專利名稱：：二芳基脲類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一類二芳基脲類化合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：腫瘤是目前人類健康和生命的頭號(hào)殺手，其發(fā)病率僅次于心血管類疾病。并且隨著環(huán)境污染或其它因素的影響，惡性腫瘤的發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2003年公布的數(shù)據(jù)，2000年全球共有惡性腫瘤患者1000萬(wàn)，因惡性腫瘤死亡者高達(dá)620萬(wàn)，占總死亡人數(shù)的12%25%。預(yù)期到2020年，全球每年新發(fā)病例將達(dá)1500萬(wàn)。近年來(lái)，雖有一些新型的酪氨酸蛋白抑制劑等靶向新藥開(kāi)發(fā)上市，但仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足日益增長(zhǎng)的臨床癌癥病人的需要?？鼓[瘤藥物研發(fā)也仍是目前藥物研發(fā)界的重要研究方向。近來(lái)研究表明，一些具有不同結(jié)構(gòu)特征的二芳基脲類化合物可以通過(guò)抑制蛋白激酶活性而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。已證明這些二芳基脲類化合物可作為藥物組合物中的活性成分用于治療癌癥等過(guò)度增殖性疾病。Sorafmib等二芳基脲類Ra柳制劑已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床治療。相關(guān)文獻(xiàn)參見(jiàn)Wang,G.T.等J.Med.Chem.;2005;48(9);3118-3121;Tao,Z,F.等J.Med.Chem.;2007;50;1514-1527;Dai,Y.等J.Med.Chem.;2007;50(7);1584-1597;Regan,J.等J.Med.Chem.;(Article);2002;45(14);2994-3008;Dai,Y.等J.Med.Chem.;2005;48(19);6066-6083;Tao,Zhi-Fu等Bioorg.Med.Chem.Letts(2007),17(23),6593-6601;Riedl，Bernd等US7235576(ChemicalAbstract147:118041);Dai,Y.等J.Med.Chem.(2007),50(7),1584-1597;Bold,Guido等PCTInt.Appl.WO2005051366;Wilhelm,Scott等PCTInt.Appl.(2004),WO2004113274;Miller,Scott等U.S.Pat.Appl.Publ.(2004),US458,015,abandoned;Busch-Petersen,Jakob等PCTInt.Appl.(2004),WO2004039775;Houghton,PeterJ等InvestigationalNewDrugs(1996),14(3),271-280;Howbert,J.Jeffry等J.Med.Chem,(1990),33(9),2393-407;GableKarissaL等Molecularcancertherapeutics(2006),5(4)，1079-86.;Hasegawa,Masaichi等J.Med.Chem.(2007),50(18),4453-4470;Riedl,Bernd等(2007),US7235576;Wilhelm，Scott.PCTInt.Appl.(2007),WO2007053574;Cusack,Kevin等PCTInt.Appl.(2005)，WO2005110410;Hoelzemann，Guente等PCTInt.Appl.(2005),WO2005019192;Thaimattam,Ram等Bioorganic&MedicinalChemistry(2004),12(24),6415-6425;Dumas,Jacques等PCTInt.Appl.(2004),WO2004078748;Khire,UdayR.;等Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2004)，14(3)，783-786;FIoersheimer，Andreas等PCTInt.Appl.(2003),WO2003099771;Riedl,Bernd等U.S.Pat.Appl.Publ.(2003)，US2003207872;Riedl，Bernd;等U.S.Pat.Appl.Publ.(2003)，US2003181442;Riedl,Bernd;等U.S.Pat.Appl.Publ.(2003)，US2003144278;Dumas,Jacques;等U.S.Pat.Appl.Publ.(2002)，US2002165394:Dumas,Jacques等PCTInt.Appl.(2002),WO2002062763;Cheung,Mui等PCTInt.Appl.(2002),WO2002044156;Riedl,Bernd;等PCTInt.Appl.(2000),WO2000042012;Riedl,Bernd等PCTInt.Appl.(2000),WO2000041698;Miller,Scott;等PCTInt.Appl.(1999),WO9932436;Springer,CarolineJoy等PCTInt.Appl.(2006)，WO2006067466;Wada，Kunio等PCTInt.Appl.(2008),WO2008044688;Chi,Liguo等PCTInt.Appl.(2008)，WO2008023235;Aquila，Brian;Lyne等PCTInt.Appl.(2007)，WO2007119055;Alfred等PCTInt.Appl.(2007),WO2007115670;Hasegawa，Masaichi等J.Med.Chem.(2007),50(18),4453-4470;Riedl，Bernd等(2007),US7235576;Chen,Ping等PCTInt.A卯l.(2007),WO2007061882;Miyazaki,Yasushi等Bioorg.Med.Chem.Letts(2007)，17(6)，1773-1778;Ozawa,Sawako等PCTInt.Appl.(2007),WO2007018137;Scott,WilliamJ,等Aust.Pat.Appl.(2006),AU2006201959;Stieber,Frank等PCTInt.Appl.(2006),WO2006040056;VinodF.等PCTInt.Appl.(2006),WO2006039718;Hoelzemann，Guenter等PCTInt.Appl.(2005),WO2005019192;Curtin,MichaelL.等U.S.PatAppl.Publ.(2005)，US2005026976;Wilhelm,Scott;等PCTInt.Appl.(2004),WO2004113274;Curtin,MichaelL.等U.S.Pat.Appl.Publ.(2005),US2005026976;Wilhelm,Scott等PCTInt.Appl.(2004),WO2004113274;Curtin，MichaelL等PCTInt.Appl.(2004),WO2004108672;Michaelides,MichaelR等U.S.Pat.Appl.Publ.(2004),US2004014756;Khire,UdayR等Bioorg.Med.Chem.Letts(2004),14(3),783-786;Michaelides,MichaelR.等U.S.PatAppl.Publ.(2003),US2003225273;Riedl,Bernd;等U.S.Pat.Appl.Publ.(2003),US2003207872;Michaelides,MichaelR.等PCTInt.Appl.(2003),WO2003080625;Riedl,Bernd等U.S.Pat.Appl.Publ.(2003),US2003181442;Hirst,GavinC.等U.S.PatAppl,Publ.(2003)，US2003153752;Riedl，Bemd等U.S.PatAppl.Publ.(2003)，US2003144278;Adams,JerryLeroy等PCTInt.Appl.(2003),WO2003022852;Dumas,Jacques等U.S.Pat.Appl.Publ.(2002)，US2002165394;Dumas,Jacques等PCTInt.Appl.(2002)，WO2002062763;Cheung,Mui等PCTInt.Appl.(2002)，WO2002044156;Dumas,Jacques等U.S.Pat.Appl.Publ.(2002),US2002065296;Hirst，GavinC.等PCTInt.Appl.(2001),WO2001072751;Bender,StevenLee等PCTInt.Appl.(2001)，WO2001053274;Riedl,Bemd等U.S.PatAppl.Publ.(2003)，US2003144278;Riedl，Bemd等PCTInt.Appl.(2000)WO2000042012;Riedl，Bernd等PCTInt.Appl.(2000)，WO2000041698;Miller,Scott等PCTInt.Appl.(1999)WO9932463。但對(duì)于具有本發(fā)明中式I結(jié)構(gòu)特征的二芳基脲類化合物及其抗腫瘤活性，尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)導(dǎo)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是提供一種新的二芳基脲類化合物。解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案如下式(I)中的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中A,B各自任選為CH或N;Ar為苯基，批啶基，嘧啶基或不含或含有氮、硫、氧雜原子的芳香環(huán);以下a為0或l;b為0或1;1)H;2)F;3)CF3;R2選自1)H;2)Q~C8烷基；3)C廣Q全氟烷基；4)C「CR5;R3為15個(gè)在芳環(huán)..匕不同位置的取代基，任選自1)H;2)鹵素；R2HNOC3)N02;4)C0~C4NR4R5;5)C廣Q全氟烷基；6)OaC廣C3全氟烷基；7)OaC!C3烷基；8)dC3N-環(huán)烷基;9)dC3N-芳基;10)C廣C4N-雜環(huán)基；11)OaC3C6環(huán)烷基-雜環(huán)基；12)OaC廣C6環(huán)烷基-NR4R5;13)OaC廣C6環(huán)烷基-垸基；Rs和R4各自獨(dú)立選自1)H;2)(C二0)aObdC4烷基；3)(C二O)aOb芳基；4)(C二0)aObC2C4烯基；5)(C二0)aObQC4炔基；6)ObC廣C3全氟烷基；7)(C二0)aObC3C6環(huán)垸基；8)(C-O)aOb雜環(huán)基；9)S02C廣C3烷基；10)(C二0)aObCQC3亞垸基-芳基；11)(c=o)aobcGc3亞垸基-雜環(huán)基；12)(C=O)aObC0~C4-NR6R7;13)(C=0)aObC3~C6環(huán)烷基-COOR7;14)(C-0)aObC廣C6環(huán)烷基-芳基；15)(CK))aObC廣C6環(huán)烷基-雜環(huán)基；16)(C-0)aObC3C6環(huán)烷基-烷基；其中，上面列出的所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)垸基、和雜環(huán)基任選被最多3個(gè)選自R6的取代基取代；或者R4與R5以及連接它們的原子形成一個(gè)47元的單環(huán)或每個(gè)環(huán)為47元的雙環(huán)，并所形成的環(huán)中任選含有一個(gè)或23個(gè)選自N、O和S的雜原子；所述單環(huán)或雙環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自R4的取代基取代；R6和R7各自獨(dú)立選自1)H;2)ObC廣C4烷基；3)Ob芳基;4)ObC2C4烯基；5)ObC廣C4炔基；7)ObdC3全氟烷基；8)ObC廣C6環(huán)垸基；9)Ob雜環(huán)基；10)ObC。C3亞烷基-芳基；11)ObCoC3亞烷基-雜環(huán)基；12)ObC3C6環(huán)烷基-芳基；13)C3C6環(huán)烷基-雜環(huán)基；14)C3C6環(huán)垸基-烷基。優(yōu)選地，本申請(qǐng)的另一個(gè)實(shí)施方案為式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體A，B，Ar以及RiR3的定義與式1中相同。本申請(qǐng)的另一個(gè)實(shí)施方案為式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體:IIIA,B,Ar以及R廣R3的定義與式l中相同。本申請(qǐng)的另一個(gè)實(shí)施方案為式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體:10A,B,以及R廣R3的定義與式1中相同。