，-NHCO膽-)；13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):20.16，117.66，118.36，119.63，119.88，120.15，127.74，127.93，129.01，130.60，136.32，137.03，143.53，149.76，152.57，159.36，166.53;ESI-MSm/z:402.1[M+H]+;Anal.CalcdforC23H19N302S(%):C68.81，H4.77，N10.47;Found:C68.51，H4.71，N10.50.實(shí)施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和2-氯-5-三氟甲基苯胺O.46g(2.35mmol)，得類白色固體(Ia_8)0.48g，收率43.7%，mp199-200°C。IR(KBr，cm—1):3301.69，1649.79，1600.71，1559.83，1500.86，1482.60，1409.07，1301.75，1221.39，1166.59,832.22一H-NMR(CDCl3，500MHz)S(ppm):6.99-7.03(m，4H，Ar_H)，7.19(dd，J=1.94，8.40Hz，1H，Ar_H)，7.32(d，J=3.3Hz，1H，Ar_H)，7.34-7.38(m，2H，Ar_H)，7.39(d，J=8.36Hz，1H，Ar-H)，7.48(s，1H，Ar_H)，7.61(br，1H，-腿CONH-)，7.85(d，J=3.3Hz，1H，Ar-H)，7.89-7.92(m，2H，Ar_H)，8.59(d，J=1.8Hz，lH，-NHCOM]-);13C_NMR(CDC13，75MHz)S(卯m):118.13，118.52，118.80，120.07，120.61，123.64，128.38，128.43，129.50，133.53，136.05，143.42，152.85，159.51，168.34;ESI-MSm/z:490.0[M+H]+.實(shí)施例101-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_9)使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3_溴-5_三氟甲基苯胺O.56g(2.35mmol)，得白色固體(Ia_9)0.63g，收率52.6%，mp208-209°C。IR(KBr，cm—1):3308.19，1648.13，1591.86，1560.61，1505.80.1483.14，1457.47，1333.43，1304.51，1244.41，1224.77，1171.24，1129.79,836.43,694.40,H-畫(huà)R(DMS0-d6，300MHz)S(卯m):7.05-7.10(m，4H，Ar_H)，7.51-7.55(m，3H，Ar_H)，7.73(d，J=3.22Hz，1H，Ar_H)，7.89(d，J=3.17Hz，lH，Ar_H)，7.94-7.97(m，3H，Ar_H)，8.98(s，1H，-腿CONH-)，9.20(s，lH，-NHCO腿-);13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):113.37，117.75，119.83，120.25，120.60，122.25，123.99，127.78，127.99，135.56，142.18，143.62，150.26，152.33，159.25，166.51;ESI-MSm/z:533.9[M+H]+;Anal.CalcdforC23H15BrF3N302S(%):C51.70，H2.83，N7.86;Found:C51.71，H3.07，N7.91.實(shí)施例111-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2_噻唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ia_10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3_氯_4_氟苯胺0.34g(2.35,1)，得白色固體(Ia-幽.48g，收率48.7%，mp171-172°C。IR(KBr，cm—0:3317.79，1656.72，1590.98，1551.63，1505.30，1482.61，1431.45，1332.55，1271.33，1228.65，1177.00，1115.63，1081.77，854.80;4-匪R(DMSO-d6，500MHz)S(ppm):7.04-7.09(m，4H，Ar_H)，7.32-7.34(m，2H，Ar_H)，7.51-7.53(m，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.24Hz，1H，Ar_H)，7.80-7.82(m，1H，Ar_H)，7.88(d，J=3.24Hz，1H，Ar_H)，7.93-7.95(m，2H，Ar_H)，8.82(s，1H，-腿CONH-)，8.87(s，1H，-NHCO腿-);13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):116.65，116.94，117.68，118.45，118.54，119.50，119.82，120.21，120.31，127.72，127.99，135.95，143.63，149.94，152.51，159.34，166.53;ESI-MSm/z:438.2[M-H]—實(shí)施例123-{3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩_2_甲酸甲酉旨(Ia_ll)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(5)0.6g(2.24mmol)和3_氨基噻吩_2_甲酸甲酯0.37g(2.35mmol)，得白色固體(Ia-11)0.45g，收率44.5%，mp201_202°C。