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體:A，B，以及R『R3的定義與式1中相同。本發(fā)明的另一目的提供一種藥用組合物。所述藥用組合物由上述所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體與藥學(xué)上可接受的載體組成。本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的應(yīng)用。技術(shù)方案如下上述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體在制備治療或預(yù)防腫瘤的藥物屮的應(yīng)用。本申請(qǐng)還涉及了利用有效劑量的上述化合物可以用于治療組織細(xì)胞性淋巴癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌，直腸癌、卵巢癌、宮莖癌、腦癌，食道癌，骨癌、睪丸癌，黑色素瘤、皮膚癌、上皮細(xì)胞癌、前列腺癌、鼻咽癌、白血病等腦、生殖系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)，消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)腫瘤等中等過(guò)度增殖性疾病。本申請(qǐng)還涉及了單獨(dú)使用或與目前應(yīng)用的或正處開(kāi)發(fā)階段的雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、視網(wǎng)膜樣受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素/細(xì)胞抑制劑、抗增殖劑、蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白激酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、細(xì)胞增殖及生存信號(hào)抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，細(xì)胞毒類藥物、酪氨酸蛋白抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、絲氨酸/蘇氨酸蛋白抑制劑、Bcr-Abl抑制劑，c-Kit抑制劑，Met抑制劑，Raf抑制劑，MEK抑制劑，MMP抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、組氨酸去乙?；敢种苿⒌鞍酌阁w抑制劑、CDK抑制劑，Bcl-2家族蛋白抑制劑，MDM2家族蛋白抑制劑、IAP家族蛋白抑制劑、STAT家族蛋白抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、干擾素-a、白介素-12、COX-2抑制劑、p53、p53激活劑、VEGF抗體、EGF抗體等藥物聯(lián)合用藥增加其臨床效果。本發(fā)明提供了一類新的具有式I結(jié)構(gòu)特征的二芳基脲類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其可以作為單一活性劑或與其它活性成分乳細(xì)胞毒素治療聯(lián)合應(yīng)用于制備用于治療癌癥等過(guò)渡增值型疾病的藥物，為臨床治療治療或預(yù)防腫瘤提供新的藥物選擇。圖1是說(shuō)明化合物D147可有效抑制肺癌細(xì)胞A549,L78,GLC46禾口GLC82的生長(zhǎng)的示意圖2是說(shuō)明化合物D147可有效抑制肺癌細(xì)胞、乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、黑色素瘤等多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)的示意圖3是說(shuō)明D147在A431中抑制MEK，ERK的磷酸化，阻斷Ras-Raf-Mek-ErK信號(hào)通路的示意圖4是說(shuō)明D147在Dul45中抑制STAT3的磷酸化的示意圖；圖5是說(shuō)明D147在HepG2中抑制CyclinD3和Caspase3的表達(dá)的示意圖；圖6是說(shuō)明D-147可口服吸收的示意圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明所述化學(xué)物中，當(dāng)任何變量(例如R4、R5,R6,R7等)在任何組分中出現(xiàn)超過(guò)一次，則其每次出現(xiàn)的定義獨(dú)立于其它每次出現(xiàn)的定義。同樣，允許取代基及變量的組合，只要這種組合使化合物穩(wěn)定。自取代基劃入環(huán)系統(tǒng)的線表不所指的鍵可連接到任何能取代的環(huán)原子上。如果環(huán)系統(tǒng)為多環(huán)，其意味著這種鍵僅連接到鄰近環(huán)的任何適當(dāng)?shù)奶荚由?。要理解本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物的取代基及取代型式而提供化學(xué)上穩(wěn)定的并可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)和下列提出的方法自可容易獲得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超過(guò)一個(gè)基團(tuán)取代，應(yīng)理解這些基團(tuán)可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。短語(yǔ)"任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代"被認(rèn)為與短語(yǔ)"任選被至少--個(gè)取代基取代"相當(dāng)且在此情況下優(yōu)選的實(shí)施方案將具有0-3個(gè)取代基。本文所用術(shù)語(yǔ)"垸基"和"亞烷基"意指包括具有特定碳原子數(shù)目的支鏈的和直鏈的飽和脂肪烴基。例如，"Ci-Q烷基"中"d-CV'的定義包括以直鏈或支鏈排列的具有l(wèi)、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的基團(tuán)。例如，"CrQ烷基"具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。術(shù)語(yǔ)"環(huán)垸基"指具有特定碳原子數(shù)12目的單環(huán)飽和脂肪烴基。例如"環(huán)烷基"包括環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2,2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等。"垸氧基"代表通過(guò)氧橋連接的指明數(shù)目的碳原子的環(huán)狀的或非環(huán)狀的烷基。因此"烷氧基"包括上述垸基和環(huán)烷基的定義。如果未明確碳原子的數(shù)目，術(shù)語(yǔ)"烯基"指直鏈、支鏈或環(huán)狀的，含有2-10個(gè)碳原子及至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳香烴基。優(yōu)選存在一個(gè)碳-碳雙健，并可存在最多達(dá)4個(gè)非芳香性的碳碳雙健。因此，"C2-C6烯基"指具有2-6個(gè)碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可含有雙鍵且如果指明了取代的烯基則此部分可被取代。術(shù)語(yǔ)"炔基"指直鏈、支漣或環(huán)狀的，含有2-8個(gè)碳原子及至少一個(gè)碳碳三鍵的非芳香烴基?？纱嬖谧疃噙_(dá)3個(gè)碳碳三健。因此，"C2-CV炔基"指具有2-6個(gè)碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可含有三鍵且如果指明了取代的炔基則此部分可被取代。在某些例子中，取代基可用包括0在內(nèi)的一定范圍碳原子數(shù)目定義，例如(Co-C6)亞烷基-芳基。如果芳基被認(rèn)為是苯基，則此定義包括苯基自身，也包括-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。本文所用"芳基"是指環(huán)中多達(dá)7個(gè)原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)或每個(gè)環(huán)中多達(dá)7個(gè)原子雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)。這種芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基及聯(lián)苯基。在芳基取代基是雙環(huán)的且一個(gè)環(huán)為非芳香性的例子中，應(yīng)理解經(jīng)芳香環(huán)而連接。本文所用術(shù)語(yǔ)"雜芳基"代表環(huán)中多達(dá)7個(gè)原子的穩(wěn)定的單環(huán)或每個(gè)環(huán)中多達(dá)7個(gè)原子雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)且含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子.本定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于丫啶基、咔唑基、噌啉基、喹噁啉基、吡唑基(pyrrazolyl)、吲哚基、苯并三唑基、吠喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并吠喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。對(duì)于下列雜芳基的定義，"雜芳基"也理解為包括任何含有氮的雜芳基的N-氧化物衍生物。在雜芳基取代基是雙環(huán)的且含有一個(gè)環(huán)為非芳香性或不含有雜原子的例子中，應(yīng)理解各自經(jīng)芳香環(huán)或經(jīng)含雜原子環(huán)連接。本文中所用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元-10元芳香性或非芳香性雜環(huán)，且包括雙環(huán)基團(tuán)."雜環(huán)基"因此包括上面提及的雜芳基，也包括其二氫化及四氫化類似物。"雜環(huán)基"進(jìn)一步的實(shí)例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、昨唑基、昨啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、d引哚基，indolazinyl、噴唑基、異苯并吠喃基、異H引哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、奈吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環(huán)丁垸基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4一二噁烷基、氮雜環(huán)庚烷基(hexallydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡啶一2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、二氫苯并咪哩基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡咬基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲基二氧基苯甲酰基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，及其N-氧化物。雜環(huán)取代基的連接可通過(guò)碳原子或通過(guò)雜原子實(shí)現(xiàn).在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)選自2-氮雜卓(....t:草下卓)酮、苯并咪唑基、2二氮雜卓(上草下卓)酮、咪唑基、2-咪唑啉酮、吲哚基、異喹啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮、2-嘧啶酮、2-吡咯烷酮、喹啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基和噻吩基。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，本文中所用"卣素"("halo")或"鹵素"意指包括氯、氟、溴和碘。除非另有定義，烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可為未被取代的或取代的。例如，(C,-C6)烷基可被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)H、氧代、鹵素、烷氧基、二烷基氨基或雜環(huán)基例如嗎啉基、哌啶基等的取代基取代。在這種情況下，如果一個(gè)取代基為氧代且另一個(gè)為OH，則定義中包括下列-(C=0)CH2CH(OH)CH3、(-C=0)OH、-CH2(OH)CH2CH(O)等。在某些例子中，定義Rs和R5使其可與連接它們的氮共同形成4-7元單環(huán)或每個(gè)環(huán)為4-7元的雙環(huán)雜環(huán)，且任選含有除氮外一個(gè)或兩個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子，所述雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rs的取代基取代?？扇绱诵纬傻碾s環(huán)的實(shí)例包括但不限于下列的雜環(huán)，須牢記雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)(且優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))選自Rs的取代基取代14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在一個(gè)實(shí)施方案中R,選自氫，氟，三氟甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自任選被氫、烷基、氟代烷基及被R5任意取代的垸基。在一個(gè)實(shí)施方案中，a為0，b為l。在一個(gè)實(shí)施方案中，a為0，b為0。本發(fā)明包括式IV化合物的游離形式，也包括其藥學(xué)上可接受的鹽及立體異構(gòu)體。本文中一些特定的示例性化合物為胺類化合物的質(zhì)子化了的鹽。術(shù)語(yǔ)"游離形式"指以非鹽形式的胺類化合物。包括在內(nèi)的藥學(xué)上可接受鹽不僅包括木文所述特定化合物的示例性鹽，也包括所有式I化合物游離形式的典型的藥學(xué)上可接受的鹽?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知技術(shù)分離所述化合物特定鹽的游離形式。例如，可通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸鉀稀水溶液、稀氨水及碳酸氫鈉稀水溶液處理該鹽使游離形式再生。游離形式在某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中溶解度上與其各自鹽形式多少有些區(qū)別，但是為發(fā)明的目的這種酸鹽及堿鹽在其它藥學(xué)方面與其各自游離形式相當(dāng)?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)化學(xué)方法自含有堿性部分或酸性部分的本發(fā)明化合物合成本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽。通常，通過(guò)離子交換色譜或通過(guò)游離堿和化學(xué)計(jì)算量或過(guò)量的所需鹽形式的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在適當(dāng)溶劑或多種溶劑的組合中反應(yīng)制備堿性化合物的鹽。類似的，通過(guò)和適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)形成酸性化合物的鹽。因此，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括通過(guò)堿性本發(fā)明化合物和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)形成的本發(fā)明化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽。例如，常規(guī)的無(wú)毒鹽包括得自無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽，也包括自有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、三氟乙酸等制備的鹽。如果本發(fā)明化合物為酸性的，則適當(dāng)?shù)?藥學(xué)上可接受的鹽"指通過(guò)藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿包括無(wú)機(jī)堿及有機(jī)堿制備的鹽.得自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。得自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿的鹽，所述堿包括伯胺、仲胺和叔胺的鹽，取代的胺包括天然存在的取代胺、環(huán)狀胺及堿性離子交換樹(shù)脂例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N'—二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、羥鈷胺、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。Berg等，"PharmaceuticalSalts,"J./Vwrw.S"1977:66:1—19更詳細(xì)描述了上文所述藥學(xué)上可接受的鹽及其它典型的藥學(xué)上可接受的鹽的制備。由于在生理?xiàng)l件下化合物中脫質(zhì)子化的酸性部分例如竣基可為陰離子的，而這種帶有的電荷然后可被內(nèi)部帶有陽(yáng)離子的質(zhì)子化了的或垸基化的堿性部分例如四價(jià)氮原子平衡抵消，所以應(yīng)注意本發(fā)明化合物是潛在的內(nèi)鹽或兩性離子。除在文獻(xiàn)中已知的或在實(shí)驗(yàn)程序中例證的標(biāo)準(zhǔn)方法外，可采用如下列方案中顯示的反應(yīng)制備本發(fā)明化合物。因此，下列說(shuō)明性方案是為說(shuō)明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中顯示的取代基數(shù)目并不必需符合權(quán)利要求中所用的數(shù)目，且為清楚起見(jiàn)，顯示單取代基連接到在上文中式IV的定義下允許有多取代基的化合物上。方案如方案A中所示IV中化合物可以由2-三氟甲基—4一羥基苯甲酸為起始原料通過(guò)6步反應(yīng)合成。方案B說(shuō)明了用對(duì)氟苯酚為起始原料，合成化合物IV，共8步。方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>CITriphosgene,Et3N方案B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本發(fā)明涉及的二芳基脲類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，可以有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并對(duì)Ras-Raf-MEK-ERK等生長(zhǎng)因子信號(hào)通路產(chǎn)生抑制作用。用于制備抗腫瘤藥物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，本申請(qǐng)所涉及的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療人類及其它哺乳動(dòng)物的腫瘤等過(guò)度增殖性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N利用具有式IV的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽治療人或其它哺乳動(dòng)物腫瘤等過(guò)度增殖性疾病或癥狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)所設(shè)計(jì)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可以用于治療或控制組織細(xì)胞性淋巴癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細(xì)胞癌、前列腺癌、鼻咽癌、白血病等過(guò)度增殖性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)所設(shè)計(jì)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可以與目前應(yīng)用的或正處開(kāi)發(fā)階段的雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、視網(wǎng)膜樣受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素/細(xì)胞抑制劑、抗增殖劑、蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白激酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、細(xì)胞增殖及生存信號(hào)抑制劑、千擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，細(xì)胞毒類藥物、酪氨酸蛋白抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、絲氨酸/蘇氨酸蛋白抑制劑、Bcr-Abl抑制劑，c-Kit抑制劑，Met抑制劑,Raf抑制劑，MEK抑制劑,MMP抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、組氨酸去乙?；敢种苿?、蛋白酶體抑制劑、CDK抑制劑，Bcl-2家族蛋白抑制劑，MDM2家族蛋白抑制劑、IAP家族蛋白抑制劑、STAT家族蛋白抑制劑、PBK抑制劑、AKT抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、干擾素-a、白介素-12、COX-2抑制劑、p53、p53激活劑、VEGF抗體、EGF抗體等藥物聯(lián)合用藥增加其臨床效果。本申請(qǐng)所涉及的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可根據(jù)下面的方法用于治療下列的疾病以及下面沒(méi)有列出的其它疾病1)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的乳腺癌的方法。包括但不局限于侵襲性導(dǎo)管癌、侵襲性小葉癌、原位管癌和原為小葉癌。2)—種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的呼吸道癌的方法。包括但不局限于小細(xì)胞&非小細(xì)胞肺癌以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細(xì)胞瘤。3)—種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的腦癌的方法。包括但不局限于腦干和眼下神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星形細(xì)胞瘤、室管膜細(xì)胞瘤以及神經(jīng)外胚層和松果瘤體。4)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的雄、雌性生殖器官的腫瘤的方法。雄性生殖器官的腫瘤包括但不限于前列腺和睪丸癌。雌性生殖器官的腫瘤包括但不限于子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮內(nèi)瘤。5)—種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的消化道的腫瘤的方法。包括但不限于肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直道癌、食道癌、胃癌、胰腺癌直腸癌、小腸癌或唾腺癌。6)—種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的尿道的腫瘤的方法。包括但不限于膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌或尿道癌。7)—種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的眼癌的方法。包括但不限于眼內(nèi)黑素瘤和視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。8)種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物肝癌的方法。包括但不限T肝細(xì)胞瘤(具有或不具有纖維板變化的干細(xì)胞癌)十膽管癌(肝內(nèi)膽管癌)以及混合的肝細(xì)胞性膽管癌。