IR(KBr，cm—1):3295.37，1704.96，1672.94，1575.54，1555.56，1503.65，1487.32，1445.77，1424.25，1309.16，1281.95，1260.52，1230.60，1199.96,829.18,771.53,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):3.87(s，3H，0CH3)，7.05-7.12(m，4H，Ar_H)，7.59(d，J=8.60Hz，2H，Ar_H)，7.73(d，J=3.02Hz，lH，Ar_H)，7.86(d，J=5.43Hz，lH，Ar_H)，7.89(d，J=3.05Hz，1H，Ar-H)，7.95(d，J=8.45Hz，2H，Ar_H)，8.02(d，J=5.39Hz，1H，Ar_H)，9.61(s，1H，-腿CONH-)，10.10(s，lH，-NHCO腿-);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):51.77，106.97，117.74，119.80，120.26，120.34，121.80，127.77，127.99，132.59，135.93，143.63，145.61，150.16，151.28，159.31，163.64，166.55;ESI-MSm/z:452.l[M+H]+，450.1[M_H]—;Anal.CalcdforC22H17N304S2(%):C58.52，H3.79，N9.31;Found:C58.38，H3.75，N8.89.實(shí)施例132-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]咪唑(10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>步驟1500mL茄形瓶中加入對(duì)甲氧基苯月青40g(0.3mol)，70%硫氫化鈉1.7g(0.03mol)，乙二胺300mL，回流反應(yīng)2h，停止反應(yīng)。反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入IL冰水中，析出灰白色固體。水層用二氯甲烷萃取(3X250mL)，合并有機(jī)層，分別用水(200mL)和飽和食鹽水(200mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。減壓蒸除溶劑得白色固體(6)47.5g，收率89.8X，mpl38-139。CH-NMR(CDCl3，300MHz)S(ppm):3.74(s，4H，2CH2)，3.83(s，3H，CH30)，4.94(brs，lH，NH)，6.89(d，J=8.8Hz，2H，Ar_H)，7.72(d，J=8.8Hz，2H，Ar_H);ESI-MSm/z:177.1[M+H]+;Anal.CalcdforC10H12N20(%):C68.16，H6.86，N15.90;Found:67.89，H6.88，N16.04.步驟21L茄形瓶中加入化合物(6)8.8g(0.05mol)，500mL乙腈，再將研磨均勻的高錳酸鉀23.7g(0.15mol)和氧化鋁30.6g(0.3mol)混合物分三次加入上述反應(yīng)液中，室溫下反應(yīng)3h，加入25mL乙醇還原過(guò)量的高錳酸鉀。過(guò)濾，濾餅用500mL乙腈洗滌，減壓回收溶劑，用硅膠柱層析分離(展開(kāi)劑為乙酸乙酯)，得黃色固體(7)5.lg，收率58.6%，mp152_154°C。工H-NMR(CDCl3，500MHz)S(卯m):3.85(s，3H，CH30)，5.92(brs，2H，imidazoleCH=CH)，6.93(dd，J=1.98，6.89Hz，2H，Ar_H)，7.78(dd，J=2.01，6.83Hz，2H，Ar_H)步驟3250mL茄形瓶中加入化合物(7)5g(28.7mmo1)，40%氫溴酸130mL，乙酸28mL，回流反應(yīng)24h。反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除乙酸和過(guò)量的氫溴酸，冰浴下滴加飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH值至8，繼續(xù)在室溫下攪拌30min，過(guò)濾，干燥得棕色固體(8)3.8g，收率82.8%，mp225-227°C。力-NMR(DMSO-de，500MHz)S(卯m):6.81(dd，J=1.91，6.74Hz，2H，Ar-H)，7.03(brs，2H，imidazoleCH=CH)，7.74(dd，J=1.91，6.74Hz，2H，Ar_H)，9.62(s，1H，OH)，12.18(brs，1H，imidazole-NH).步驟4500mL茄形瓶中加入化合物(8)5g(31.3mmo1)，對(duì)硝基氯苯4.9g(31.2mmo1)，叔丁醇鉀7g(62.6mmol)，200mLDMF溶解，回流反應(yīng)3h。停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入1L冰水中，乙酸乙酯萃取(3X200mL)，合并有機(jī)層，分別用水(4X200mL)和飽和食鹽水(2X200mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱層析分離(展開(kāi)劑為石油醚乙酸乙酯=1:l)，得淡黃色固體(9)5.6g，收率63.7%，mp204_206°C。工H-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(卯m):7.17(brs，2H，imidazoleCH=CH)，7.19(dd，J=2.20，7.05Hz，2H，Ar-H)，7.27(dd，J=2.05，6.70Hz，2H，Ar-H)，8.03(dd，J=2.05，6.70Hz，2H，Ar-H)，8.27(dd，J=2.20，7.05Hz，2H，Ar-H)，12.52(brs，1H，imidazole-NH)步驟5500mL茄形瓶中加入化合物(9)5g(17.8mmo1)，以200mL無(wú)水乙醇溶解，加入RaneyNi(5g)，常溫常壓氫化12h，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干得淡黃色油狀物，無(wú)水乙醇重結(jié)晶得淡黃色固體(10)3.9g，收率87.3%。