9)種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物皮膚癌的方法。包括但不限于扁平細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、惡性黑素瘤、默克氏細(xì)胞皮膚癌以及非黑素瘤細(xì)胞癌。10)種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物頭頸癌的方法。包括但不限于喉、下咽、鼻咽、口咽癌以及唇和口腔癌。11)種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物淋巴瘤的方法。包括但不限于AIDS相關(guān)淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、何杰森病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。12)種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物肉瘤的方法。包括但不限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維性組織細(xì)胞瘤、林把肉瘤和橫紋肌肉瘤。13)種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物白血病的方法。包括但不限于急性髓樣白血病、急性林細(xì)胞白血病、慢性淋細(xì)胞白血病、慢性骨髓性白血病以及多毛細(xì)胞白血病。服用方式與劑量范圍根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)，本發(fā)明化合物可單獨(dú)或在藥用組合物中與藥學(xué)上可接受的受體、輔料或稀釋劑組合給予哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人?？煽诜蚱は隆⒓∽?、腹膜內(nèi)、靜脈、直腸及局部、眼睛、肺部、鼻腔、胃腸外給予化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，利用式IV化合物治療或控制癌癥等患者時(shí)，服用劑量范圍為在口服0.1500毫克/天/公斤體重。適當(dāng)?shù)慕o藥方式為每日單劑量給藥或每日二次、三次、四次等多次給藥或利用緩釋技術(shù)給藥。對(duì)于多種大型哺乳動(dòng)物，其優(yōu)選的劑量范圍為O.l1500毫克/天/公斤體重，優(yōu)選于0.5~100毫克/天/公斤體重。對(duì)于平均體重為70公斤的病人，其每曰劑量為l~500毫克。對(duì)于一些特別搞活性化合物，成年病人每日劑量可低達(dá)O.l毫克/天。劑型這種含有活性成分的藥用組合物可制成適于口服給藥形式，例如片劑、含片、錠劑、水或油混懸液、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、或糖漿劑或酏劑?？筛鶕?jù)藥用組合物制造領(lǐng)域中任何已知方法制備預(yù)期口服給予的組合物，并且為提供藥學(xué)上精制的及適口的制劑，這種組合物可含有一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的藥劑。片劑含有活性成分與無(wú)毒的適用于制造片劑的藥學(xué)上可接受的輔料。這些輔料可為例如，惰性稀釋劑例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑(granulating)和崩解劑例如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(sodiumcrosscarmellose)、玉米淀粉或海藻酸；粘合劑例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；及潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可不包衣或通過(guò)G知技術(shù)包衣從而掩蓋藥物的不良味道或延長(zhǎng)在胃腸道中崩解和吸收且因而提供持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間的藥物效應(yīng)。例如，可采用水溶性掩蓋味道的原料例如羥丙基-甲基纖維素或羥丙纖維素，或采用延時(shí)原料例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。片劑劑型可為O.l毫克/片、0.2毫克/片、0.25毫克/片、0.5毫克/片，1毫克Z片，2毫克/片，5毫克/片，10毫克/片，25毫克/片，50毫克/片，100毫克/片，and250毫克/片。其它劑型如膠囊等可作相似劑量參考?？诜褂玫闹苿┮部芍瞥捎裁髂z膠囊劑，其中活性成分混合于惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或白陶土中；或制成軟明膠膠囊劑，其中活性成分混合于水溶性載體例如聚乙烯二醇或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油中。水混懸液含有與適于制造水混懸液的輔料混合的活性材料。這種輔料為助懸劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯垸酮、西黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可為天然存在的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七碳乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或烯化氧與得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇一油酸，或烯化氧與得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。此水混懸液也可含有一種或多種防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙基酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑，和一種或多種甜味劑例如蔗糖、糖精或阿司帕坦?？赏ㄟ^(guò)將活性成分混懸于植物油例如花生油、橄欖油、麻油或椰子油中，或礦物油例如液體石蠟中制備油性混懸液。這種油性混懸液可含有增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可加入上文所述的甜味劑和調(diào)味劑以提供適合口服的制劑?？赏ㄟ^(guò)加入抗氧化劑例如丁羥茴醚(butylatedhydroxyanisol)或a生育酚儲(chǔ)存這些組合物?？煞稚⒎蹌┗蝾w粒劑適于通過(guò)加入水制備水混懸液而提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶?rùn)劑及助懸劑已通過(guò)上文涉及的例子說(shuō)明。也可存在其他輔料例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑例如抗壞血酸而儲(chǔ)存。本發(fā)明組合物也可制成水包油乳狀液的形式。油相可為植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛蔀樘烊淮嬖诘牧字绱蠖孤蚜字?，及酯類或得自脂肪酸和己糖醇酐混合物的偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯，及所述偏酯和烯化氧的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。此乳劑也可含有甜味劑、調(diào)味劑、防腐劑和抗氧化劑?？墒褂锰鹞秳├绺视汀⒈?、山梨醇或蔗糖制備糖漿劑和酏劑。這種制劑也可含有濕潤(rùn)劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑及抗氧化劑。藥用組合物可制成無(wú)菌可注射的水溶液。在可接受的載體和溶劑中可采用水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。這種無(wú)菌可注射制劑也可制成活性成分溶于油相中的無(wú)菌可注射水包油微乳劑。例如，首先將活性成分溶于豆油和卵磷脂的混合物中，然后將油溶液放入水和甘油的混合物中并處理而制成微乳劑。這種可注射的溶液或微乳劑可通過(guò)局部單次快速靜脈注射(localbolusinjection)導(dǎo)入患者血流中?？蛇x擇的，以這種方法給予溶液或微乳有利于維持化合物的恒定循環(huán)濃度。為維持這種恒定濃度，可利用連續(xù)靜脈注射遞送裝置。這種裝置的一個(gè)實(shí)施例為DdtecCADD-PLUSmodel5400靜脈注射泵。這種藥用組合物可制成用于肌內(nèi)或皮下給藥的無(wú)菌可注射溶液或油狀混懸液形式?？筛鶕?jù)已知技術(shù)使用上文中提到的分散劑或濕潤(rùn)劑及助懸劑制備這種混懸液。無(wú)菌可注射制劑也可制成在無(wú)毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或混懸液，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液。另外，常規(guī)采用非揮發(fā)油作為溶劑或混懸介質(zhì)。為此目的，可采用任何無(wú)剌激性的非揮發(fā)油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，發(fā)現(xiàn)在可注射制劑中使用脂肪酸例如油酸。式IV化合物也可以直腸給藥的栓劑形式給藥。可通過(guò)混合藥物與適當(dāng)?shù)臒o(wú)刺激性輔料而制備這些組合物，其在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體并因此在直腸中熔化從而釋放藥物。這種原料包括可可脂、甘油明膠、氫化的植物油、各種分子量聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。為局部使用，采用含有式IV化合物的乳膏、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸液等(為這種應(yīng)用目的，局部應(yīng)用包括口腔洗劑和漱口劑)。本發(fā)明化合物可經(jīng)適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)載體和遞送裝置的局部使用以鼻內(nèi)形式給藥，或經(jīng)皮膚使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的皮膚貼劑的形式給藥。以經(jīng)皮膚遞送系統(tǒng)形式給藥后，整個(gè)給藥方案的給藥劑量理所當(dāng)然比間歇給藥連續(xù)。本發(fā)明化合物也可以栓劑遞送，采用的基質(zhì)例如可可脂、甘油明膠、氫化的植物油、各種分子量聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。如果給予受試人本發(fā)明化合物，正常由開(kāi)處方醫(yī)師通常根據(jù)每個(gè)患者的年齡、體重、性別和反應(yīng)，及患者癥狀嚴(yán)重性相應(yīng)改變劑量而確定日劑量。藥物代謝物及前藥本申請(qǐng)所涉及的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的代謝產(chǎn)物，以及可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)楸旧暾?qǐng)所涉及的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的結(jié)構(gòu)的前藥，也包含在本申請(qǐng)的權(quán)利要求中。聯(lián)合用藥式IV化合物可以與已知的治療或改進(jìn)相似病狀的其它藥物聯(lián)用。聯(lián)合給藥時(shí)，原來(lái)藥物的給藥方式&劑量保持不變，而同時(shí)或隨后服用式iv化合物。當(dāng)式IV化合物與其它一種或幾種藥物同時(shí)服用時(shí)，優(yōu)選使用同時(shí)含有一種或幾種己知藥物和式iv化合物的藥用組合物。藥物聯(lián)用也包括在重疊的時(shí)間段服用式iv化合物與其它'種或幾種已知藥物。當(dāng)式I化合物與其它一種或幾種藥物進(jìn)行藥物聯(lián)用時(shí)，式Iv化合物或已知藥物的劑量可能比它們單獨(dú)用藥時(shí)的劑量較低?？梢耘c式IV化合物進(jìn)行藥物聯(lián)用的藥物或活性成分包括但不局限為雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、視網(wǎng)膜樣受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素/細(xì)胞抑制劑、抗增殖劑、蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白激酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、細(xì)胞增殖及生存信號(hào)抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，細(xì)胞毒類藥物、酪氨酸蛋白抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、絲氨酸/蘇氨酸蛋白抑制劑、Bcr-Abl抑制劑，c-Kit抑制劑，Met抑制劑，Raf抑制齊U,MEK抑制劑，MMP抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、組氨酸去乙?