力-NMR(CDCl3，300MHz)S(卯m):3.88(brs，2H，NH2)，6.61-6.78(m，4H，Ar-H)，6.81-6.86(m，2H，Ar-H)，6.98(d，J=8.44Hz，1H，Ar-H)，7.03-7.05(m，1H，Ar-H)，7.12-7.17(m，1H，Ar-H)，7.30-7.35(m，1H，Ar-H).實(shí)施例141-(4-氯苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmo1)和對(duì)氯苯胺0.34g(2.63,1)，得白色固體(Ib-l)O.48g，收率49.6%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3301.01，1637.62，1601.06，1560.24，1534.88，1502.11，1227.83，1199.76，834.24;工H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(卯m):7.00-7.10(m，5H，Ar-H)，7.32(d，J=8.45Hz，3H，Ar-H)，7.49(d，J=8.51Hz，4H，Ar-H)，7.91(d，J=8.31Hz，2H，Ar-H)，8.73(s，lH，-腿CONH-)，8.80(s，lH，-NHCO腿-)，12.42(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMSO_d6，125MHz)S(ppm):117.68，119.71，119.84，119.91，120.10，125.30，125.78，126.49，128.58，135.70，138.75，145.24，150.56，152.52，157.48;ESI-MSm/z:405.2[M+H]+，403.0[M-H]—;Anal.CalcdforC22H17C1N402(%):C65.27，H4.23，N13.84;Found:C65.52，H4.37，N13.99.實(shí)施例151-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和4-氯-3-三氟甲基苯胺O.52g(2.63mmol)，得白色固體(Ib_2)0.58g，收率51.3%，mp228_230°C。IR(KBr，cm—1):3353.02，1696.68，1609.32，1556.15，1503.60，1486.32，1331.99，1307.48，1245.86，1227.30，1201.72，1170.06，1144.27，1125.94,833.99;力-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(ppm):7.02-7.06(m，4H，Ar_H)，7.10(s，2H，Ar_H)，7.50-7.52(m，2H，Ar_H)，7.60-7.66(m，2H，Ar-H)，7.91-7.93(m，2H，Ar_H)，8.11(d，J=2.50Hz，1H，Ar_H)，7.92-7.97(m，2H，Ar-H)，8.85(s，1H，-膽CONH-)，9.13(s，1H，-NHCO膽-)，12.39(br，lH，imidazole-NH);13C-NMR(DMS0-d6，75MHz)S(ppm):116.68，116.75，116.83，117.71，119.76，120.45，122.16，122.97，124.55，125.81，126.43，131.88，135.23，139.34，145.16，150.83，152.42，157.30;ESI-MSm/z:473.l[M+H]+，471.0[M-H]—;Anal.CalcdforC23H16C1F3N402(%):C58.42，H3.41，N11.85;Found:C58.52，H3.74，N11.57.實(shí)施例161-苯基-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和苯胺O.25g(2.63mmol)，得白色固體(Ib-3)0.46g，收率52.0%，mp234_235°C。IR(KBr，cm—1):3300.65，1639.72，1602.59，1595.47，1567.92，1504.13，1445.06，1257.98，1233.22,834.82,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):6.94—7.05(m，5H，Ar_H)，7.10(s，2H，Ar_H)，7.25—7.34(m，2H，Ar_H)，7.44-7.51(m，4H，Ar_H)，7.91(d，J=8.60Hz，lH，Ar_H)，8.64(s，1H，-膽CONH-)，8.69(s，1H，-NHC0M1-)，12.42(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMS0-d6，125MHz)S(ppm):117.63，118.19，119.94，121.77，125.71，126.49，128.74，135.92，139.71，145.23，150.39，152.61，157.55;ESI-MSm/z:371.l[M+H]+，369.1[M_H]—;Anal.CalcdforC22H18N4021/2H20(%):C69.64，H5.05，N14.77;Found:C69.92，H4.99，N14.75.實(shí)施例171-(4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和4-氯-3-硝基苯胺0.38g(2.63,1)，得白色固體(Ib-4)0.43g，收率40.0%，mp161-162°C。IR(KBr，cm—1):3321.00，2356.94，1659.11，1599.96，1537.41，1502.69，1341.29，1306.32，1225.96，1199.03，1101.18,855.63,835.21,668.99;丄H-畫(huà)R(DMS0-d6，300MHz)S(卯m):7.01—7.06On,4H，Ar—H)，7.14(s，2H，Ar—H)，7.49—7.52(m，2H，Ar—H)，7.64—7.65(m，2H，Ar-H)，7.90-7.94(m，2H，Ar-H)，8.31(t，J=2.72Hz，1H，Ar_H)，8.90(s，1H，-腿CONH-)，9.34(s，lH，-NHCO膽-)，12.23(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):114.14，116.53，117.72，119.82，120.42，122.75，122，97，125.26，126.57，131.69，135.16，139.86，145.03，147.41，150.78，152.29，157.47;ESI-MSm/z:450.1[M+H]+，448.0[M—H]—;Anal.CalcdforC22H16C1N504(%):C58.74，H3.59，N15.57;Found:C58.99，H3.79，N15.15.實(shí)施例181-(3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和3-三氟甲基苯胺0.42g(2.63,1)，得白色固體(Ib-5)0.56g，收率53.4%，mp>300C。IR(KBr，cm—1):3307.15，1634.53，1616.12，1600.58，1567.16，1506.05，1491.08，1344.00，1245.15，1170.13,1129.19,854.80,H-畫(huà)R(DMS0_d6，300MHz)S(ppm):7.03-7.07(m，4H，Ar_H)，7.11(s，2H，Ar-H)，7.31(d，J=7.48Hz，2H，Ar_H)，7.49—7.62(m，4H，Ar_H)，7.94(d，J=8.68Hz，1H，Ar-H)，8.04(s，1H，Ar_H)，8.83(s，1H，-HCONH-)，9.05(s，1H，-NHCOMi-)，12.42(br，lH，imidazole-NH);13C_NMR(DMS0_d6，125MHz)S(ppm):114.15,117.73，117.99，119.83，120.35，121.79，125.86，126.50，129.82，135.47，140.63，145.26，150.80，152.60，157.43;ESI-MSm/z:439.1[M+H]+，437.0[M_H]—，473.0[M+Cl]—;Anal.CalcdforC23H17F3N402(%):C63.01，H3.91，N12.78;Found:C63.03，H3.75，N13.09.實(shí)施例191-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和4-氟-3-三氟甲基苯胺0.47g(2.63mmol)，得白色固體(Ib_6)0.70g，收率64.2%，mp231-232C。IR(KBr，cm—1):3307.33，1629.51，1563.29，1504.09，1330.00，1298.91，1251.14，1237.30，1170.08，1150.89，1120.83，1108.27，1055.33,829.68/H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.01-7.07(m，4H，Ar_H)，7.10(s，2H，Ar_H)，7.42(t，J=19.58Hz，1H，Ar_H)，7.50(d，J=8.91Hz，2H，Ar-H)，7.64-7.66(m，1H，Ar_H)，7.92(d，J=8.73Hz，2H，Ar_H)，8.01(dd，J=2.47，6.38Hz，1H，Ar_H)，8.82(s，1H，-腿CONH-)，9.02(s，1H，-NHCO腿-)，12.43(br，1H，imidazole—NH);13C_NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):115.89，115.95，117.29，117.58，117.68，119.76，120.36，124.08，124.19，125.77，126.43，135.38，136.54，136.58，145.16，150.73，152.60，157.34;ESI-MSm/z:457.2[M+H]+，455.0[M_H]—，491.1[M+C1]—;Anal.CalcdforC23H16F4N402(%):C60.53，H3.53，N12.28;Found:C61.05，H3.60，N12.60.實(shí)施例20l-(4_甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和對(duì)甲苯胺0.23g(2.63mmol)，得白色固體(Ib_7)0.50g，收率54.4%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3300.95，1639.09，1599.92，1565.27，1502.58，1231.24，1199.41,834.31,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):2.24(s，3H，Ar_CH3)，7.00-7.09(m，8H，Ar_H)，7.34(d，J=8.31Hz，2H，Ar-H)，7.48(d，J=8.90Hz，2H，Ar_H)，7.91(d，J=8.72Hz，2H，Ar_H)，8.53(s，1H，-膽CONH-)，8.64(s，1H，-NHCO膽-)，12.39(br，1H，imidazole-NH);13C_NMR(DMS0_d6，75MHz)S(卯m):20.19，117.54，118.16，118.24，119.79，119.80，125.66，126.39，129.02，130.51，135.92，137.03，145.15，150.24，152.56，157.44;ESI-MSm/z:385.2[M+H]+，383.1[M-H]—，419.1[M+C1]—;Anal.CalcdforC23H20N402(%):C71.86，H5.24，N14.57;Found:C71.50，H5.35，N14.33.