；敢种苿⒌鞍酌阁w抑制劑、CDK抑制劑，Bcl-2家族蛋白抑制劑，MDM2家族蛋白抑制劑、IAP家族蛋白抑制劑、STAT家族蛋白抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、干擾素-a、白介素-12、COX-2抑制劑、p53、p53激活劑、VEGF抗體、EGF抗體等。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以與式IV化合物進(jìn)行藥物聯(lián)用的藥物或活性成分包括但不局限為阿地白介素、阿侖膦酸、下擾素、阿曲諾英、別嘌醇、別嘌醇鈉、帕洛諾司瓊鹽酸鹽、六甲蜜胺、氨基格魯米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿納托嘩、多拉司瓊、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿諾新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、貝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉制劑、貝沙羅汀、硫酸博來(lái)霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降鈣素、阿來(lái)佐單抗注射劑、卡培他濱、卡鉑、康士得、cefesone、西莫白介素、柔紅霉素、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、克拉屈濱、氯屈磷酸、環(huán)磷酰胺、阿糖胞昔、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、柔紅霉素脂質(zhì)體、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、欽-166-殼聚糖復(fù)合物、eligard、拉布立酶、鹽酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、紅細(xì)胞生成素、依鉑、左旋咪唑片、雌二醇制劑、17-P-雌二醇、雌莫司汀磷酸鈉、炔雌醇、氨磷汀、羥磷酸、凡畢復(fù)、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制劑、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟達(dá)拉濱、5-氟脫氧尿嘧啶核苷一磷酸鹽、5-氟尿嘧啶、氟甲睪酮、氟他胺、福麥斯坦、l-P-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5'-硬脂酰磷酸酯、福莫司汀、氟維司群、丙種球蛋白、吉西他濱、吉妥單抗、甲磺酸伊馬替尼、卡氮芥糯米紙膠囊劑、戈舍瑞林、鹽酸格拉尼西隆、組氨瑞林、和美新、氫化可的松、赤型-羥基壬基腺嘌呤、羥基脲、替坦異貝莫單抗、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、干擾素a、干擾素-a2、干擾素a-2A、千擾素a-2B、干擾素a-nl、干擾素a-n3、干擾素|3、干擾素yla、A細(xì)胞介素-2、內(nèi)含子A、易瑞沙、依立替康、凱特瑞、硫酸香菇多糖、來(lái)曲唑、甲酰四氫葉酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸鹽、左旋四咪唑、左旋亞葉酸鈣鹽、左甲狀腺素鈉、左甲狀腺素鈉制劑、洛莫司汀、氯尼達(dá)明、屈大麻酚、氮芥、甲鈷胺、甲羥孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法侖、酯化雌激素、6-琉基嘌呤、美司鈉、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美滿霉素、絲裂霉素C、米托坦、米托蔥醌、曲洛司坦、檸檬酸阿霉素脂質(zhì)體、奈達(dá)鉑、聚乙二醇化非格司亭、奧普瑞白介素、neupogen、尼魯米特、三苯氧胺、NSC-631570、重組人白細(xì)胞介素、奧曲肽、鹽酸奧丹西隆、去氫氫化可的松口服溶液劑、奧沙利鉑、紫杉醇、潑尼松磷酸鈉制劑、培門冬酶、派羅欣、噴司他丁、溶鏈菌制劑、鹽酸匹魯卡品、毗柔比星、普卡霉素、卟吩姆鈉、潑尼莫司汀、司替潑尼松龍、潑尼松、倍美力、丙卡巴臍、重組人類紅細(xì)胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸錸-186、美羅華、力度伸-A、羅莫肽、鹽酸毛果蕓香堿片劑、奧曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、唬鈉甲強(qiáng)龍、帕福斯酸、干細(xì)胞治療、鏈佐星、氯化鍶-89、左旋甲狀腺素鈉、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睪酮、甲睪酮、硫鳥嘌呤、噻替哌、促甲狀腺激素、替魯膦酸、拓?fù)涮婵怠⑼腥鹈追?、托西莫單抗、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維A酸、甲氨喋呤片劑、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、雙羥萘酸曲普瑞林、優(yōu)福定、尿苷、戊柔比星、維司力農(nóng)、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春酰胺、長(zhǎng)春瑞濱、維魯利秦、右旋丙亞胺、凈司他丁斯酯、樞復(fù)寧、紫杉醇蛋白質(zhì)穩(wěn)定制劑、acolbifene、干擾素r-lb、affmitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西樂(lè)葆、西妥昔單抗、克立那托、環(huán)丙孕酮醋酸酯、地西他濱、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鳥氨酸、依喜替康、芬維A胺、組胺二鹽酸鹽、組氨瑞林水凝膠植入物、鈥-166DOTMP、伊班膦酸、干擾素Y、內(nèi)含子-PEG、ixabepilone、匙孔形血藍(lán)蛋白、L-651582、蘭樂(lè)肽、拉索昔芬、libra、lonafamib、米潑昔芬、米諾屈酸酯、MS-209、脂質(zhì)體MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、諾拉曲特、奧利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸鈉、PN-401、QS-21、夸西洋、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-順維A酸、沙鉑、西奧骨化醇、T-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素cd、嘎唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-lo7R、伐司樸達(dá)、伐普肽、vatalanib、維替泊芬、長(zhǎng)春氟寧、Z-100和唑來(lái)麟酸或它們的組合。所提供的實(shí)施例的目的是幫助進(jìn)一步理解本發(fā)明。采用特定的原料、物種是為描述本發(fā)明而不是限制其合理的范圍。實(shí)施例1用不同濃度的化合物(lxl(T8~1x10-5M)分別處理A549(肺腺癌)、L-78(肺鱗癌)、Dul45(前列腺癌)、KB(口腔上皮細(xì)胞癌)、OS-RC-2(腎癌)、結(jié)腸癌(HT-29)等腫瘤細(xì)胞，72小時(shí)后MTT，再孵育4小時(shí)，然后用酶標(biāo)儀測(cè)定其在570nm的吸光值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物處理可明顯降低各種細(xì)胞對(duì)MTT的吸收，說(shuō)明化合物可顯著抑制這些細(xì)胞的增殖，抑制率與藥物濃度成正相關(guān)。根據(jù)化合物對(duì)這些腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，我們計(jì)算出化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(ICso)為lxlO—8~lxlO-5M。參見(jiàn)圖1,圖2和表1。(所用化合物分別為實(shí)施例3—36所制備的化合物，在表1中用實(shí)施例標(biāo)號(hào)表示)。表l.部分二芳基脲類化合物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的IC50(^M)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>(4-[4隱[3-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenylureidophenoxy]-N-methylphenyl-l-fluoro-2-carboxamide)(D147)步驟1.2-氟-5-羥基苯甲醛(2-fluoro-5-hydroxybenzaldehyde)室溫下將4一氟苯酚(4-fluoropheno1，5.6克，50mmo1)，咪唑(8.5克，125mmo1)溶解在50mLDMF中，分三批共計(jì)加入TBSC1(9.05克，60mmo1)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加水lOOmL，石油醚萃取(50mLx3)，有機(jī)相用10。/。NaOH溶液洗兩次，干燥減壓旋去溶劑得一油狀物。將所得油狀物溶解在60mLTHF中，-78匸緩慢滴加出uLi(37mL，1.5mol/L，55mmo1)，滴加完畢后反應(yīng)30min，滴加DMF4mL(50mmol)，繼續(xù)反應(yīng)20min，加入TBAF的THF溶液(60mL，60mmo1)，將反應(yīng)混合物移置室溫反應(yīng)lh，減壓旋去THF，加入1M的NaOH溶液100mL，乙醚萃取(2x30mL)，水相用濃鹽酸調(diào)PH值至5~6，乙醚萃取(5x50mL)，干燥，蒸除乙醚得產(chǎn)物5.6克(80%)。'HNMR(400顧z,d隱DMSO)，S10.14(s,1H)，9.88(br,1H);7.227.17(m，1H)，7.12~7.06(m，2H)MS(ESI),m/z:141(M++H+).步驟2.2-氟-5-(4-硝基苯氧醚基)苯甲醛(2-nuoro-5-(4-nitropheiioxy)benzaldehyde)將上述所得化合物(5.6克，40mmo1)，4-硝基氟本(l-fluoro-4-nitrobenzene，6.2克，44mmol)，K2C03(11.2克，80mmol)混合于50mLDMF中，80。C反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢將反應(yīng)混合物倒入100克水中，乙酸乙酯提取，經(jīng)柱層析純化(石油醚乙酸乙酯=5:1)得產(chǎn)物8.4克(淡黃色固體，80%)。!麗MR(400畫z,d-DMSO),S10.356(s,1H),8.22(d,J"=7.2Hz，2H);7.58~7.56(m,1H),7.38~7.34(m,1H),7.02(d,/=7.2Hz,2H).MS(ESI),m/z:261(M++H+).步驟2.2-氟-5-(4-硝基苯氧醚基)苯甲酸(2-fluoro-5-(4-nitrophenoxy)benzoicacid)將步驟2所得化合物2.61g(10mmol)溶解于30mL丙酮中，與6.84g(50mmol)KH2P04的50mL水溶液及8mL30°/。的H202混合，冷卻至5°C，滴加4.7g(50mmol)NaC102的4mL水溶液，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)5h，再室溫反應(yīng)5h。減壓濃縮大部分的丙酮，過(guò)濾干燥得產(chǎn)物(2.3克淡黃色固體，83%)。'HNMR(400MHz，d-DMSO)，S8.26(d，/=9.2Hz,2H),7.59~7.57(m,1H);7,52~7.43(m,2H)，7.18，(d,/=9.2Hz,2H).MS(ESI)，m/z:278(M++H+).步驟3.5-(4-氨基苯醚)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-ami加pheiioxy)-2-fluoro-N-methylbenzamide)于步驟2所得化合物2.21g(8mmo1)力卩20mLSOCl2及O.lmLDMF，回流3h'減壓蒸除SOCl2,殘液用THF20mL溶解，于(TC滴加到4.1mL30%的甲胺水溶液中，(TC反應(yīng)3h，減壓蒸除絕大部分THF，過(guò)濾，所得固體干燥后用30mL甲醇溶解，加入10%的鈀碳催化氫化5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，過(guò)濾，濾液減壓旋蒸得產(chǎn)物(1.9g白色固體，75%)。'