實(shí)施例211-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和2-氯-5-三氟甲基苯胺0.52g(2.63mmol)，得白色固體(Ib_8)0.46g，收率40.7%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3263.35，1689.47，1588.34，1566.06，1532.83，1504.55，1431.56，1335.73，1263.64，1248.48，1228.74，1168.66，1127.39，1100.55，1081.42，1064.87，832.80，733.09;工H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.02-7.10(m，6H，Ar_H)，7.36(dd，J=1.76，8.41Hz，1H，Ar-H)，7.52(d，J=8.94Hz，2H，Ar_H)，7.71(d，J=8.29Hz，1H，Ar_H)，7.92(d，J=8.73Hz，2H，Ar-H)，8.59(s，1H，Ar-H)，8.65(d，J=1.85Hz，1H，-NHCO腿-)，9.59(d，J=1.8Hz，1H，-NHCO腿-)，12.42(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):116.70，117.84，119.20，119.88，120.21，125.27，125.91，126.50，130.31，135.07，136.98，151.05，152.08，157.29;ESI-MSm/z:473.1[M+H]+，471.0[M_H]—實(shí)施例221-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_9)HN使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmo1)和3-溴-5-三氟甲基苯胺0.63g(2.63,1)，得白色固體(Ib-9)0.72g，收率58.2%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3250.53，1693.43，1593.45，1553.19，1503.52，1458.43，1336.10，1304.75，1243.02，1223.97，1172.52，1132.78，1100.03,855.20,694.57,H-NMR(DMS0-d6，300MHz)S(ppm):7.00-7.07(m，4H，Ar_H)，7.10(s，2H，Ar_H)，7.48—7.54(m，3H，Ar_H)，7.88—7.96(m，4H，Ar-H)，8.94(s，1H，-腿CONH-)，9.18(s，lH，-NHCO腿-)，12.40(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):113.37，113.40，117.75，119.71，120.31，120.36，120.60，122.20，123.95，125.86，126.43，135.08，142.19，145.16，150.97，152.32，157.25;ESI-MSm/z:517.1[M+H]+;Anal.CalcdforC23H16BrF3N402(%):C53.40，H3.12，N10.83;Found:C53.36，H3.24，訓(xùn).92.實(shí)施例231-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2_咪唑基)苯氧基)]苯基}脲(Ib_10)使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmo1)和3-氯-4-氟苯胺0.38g(2.63,1)，得白色固體(Ib-幽.45g，收率44.5%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3295.08，1638.90，1603.50，1560.98，1500.06，1234.89，1213.23,835.04,H-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(ppm):7.00—7.05(m，4H，Ar_H)，7.09(s，2H，Ar_H)，7.30—7.33(m，2H，Ar_H)，7.48-7.50(m，2H，Ar_H)，7.79-7.80(m，1H，Ar_H)，7.90-7.92(m，2H，Ar_H)，8.76(s，1H，-膽CONH-)，8.84(s，1H，-NHCO膽-)，12.38(br，1H，imidazole-NH);13C_NMR(DMS0_d6，75MHz)S(ppm):116.65，116.94，117.72，118.48，118.56，119.55，119.85，120.27，125.84，126.48，135.54，137.01，137.05，145.22，150.70，152.56，157.41;ESI-MSm/z:423.1[M+H]+，421.0[M-H]—;Anal.CalcdforC22H16C1FN402(%):C62.49，H3.81，N13.25;Found:C62.42，H3.98，N13.03.實(shí)施例243-{3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩_2_甲酸甲酯(Ib-11)使用實(shí)施例2的方法，投入化合物(10)0.6g(2.39mmol)和3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯0.34g(2.63mmol)，得白色固體(Ib-11)0.42g，收率40.4%，mp>300°C。IR(KBr，cm—1):3311.39，1685.99，1672.17，1575.40，1546.85，1508.77，1442.77，1417.36，1307.84，1263.34，1234.24，1095.03,855.21一H-NMR(DMS0-d6，500MHz)S(ppm):3.85(s，3H，0CH3)，7.02-7.06(m，4H，Ar_H)，7.09(s，2H，Ar_H)，7.53-7.55(m，2H，Ar_H)，7.85(d，J=5.47Hz，lH，Ar-H)，7.91-7.92(m，2H，Ar_H)，8.OO(d，J=5.48Hz，lH，Ar-H)，9.57(s，1H，-腿CONH-)，10.03(s，lH，-NHCO腿-)，12.39(br，1H，imidazole-NH);13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)S(ppm):51.71，106.94，117.73，119.80，120.26，121.76，125.82，126.43，132.52，135.43，145.16，145.57，150.85，151.26，159.29，163.58;ESI-MSm/z:435.l[M+H]+，432.9[M-H]—，469.0[M+C1]—;Anal.CalcdforC22H18N404S(%):C60.82，H4.18，N12.90;Found:C60.79，H4.38，N12.58.