HNMR(400MHz,ADMSO),S8.20(br,1H),7.267.21(m，1H);7.037.00(m,2H),6.78,(d,J=8.8Hz,2H),6.60,8.8Hz,2H),5.02(s，2H).MS(ESI)，m/z:261(M++H+).步驟4.4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基I脲基)苯氧基)N'-甲基苯-1-氟-2-苯甲酰胺(4-4-[3國(guó)4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urddo]phenoxy]國(guó)N-methylphenyl-l-fluoro-2-carboxamide)將三光氣99mg(0.3mmol)溶解于5mLCH2C12中，于0'C將溶解了4-氯-3-三氟甲基苯胺195mg(1mmol)及三乙胺606mg(6mmol)的約6mlCH2C12的混合溶液緩慢滴加到上述三光氣溶液中，滴加完畢后，反應(yīng)lh;將步驟3中所得化合物取130mg(0.5mmol)溶解于3mlCH2Cl2，室溫下滴加到上述溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12h，將反應(yīng)混合液旋干，經(jīng)柱層析得產(chǎn)物m(120mg，50%)。iHNMR(400MHz,tZ-DMSO),59.15(s,1H)，8.87(s,1H),8.24(br，1H),8.11(s,1H),7.66~7.60(m,2H);7.49(d,/=8.8Hz，2H),7.29,(t,1H)，7.15~7.12(m，2H),7.01(d,7=8.8Hz,2H),2.75(d，X4Hz，3H),MS(ESI)，m/z:482(M++H+).實(shí)施例45-(4-(3-(4-氯苯萄脲)苯氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3國(guó)(4國(guó)chlorophenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N-methylbenzamide)O合成方法如實(shí)施例3。'麗MR(400MHz，cZ-DMSO)，S8.80(s,1H)，8.74(s,1H),8.26(br,1H),7.47(d,J=8.8Hz:4H),7.33~7.27(m,3H)，7.14~7.11(m,2H)，7.01,(d,J=9.2Hz，2H),2.74(d，/=4.4Hz，3H)，MS(ESI),m/z:414(M++H+).實(shí)施例55-(4-(3-(2-氯苯基)脲傳氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(2-chloro-phenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N-methylbenzamide)O合成方法如實(shí)施例3。!HNMR(400MHz，d-DMSO),59.45(s，1H),8.30(s,1H),8.26(br,1H)，8.16(dd,J=8.0,1.2Hz，1H),7.49(d,/=9.2Hz,2H);7.45(dd,/=8.0，1.2Hz,1H)，7.30,(t，2H),7.15—7.13(m,2H),7.03-7.00(m，3H),2.74(d,J"=4.8Hz,3H),MS(ESI)，m/z:414(M++H+).實(shí)施例65-(4-(3-(3-氯苯基)脲)苯氧基)-2-氟->1-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(3-chlorophenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N-methylbenzamide)合成方法如實(shí)施例3。iHNMR(400MHz，ADMSO)，S8.88(s,1H),8.79(s,1H)，8.26(br,1H),7.71(s，1H),7.48(d，/=8.8Hz,2H);7.327.27(m,3H),7.15~7.11，(m，2H),7.024.99(m,3H),2.74(d,4.8Hz,3H),實(shí)施例75-(4-(3-(3-氯-4氟苯基)脲)苯氧基)-2-氟-^甲基苯甲酰胺(5-(4-(3隱(3-chloro-4-fluorophenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N-methylbenzamide)合成方法如實(shí)施例3。丄HNMR(400MHz,ADMSO),S8.86(s,1H)，8.79(s，1H),8.25(br,1H),7.79(dd，/=5.6,0.8Hz，1H),7.48(d，J=9.2Hz,2H);7.33~7.27(m,3H),7.14~7.11,(m,2H)，7.01(d，■/=8.0Hz3H),2.74(d,/=4.8Hz,3H),MS(ESI),m/z:432(M++H+).合成方法如實(shí)施例3。iHNMR(400MHz，iZ-DMSO)，S8.89(s,1H)，8.77(s,1H),8.25(br,1H),7.48(47=8.8Hz,3H)，7.29(t，2H),7.13(t，3H)，7.01,((!,/=8.8Hz，2H)，6.77(t，1H),2.74(d,■/=4.0Hz,3H),MS(ESI)，m/z:398(M++H+).實(shí)施例85-(4-(3-(3-氟苯基)脲)苯氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3隱(3隱fluorophenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N-methylbenzamide)實(shí)施例95-(4-(3-(2-氟苯萄脲)苯氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3隱(2-fluorophenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N-methylbenzamide)合成方法如實(shí)施例3。'HNMR(400MHz，J-DMSO)，S9.09(s，1H),8.52(s,1H),8.24(br,1H)，8.14(t，1H):7.5CK7.48(t，2H)，7.29-7.21(m，2H)，7.157.12,(m，3H)，7.02(t，3H),2.74(d,J"=1.6Hz，3H)，MS(ESI)，m/z:398(M++H+).實(shí)施例105-(4-(3-(4-氟苯基)脲)苯氧基)-2-氟-~-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(4國(guó)fluorophenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N-methylbenzamide)合成方法如實(shí)施例3。'HN匿(400MHz,cZ-DMSO)，S8.68(s,2H)，8.24(br,1H)，7.49~7.44(m,4H)，7.29(t,1H),7.137.09(m,4H),7.01~6,98，(m，2H),2.74(t,3H)，MS(ESI),m/z:398(M++H+).實(shí)施例115-(4_(3_(4_甲氧基苯基)脲)苯氧基)-2-氟-^甲基苯甲酰胺(5-(4-(3誦(4-methoxyphenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N-methylbeiizainide)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>合成方法如實(shí)施例6。1HNMR(400MHz,d-DMSO),58.60(s,1H),8.44(s,1H),8.24(br，1H)，7.46(d，J=8.0Hz,2H),7.367.26(M,3H),7.13~7.10(m,2H),6.98(d,/=8.4Hz，2H),6.86(d，J=8.0Hz'2H)，3.71(s,3H)，2.74(d，■/=4.4Hz，3H),MS(ESI)，m/z:410(M++H+).實(shí)施例125-(4-(3-(2-甲氧基苯萄脲)苯氧基)-2-氟-^甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(2-methoxyphenyl)ureido)phenoxy)-2國(guó)fluoro-N誦inethjibenzainide)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>合成方法如實(shí)施例6。1HNMR(400MHz,d-DMSO),S9.36(s,IH),8.26(br,IH),8.21(s,IH),8,13(d,J=7.6Hz，IH)，7.49((!，■/=8.8Hz,2H),7.30(t,IH),7.13(t,2H),6.96~6.87(m，5H),3.88(s，3H),2.74(d，/=4.4Hz，3H),MS(ESI)，m/z:410(M++H+).實(shí)施例135_(4_(3-(3_甲氧基苯基)脲)苯氧基)-2-氟-~-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(3-methoxyphenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N-methylbenzamide)O合成方法如實(shí)施例6。'HNMR(400固z，J-DMSO),S8.68(d,2H),8.25(br，IH),7.47(d,■/=8.86Hz,2H),7.31(t,IH)，7.19~7.11(m，4H)，6.99((!，/=8.86Hz，2H)，6.94(d,J=8.0Hz,IH),6.55(dd,■/=8.4,2.0Hz，IH)，3.73(s,3H)，2.74(d,J=4.4Hz,3H),MS(ESI),m/z:410(M++H+).實(shí)施例145-(5-(3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲)吡啶-2-苯氧萄-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(5-(3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)pyridin-2-yloxy)隱2-fluoro-N隱methylbenzamide)HHO合成方法如實(shí)施例6。'HNMR(400MHz,d墨DMSO),S9.26(s,IH),8.94(s,IH),8.25(br，IH)，8.19(d,■/=2.4Hz，IH)，8,08(d,/=2.0Hz,1H),8.01(dd,J=8.8,2.4Hz,IH),7.66~7,60(m，2H),7.32~7.27(m,3H),7.05(d，J=8.8Hz，1H),2.76(d,/=4.4Hz，3H),MS(ESI),m/z:483(M++H+).實(shí)施例155-(4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-l-取代)苯基)脲)苯甲氧基)-2-氟-^甲基苯甲酰胺(2國(guó)fluorO"N國(guó)methyl-5—(4-(3—(4-(4-methylpiperazin—l-yl)phenyl)ureido)pheno乂y)benzainide)合成方法如實(shí)施例6。!HNMR(400MHz,d-DMSO),S8.68(s，1H),8.47(s，1H)，8.25(br,1H),7.47(d，/=8.8Hz,2H)，7.31~7.28(m,3H)，7.12(br,2H),7.98(d，J"=8.4Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H)，3.09(br,4H),2,76(d,/=4.0Hz,3H),2.51(br,4H),2.33(s,3H).MS(ESI),m/z:478(M++H+).實(shí)施例165-(4-(3-(3-氯斗(3-(4-甲基哌嗪-1-取代)丙氧基)苯基)脲基)苯甲氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(3-chloro-4-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)phenyl)ureido)phe加xy)-2-fluoro-N-methylbeiizaniide)合成方法如實(shí)施例6。'HNMR(400MHz，rf-畫SO),S8.74(s，1H)，8.68(s,1H),8.25(br,1H),7.64(s,1H)，7.47(d,■7=S.8Hz，2H)'7.29~7.22(m，2H),7.14~7.06(m,2H)，6.98(d,J=8.4Hz,2H),4.01(t,2H),2.74(d,J"=4.8，3H),2.33(br，10H),2.15(s,3H),1.85(t，2H).MS(ESI)，m/z:570(M++H+).實(shí)施例175-(4-(3-(3-氯-4-(4-氟芐氧基沐基)脲基)苯氧基)-2-氟-N.甲基苯甲酰胺(5—(4一(3-(3隱chloro-4誦(4-fluorobenzyloxy)phenyl)urddo)phenoxy)—2-fluoro誦N-methylbenzamide)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>合成方法如實(shí)施例6。iHNMR(400MHz,d-DMSO)，S8.67(s,1H)，8.61(s，1H),8.21(br,1H),7.67(s,IH):7.527.46(m，4H),7.31~7.11(m,7H),7.00(d,8.8Hz，2H)，5.13(s,2H)，2.74(d，/=4.4,3H).MS(ESI)，m/z:538(M++H+).實(shí)施例185-(4-(3-(4-氯-3-(氯甲基)苯基)脲基)苯氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3陽(yáng)(4-chloro-3-(chloromethyl)phenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N國(guó)methylbenza<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>合成方法如實(shí)施例6。!麗MR(400MHz，cZ-DMSO),58.89(s,1H),8.78(s,1H),8.26(br,1H)，7.74(s,1H),7.527.38(m,4H)，7.29(t,1H),7.15~7.01(m,2H),7.01(dd,/=9.6,2.8Hz，2H),4.78(s,2H),2.74Cd,^4.8Hz,3H),MS(ESI),m/z:462(M++H+).實(shí)施例195-(4-(3-(4-氯-3-((4-甲基哌嗪-l-取代)甲基傳基)脲基傳氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5隱(4-(3-(4畫chloro一3誦((4隱methylpiperazin誦l-yl)methyl)phenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro國(guó)N-methylbenzamide)O合成方法如實(shí)施例6。!HNMR(400MHz,ADMSO)，狄09(s,1H)，8.99(s,1H),8.28(br，1H),7.57(s,1H),7.47(d，J=8.8Hz,2H),7.43(d，8.8Hz，1H),7.37~7.27(m,2H),7.14~7.11(m,2H),7.01(d,/=8.8，2H)，3.54(s,2H)，2.74(d,J=4.4Hz,3H)，2.64(br,4H),2.37(s，3H).MS(ESI)，tn/z:526(M++H+).實(shí)施例205-(4-(3-(4-氯-3-(哌啶-l-取代芐基傳基)脲基)苯氧基)-:i-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(4-chloro-3曙(piperidin-l-ylmethyl)phenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N隱methylbenzamide)O合成方法如實(shí)施例6。'HNMR(400MHz,犯MSO)，S9.76(br，1H)，9.42(br,2H),8.24(s，1H),7.86(s,1H)，7.55~7.47(m,5H)，7.28(t,1H)，7.13~7.09(m,2H),7.00((!，/=8.8，2H),4.35(s，2H)，3.01(br，2H),2.73(d,J=4.4,3H)，1.67(br，6H)，1.45(br,2H).MS(ESI),m/z:511(M++H+),實(shí)施例215-(4-(3-(4-氯-3-(嗎啡林芐萄苯基)脲基)苯氧基)-:2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(4-chloro-3-(morpholinomethyl)plienyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N-inethylbenzamide)O合成方法如實(shí)施例6。'HNMR(400MHz,c/-DMSO),S8.81(s,1H)，8.67(s，1H),8.24(br，1H),7.54(s，1H),7.47~7.41(m,3H),7.31~7.26(m，2H),7.13-7.09(m,2H),6.98(d,/=8.8,2H),3.58(br,4H),3.49(s,2H),2.73(d,J=4.4，3H)，2.41(br，4H).MS(ESI)，m/z:513(M++H十).實(shí)施例225-(6-(3-(4-(4-甲基哌嗪-l-取代)苯基)脲基)吡啶-3-苯氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(2-fluoro國(guó)N-methyl誦5誦(6-(3-(4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl)ureido)pyridin-3-yloxy)benzamide)合成方法如實(shí)施例6。'HNMR(400MHz，d-DMSO),S8.69(s,1H),8.51(s，1H)，8.28(br,1H),8.17(s,1H),8.01(d,■/=8.8Hz，IH),7.34~7.27(m，5H)，7.04(d,J=8.8，1H),6.88(d,J=8.0，2H),3.33(br,4H),3.05(br,4H),2.77(d,/=4.0Hz,3H)，2.64(br,4H),2.24(s,3H).MS(ESI),m/z:479(M++H+),實(shí)施例235-(5-(3-(3-乙基苯基)脲基)吡啶-2-苯氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(5-(3-(3-ethylphenyl)ureido)pyridin-2-yloxy)隱2-fluoro國(guó)N-methylbenzamide)O合成方法如實(shí)施例6。!麗MR(400MHz,cZ-畫SO)，S8.76(s,1H),8.71(s,1H),8.28(br,IH),8.18(s,1H)，8.01(d,J=8.4Hz，1H)，7.357.18(m，6H),7.04(d,J"=8.8,1H),6.84((!，■/=7.2,1H),2.77(d，J=4.0Hz,3H),2.64(m,2H),1.18(t，3H).MS(ESI),m/z:409(M++H+).實(shí)施例245-(6-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)吡啶-3-苯氧基)-2,-N-甲基苯甲酰胺(5-(6-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)ureido)pyridin-3-yloxy)-2-fluoro-N-methylbenzamide)HHO合成方法如實(shí)施例6。1HNMR(400MHz,d-DMSO)，S9.05(s,IH)，8.92(s，IH),8.28(br,IH),8.19(d,J=4.0Hz,IH),8.01(dd,J=8.8,2.4Hz，IH),7.79~7.77(m，IH),7.35~7.27(m，5H),7.05(d，/=8.8,1H)，2,77(d，J=4.4Hz,3H).MS(ESI)，m/z:433(M++H+).實(shí)施例255_(6_(3_(3_((2-溴噻唑-4-取代)亞甲氧基)-4-氯苯基)脲基)批啶-3-苯氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(6-(3隱(3-((2-bromothiazol-4-yl)methoxy)-4-chlorophenyl)ureido)pyridhi-3隱yloxy)-2誦fluoro-N誦methylbenzamide)合成方法如實(shí)施例6。i麗MR(400MHz,tZ-DMSO),58.83(d,2H)，8.28(br,1H),8.18(d，/=2.4Hz,1H),8.00(dd,/=8.8,2.4Hz,1H),7.77(d,J=13.2,1H),7.67(d，>/=1.6,1H),7.34~7.19(m，5H),7.03(d,J=8.8，1H)，5.18(d,J=11.2,2H)，2.77(d，>/=4.4Hz，3H).MS(ESI),m/z:607(M++H+).實(shí)施例265_(5_(3-(3-氯-4-(2-(~，^-二甲基胺)乙氧基)苯基)脲基)吡啶-2-苯氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(5-(3-(3-chloro隱4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenyl)urddo)pyridin-2-yloxy)誦2-fluoro-JN-methylbenzamide)HHOCl合成方法如實(shí)施例6。'HNMR(400MHz,A畫SO)，S9.20(s,2H)，8.33(br，1H),8.29(s，1H)，8.22(d,J=12.4Hz,1H),7.66(s，1H),7.34~7.27(m,4H),7.14(d,>/=8.8,1H),7.03(d，8.4,1H),4.26(s，2H),2.76(d，《/=3.2Hz,3H),2.62(br,6H).MS(ESI),m/z:502(M++H十).實(shí)施例275-(5-(3-(3-氯-4-(3-嗎啡啉丙氧基)苯基)脲基)苯氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(3-diloro國(guó)4國(guó)(3-morpholinopropoxy)phenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro國(guó)N-methylbenzamide)OClJ謝MR(400MHz,tZ-DMSO),S8.67(s,1H),8.60(s,1H),8.23-8.24(m,lH),7.63(s,1H),7.46(d，7=8.4Hz，2H),7.21-7.30(m,3H)，7.05-7.12(m,3H),6.98((!，/=8.4Hz,211),4.01-4.07(m,2H),3,55-3.56(m，4H)，2.73(d，J=4.4Hz,3H),2.41-2.45(m，2H),2.32-2.34(m，4H),1.84-1.87(m,2H).MS(ESI),m/z:557(M++H+)..實(shí)施例285-(4-(3-(4-(節(jié)氧基)-3-氯苯)脲基)苯氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(4國(guó)(benzyloxy)-3-chlorophenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N-inethylbenzamide)HH合成方法如實(shí)施例6。'麗MR(400MHz，i/.DMSO),58.69(s,1H),8.62(s,1H)，8響25(br，1H),7.67(d,■/=2.4Hz,1H),7.46(d，/=8.8Hz,2H),7.40(t，2H)，7.22-7.35(m,3H)，7.10-7.16(m,3H),6.99(d，J=8.8Hz,2H)，5.15(s,2H)，2.74(d，7=4.4Hz,3H).MS(ESI),m/z:520,(M++H+).實(shí)施例295-(4-(3-(3-氯-4-嗎啡啉基苯基)脲基)苯氧基)-2-氟-!^-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(3-chloro-4-morpholinophenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro國(guó)N-methylbenzamide)合成方法如實(shí)施例6。'HNMR(400MHz，d-DMSO),S8.70(s,2H),8.29-8.23(m，1H),7.67(d，J4.6Hz,1H),7.47(d,7=8.8Hz，2H)，7.25-7.31(m,2H),7.10-7.14(m,3H),7.00(d,/=8.8Hz,2H),3.73(t,4H),2.91(t,4H)，2.75(d,/=4.4Hz,3H).MS(ESI),m/z:499.0.(M++H+).實(shí)施例305-(4-(3-(3-氯-4-(哌啶-1-取代傳基)脲基)苯氧基)-:2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(3-chloro-4-(piperidin-l-yl)phenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N-methylbenzamide)合成方法如實(shí)施例6。