生物學(xué)實(shí)施例采用下列實(shí)驗(yàn)甑別具有最佳程度的所需活性的那些化合物。抑制腫瘤細(xì)胞增殖測(cè)定方法(MTT法)測(cè)定胺常規(guī)采用溴化四氮唑藍(lán)(MTT)法?；罴?xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性溴化四氮唑藍(lán)還原為難溶的藍(lán)紫色結(jié)晶物(Formazan)并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無(wú)此功能。二甲基亞砜(DMSO)能溶解細(xì)胞中的紫色結(jié)晶物，用酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀在570nm波長(zhǎng)處檢測(cè)其光吸收值，可間接反映活細(xì)胞數(shù)量。因而，采用MTT法可測(cè)定目標(biāo)化合物抑制細(xì)胞的增殖能力，同時(shí)利用本領(lǐng)域熟知的方法，可以對(duì)任意癌細(xì)胞使用相似的測(cè)定方法。1.試劑和儀器RPMI1640培養(yǎng)基(RPMI1640+12%小牛血清+HEPES3.5g/l+NaHC032.2g/l+青霉素O.13g/l+鏈霉素0.15g/l);DMEM培養(yǎng)基(DMEM+10X小牛血清+HEPES3.5g/l+NaHC032.2g/l+青霉素0.13g/1+鏈霉素0.15g/l);MTT(Sigma);胰蛋白酶(Invitrogen);待測(cè)化合物本發(fā)明實(shí)施例中制備得化合物Ia-1Ia-ll，Ib_lIb-11酶標(biāo)儀2.癌細(xì)胞株人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株(A549)、人乳腺癌細(xì)胞株(MDA-MB-231)3.實(shí)驗(yàn)方法3.1細(xì)胞培養(yǎng)人乳腺癌細(xì)胞株(MDA-MB-231)用含10%小牛血清的DMEM培養(yǎng)基，于37°C，5%C02的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株(A549)用含12X小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基，于37°〇，5%C02的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。3.2細(xì)胞接種取處于指數(shù)生長(zhǎng)期，狀態(tài)良好的細(xì)胞，加入適量胰蛋白酶消化使貼壁細(xì)胞脫落，收集細(xì)胞離心，棄上清。用含12X小牛血清的RPMI1640(或DMEM)培養(yǎng)液配成細(xì)胞懸液，然后計(jì)數(shù)，并將細(xì)胞密度稀釋至2.5X10Vml。取細(xì)胞懸液接種于96孔板上，200iU/孔(每孔含5000個(gè)腫瘤細(xì)胞)。將培養(yǎng)板轉(zhuǎn)入恒溫0)2培養(yǎng)箱中，在371:，5%0)2及飽和濕度條件下培養(yǎng)24小時(shí)。3.3化合物配制待測(cè)化合物先用DMS0配制成0.lmol/L濃度，再稀釋至10—5mol/L用于初篩。加入待測(cè)化合物50ii1/孔，每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔。陰性對(duì)照為等體積培養(yǎng)基，同時(shí)設(shè)相應(yīng)濃度的匿S0溶媒對(duì)照。共同于37°C，5%C02的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72小時(shí)。3.4染色3.4.l貼壁細(xì)胞將5mg/ml的MTT加入96孔板中，20yL/孔，置于培養(yǎng)箱中孵育4小時(shí)，吸棄孔內(nèi)上清液，加入匿S0100ii1/孔，置平板搖床上振蕩5分鐘。3.4.1懸浮細(xì)胞將5mg/ml的MTT加入96孔板中，20yL/孔，置于培養(yǎng)箱中孵育4小時(shí)，再加入20%SDS50iiL/孔，置于培養(yǎng)箱中過(guò)夜。3.5測(cè)定酶標(biāo)儀設(shè)定波長(zhǎng)為570nm，參考波長(zhǎng)為630nm，測(cè)定96孔板每孔吸光值，記錄結(jié)果并計(jì)算細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率，以判斷受試藥物的抗腫瘤活性。3.6復(fù)篩在初篩濃度為10—511101/1時(shí)，3次細(xì)胞抑制率>50%的化合物用于復(fù)篩，將0.lmo1/L再做5個(gè)稀釋度，濃度依次為10—4mol/L、5X10—5mol/L、10—5mol/L、5X10—6mol/L和10—6mol/L。加入受試化合物50iU/孔，培養(yǎng)48小時(shí)。同樣每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔，并按照初篩方法，測(cè)定96孔板每孔吸光值，記錄結(jié)果并計(jì)算細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率。6.3.7細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率以及IC5。的計(jì)算<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>同時(shí)根據(jù)各濃度的生長(zhǎng)抑制率，采用Gr即hPadPrism5.0軟件計(jì)算IC5。