WMR(400MHz,(i-DMSO),58.65(s,1H),8.69(s,1H)，8.24(br，1H),7.64(d,J=2.0Hz'III),7.47(d,/=8.8Hz，2H),7.23-7.31(m,2H),7.06-7.14(m，3H),7.00(d,J=8.8Hz，2H),2.85(t,4H)，2.75(d,J=4.8Hz,3H),1.62.L66(m,4H),1.51-1.53(m,2H).MS(ESI),m/z:497.0,(M++H+).實(shí)施例315-(4-(3-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-l-取代傳基)脲基)苯氧基)-:i-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(3-chloro誦4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N-methylbenzamide)合成方法如實(shí)施例6。!HNMR(400薩z,犯MSO),58.79(s，1H),8.78(s,1H),8.25(br,1H),7.67(d,/=2.0Hz,1H)，7.47(d,■/=8.8Hz,2H),7.2-7.29(m，2H),7.10-7.14(m，3H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),3.16-3.18(m,4H),2.97-2.97(m,4H),2.75(d,/=4.4Hz,3H).2.39(s,3H).MS(ESI),m/z:512(M++H+).實(shí)施例325-(4-(3-(3-氯-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-取代)乙氧萄苯基)脲基)苯氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(3-chloro-4-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)etlioxy)phenyl)ureido)pheiioxy)-2-fluoro-N-methylbenzamide)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>合成方法如實(shí)施例6。'HNMR(400MHz,d-DMSO),S8.97(s,IH),8.97(s,IH)，8.24(br,IH)，7.65(d,J=2.4Hz,IH)，7.47(d，■/=9.2Hz,2H),7.31-7.23(m,2H),7.14-7.05(m，3H),6.99(d，J=9.2Hz,2H),4.13-4.11(m,2H)，2.78(br,2H),2.75(d,■/=4.4Hz，3H),2,71-2.69(m，8H),2.45(s,3H).MS(ESI),m/z:556(M++H+).實(shí)施例335-(4-(3-(3-氯-4-(2-亞甲氧基吡啶)苯基)脲萄苯氧萄-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(5-(4-(3-(3-chIoro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyI)ureido)plieiioxy)-2-fliioro-N-inethylbenzamide)合成方法如實(shí)施例6。'HNMR(400MHz,c/畫DMSO),S8.71(s，IH),8.66(s,IH),8.25(br,IH),7.86-7.85(m，IH),7.70(d，J=2.4Hz,lH),7.56-7.54(m,IH),7.48-7.42(m,2H)，7.37-7.21(m,3H),7.14-7.10(m，2H),6.99(d,/=8.8Hz,2H),6,79陽(yáng)6.74(m，IH),5.12(s,2H)，2.74(d,J=4.8Hz,3H).MS(ESI),m/z:521(M++H+).實(shí)施例345-(4-(3-(3-氯-4-(2-乙氧基嗎啡啉)苯基)脲基)苯氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺5_(4_(3-(3-chloro-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)ureido)phenoxy)-2-fluoro-N陽(yáng)methylbenzamideOCI合成方法如實(shí)施例6。!HNMR(400MHz,d-DMSO)，S8.68(s,IH),8.61(s,IH),8.25(br,IH),7.64(d,h1.6Hz,IH)，7.48(d,/=8.4Hz,2H),7.31-7.23(m,2H),7.14-7.09(m,3H)，6.99(d,■/=8.8Hz,2H),4.12(br,2H),3.58(br,4H)，3.17(d,J=5.2,4H),2.754.4Hz，3H)，2.71(br，2H).MS(ESI),m/z:543(M++H+).實(shí)施例355-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基苯基)脲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)-N-甲基苯甲酰胺5畫(4-(3匿(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenoxy)畫N-methyl畫2國(guó)(trifluoromethyl)benzamide<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>合成方法如實(shí)施例6。'HNMR(400MHz,ADMSO),S9.19(s,1H),8.95(s,1H)，8.39(d,■/=4.8Hz,1H),8.11(d,J=2.0Hz，1H)，7.75(d,J=8.8Hz,1H)，7.64-7.55(m,5H),7.12(d,/=8.8Hz,2H)，6.96(d，■/=2.0Hz,1H),2.71(d，J=4.4Hz,3H).MS(ESI),m/z:532(M++H+).實(shí)施例364-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基苯基)脲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)-N-甲基苯甲酰胺4畫(4-(3-(4-chloro-3隱(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenoxy)-N-methyl畫2-(trifluoromethyl)benzamide<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>合成方法如實(shí)施例6。'HNMR(400MHz，犯MSO),59.19(s，1H)，8.93(s，1H)，8.34(d,J=4.4Hz1H)，8.11(d，/=2.0Hz,1H)，7.66~7.50(m，5H)，7.26(d，■/=2.0Hz，1H),7.20(dd,J=2.4，8.4Hz，1H)，7.09(d，_/=8.6Hz,1H),7.23(d,J=4.8Hz，3H).MS(ESI),m/z:532(M++H+)。權(quán)利要求1.式(I)中的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體A，B各自任選為CH或N；Ar為苯基，吡啶基，嘧啶基、或不含或含有氮、硫、氧雜原子的芳香環(huán)；以下a為0或1；b為0或1；R1選自1)H；2)F；3)CF3；R2選自1)H；2)C1～C6烷基；3)C1～C6全氟烷基；4)C1～C6NR4R5；R3為1～5個(gè)在芳環(huán)上不同位置的取代基，任選自1)H；2)鹵素；3)NO2；4)C0～C4NR4R5；5)C1～C3全氟烷基；6)OaC1～C3全氟烷基；7)OaC1～C3烷基；8)C1～C3N-環(huán)烷基；9)C1～C3N-芳基；10)C1～C4N-雜環(huán)基；11)OaC3～C6環(huán)烷基-雜環(huán)基；12)OaC3～C6環(huán)烷基-NR4R5；13)OaC3～C6環(huán)烷基-烷基；R5和R4各自獨(dú)立選自1)H；2)(C＝O)aObC1～C4烷基；3)(C＝O)aOb芳基；4)(C＝O)aObC2～C4烯基；5)(C＝O)aObC2～C4炔基；6)ObC1～C3全氟烷基；7)(C＝O)aObC3～C6環(huán)烷基；8)(C＝O)aOb雜環(huán)基；9)SO2C1～C3烷基；10)(C＝O)aObC0～C3亞烷基-芳基；11)(C＝O)aObC0～C3亞烷基-雜環(huán)基；12)(C＝O)aObC0～C4-NR6R7；13)(C＝O)aObC3～C6環(huán)烷基-COOR6；14)(C＝O)aObC3～C6環(huán)烷基-芳基；15)(C＝O)aObC3～C6環(huán)烷基-雜環(huán)基；16)(C＝O)aObC3～C6環(huán)烷基-烷基；其中，以上列出的所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選被最多3個(gè)選自R6的取代基取代；或者R4與R5以及連接它們的原子形成一個(gè)4～7元的單環(huán)或每個(gè)環(huán)為4～7元的雙環(huán)，并所形成的環(huán)中任選含有一個(gè)或2～3個(gè)選自N、O和S的雜原子；所述單環(huán)或雙環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自R4的取代基取代；R6和R7各自獨(dú)立選自1)H；2)ObC1～C4烷基；3)Ob芳基；4)ObC2～C4烯基；5)ObC2～C4炔基；6)ObC1～C3全氟烷基；7)ObC3～C6環(huán)烷基；8)Ob雜環(huán)基；9)ObC0～C3亞烷基-芳基；10)ObC0～C3亞烷基-雜環(huán)基；11)ObC3～C6環(huán)烷基-芳基；12)C3～C6環(huán)烷基-雜環(huán)基；13)C3～C6環(huán)烷基-烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其具有式II結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>IIA,B，Ar以及R4R3的定義與權(quán)利要求1中相同。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其具有式m結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>IIIA,B,Ar以及R!R3的定義與權(quán)利要求1中相同。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其具有式IV結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>IVA，B,以及R廣R3的定義與權(quán)利要求1中相同。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其具有式V結(jié)構(gòu):VA,B,以及R廣R3的定義與權(quán)利要求1中相同。6.—種藥用組合物，其由權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體與藥學(xué)上可接受的載體組成。7.權(quán)利要求l一5任一項(xiàng)所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體在制備治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的應(yīng)用。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征是所述腫瘤為組織細(xì)胞性淋巴癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌，直腸癌、卵巢癌、宮莖癌、腦癌，食道癌，骨癌、睪丸癌，黑色素瘤、皮膚癌、上皮細(xì)胞癌、前列腺癌、鼻咽癌、腎癌、口腔癌、白血病、以及腦、生殖系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)，消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和皮膚腫瘤中的任一種。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸或堿鹽或立體異構(gòu)體，該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體在制備治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的應(yīng)用。式中各基團(tuán)定義詳見(jiàn)說(shuō)明書。文檔編號(hào)C07D295/088GK101298427SQ20081002902公開(kāi)日2008年11月5日申請(qǐng)日期2008年6月26日優(yōu)先權(quán)日2008年6月26日發(fā)明者克丁,任小梅,凈周,周鳳濤,章張,磊段,王德平,甘繼榮,裴端卿申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院