值。4.實(shí)驗(yàn)結(jié)果4.1細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率在濃度為10—5mol/L時(shí)，I類目標(biāo)化合物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率分別見(jiàn)表1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>5.實(shí)驗(yàn)結(jié)論本發(fā)明實(shí)施例中制備的具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物Ia-1Ia-ll，Ib-1Ib_ll對(duì)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株(A549)、人乳腺癌細(xì)胞株(MDA-MB-231)的增殖具有顯著的抑制作用。上述這些化合物可應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。權(quán)利要求式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，Ar為芳基或雜環(huán)基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代烷基、烷氧基、鹵素、硝基、羥基、環(huán)烷基或雜脂環(huán)基、氰基、巰基、酰基、硫代?；?、氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、酯基、芳基或雜芳基；X為CH、S、O或NH。F2009101854234C0000011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Ar為苯基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述Ar選自噻吩、妣唑、妣咯、咪唑或呋喃。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述Ar任選被一A^《A選自下列的基團(tuán)所取代烷基、烷氧基、卣素、硝基、羥基、氰基、卣代烷氧基、鹵代5.據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述Ar任選被一個(gè):個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代烷基、鹵素、硝基、鹵代烷基或酯基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于X為S或NH。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的化合物為選自下組的一A^念A(yù)4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基苯基-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲3-三氟甲基苯基)_3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基4-甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基3_氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基)]苯基}脲；3-{4-[4-(2-噻唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩_2-甲酸甲酯4-氯苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基苯基-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氯-3-硝基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲3-三氟甲基苯基)_3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；4-氟-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基4-甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基脲；脲；脲；脲；脲；脲；脲；脲；1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基)]苯基}脲；或3-{3-{4-[4-(2-咪唑基)苯氧基]苯基}脲基}噻吩-2-甲酸甲酯。8.—種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包括權(quán)利要求17中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。9.權(quán)利要求17中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述癌為肺癌或乳腺癌。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述肺癌為非小細(xì)胞肺癌。全文摘要本發(fā)明涉及具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基脲類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其用途。藥理實(shí)驗(yàn)表明，此類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。文檔編號(hào)C07D277/24GK101717373SQ20091018542公開(kāi)日2010年6月2日申請(qǐng)日期2009年11月9日優(yōu)先權(quán)日2009年11月9日發(fā)明者吉民,吳曉晴,孫敏申請(qǐng)人:東南大學(xué)