專(zhuān)利名稱(chēng)：2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法。
(二)
背景技術(shù)：
喹啉類(lèi)化合物是氮雜環(huán)中非常重要的一類(lèi)化合物，在醫(yī)療保健和植物保護(hù)方面，許多含喹啉母體結(jié)構(gòu)的化合物顯示了廣泛的應(yīng)用和發(fā)展前景。在醫(yī)療保健方面，喹啉類(lèi)藥物被廣泛用于瘧疾、潰瘍、癌癥、病毒和精神分裂等疾病的預(yù)防和治療。2-雜芳基取代喹啉化合物是一種重要的藥物中間體，不僅自身具有抗瘧、抗炎等活性，還是制備OLED磷光性化合物的重要配體。 2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的現(xiàn)有報(bào)道的合成方法報(bào)道較多，主要有以下幾類(lèi)(a)以鄰硝基查爾酮為原料的二步Friedlander合成法，如文獻(xiàn)(l)WO2008141077，(2)Joumal of Chemical Research, Synopses, (6)， 342-343， 2003等；(b)以2-苯胺類(lèi)化合物及苯乙炔類(lèi)化合物為原料的金屬催化反應(yīng)，如文獻(xiàn)(l)Mendeleev Communications,18(2)， 109-111， 2008， (2)Journal of Organic Chemistry, 73(21)， 8608-8611， 2008等；(c)以2-氯喹啉與苯硼酸在鈀金屬催化劑作用下偶聯(lián)制得，如(US2007176542,WO2004101581)等。以上類(lèi)型的喹啉合成方法大多使用貴金屬催化合成，反應(yīng)條件相對(duì)苛刻，而且貴金屬催化劑回收利用較為困難，因而大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用受到較大限制。因此對(duì)具有工業(yè)應(yīng)用前景的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物合成新法的研究越來(lái)越受到人們關(guān)注。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)收率高、環(huán)境友好的一鍋法去甲?；头紭?gòu)化反應(yīng)合成2-雜芳基取代喹啉化合物的全新方法。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 —種如式(II)所示的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法將式(I)所示的N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物溶于反應(yīng)溶劑中，然后于10 35t:下加入疊氮化鈉，加完后升溫至80 17(TC反應(yīng)，通常需0.5 8小時(shí)，反應(yīng)完畢，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化后得到所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物，所述的反應(yīng)溶劑是有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水組成的混合溶劑，所述的N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物與疊氮化鈉投料物質(zhì)的量比為l : 0.5 4.0，所述的反應(yīng)溶劑的質(zhì)量為N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物質(zhì)量的10 30倍；該反應(yīng)所用的反應(yīng)溶劑，需能使N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物完全溶解，當(dāng)反應(yīng)溶劑為有機(jī)溶劑與水組成的混合溶劑時(shí)，其有機(jī)溶劑與水的配比也以能使N-甲?；鵢2H-4-氯喹啉衍生物完全溶解為最好。
4<formula>formula see original document page 5</formula> 式(I)與式(II)中，
所示的取代雜芳環(huán)
(II)
R為式(III)所示的取代苯環(huán)、式(IV)所示的噻吩環(huán)或式(V)
<formula>formula see original document page 5</formula>


式(III)中為下列之一 CH3、 H、 Cl、 式(IV)中R2為下列之一 H或CH3。 所述反應(yīng)的反應(yīng)式如下所示
<formula>formula see original document page 5</formula> 在合成過(guò)程中，所述的有機(jī)溶劑為下列之一甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、 1， 1， 2， 2-四氯乙烷、1， 4-二氧六環(huán)、N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基亞砜 (DMSO)、乙二醇或乙二醇二甲醚。所述的有機(jī)溶劑可以是非極性溶劑也可是極性溶 劑，非極性溶劑優(yōu)選甲苯、極性溶劑優(yōu)選為N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基亞砜 (DMSO)。所述的反應(yīng)溶劑也可以是有機(jī)溶劑與水組成的混合溶劑，如N， N-二甲基甲 酰胺與水任意比例(體積)的混合物。 進(jìn)一步，所述的投料物質(zhì)的量比優(yōu)選為N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物疊氮 化鈉為l : 1.0 2.0。所述的反應(yīng)溶劑總質(zhì)量?jī)?yōu)選為N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物質(zhì)
量的15 25倍。 進(jìn)一步，所述的方法為優(yōu)選將N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物溶于反應(yīng)溶劑中， 在室溫下投入疊氮化鈉，加完后升溫至80 17(TC反應(yīng)0.8 7.5小時(shí)，反應(yīng)完成后將反 應(yīng)產(chǎn)物分離純化得到2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物。 再進(jìn)一步，所述的方法是將N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物溶于反應(yīng)溶劑中，在 室溫下投入疊氮化鈉，加完后升溫至85 17(TC反應(yīng)1 7小時(shí)，反應(yīng)完成后將反應(yīng)產(chǎn)物 分離純化后得到2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物。
發(fā)明反應(yīng)中所述的分離純化依反應(yīng)溶劑的不同可采用以下方式之一 (A)當(dāng)反應(yīng) 溶劑為與水不互溶的有機(jī)溶劑時(shí)，如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、1， 1， 2， 2-四氯乙 烷等，所述的分離純化方法是將反應(yīng)產(chǎn)物加入碎冰，碎冰的用量為N-甲?；?2H-4-氯 喹啉衍生物質(zhì)量的25 40倍，攪拌，分離有機(jī)層A，水層用二氯甲烷萃取兩次，通常二 氯甲烷的用量為2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物質(zhì)量的20 40倍，保留每一次萃取所得有機(jī) 層，合并有機(jī)層A與所有萃取所得有機(jī)層，用水洗一遍，再用飽和食鹽水洗滌一遍，將 洗滌后的有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得到2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物粗產(chǎn) 品。(B)當(dāng)反應(yīng)溶劑為與水任意比互溶的有機(jī)溶劑時(shí)，如N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基亞砜(DMSO)、 1， 4-二氧六環(huán)，乙二醇或乙二醇二甲醚等，所述的分離純化方法 是將反應(yīng)產(chǎn)物加入碎冰，碎冰的用量為N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物質(zhì)量的25 40倍，攪拌，有固體析出，將析出的固體用二氯甲烷溶解，二氯甲烷的用量為2-雜芳基 取代喹啉類(lèi)化合物的10 20倍，用水洗滌溶解后的溶液，取有機(jī)層再用飽和食鹽水洗 滌，取飽和食鹽水洗滌后的有機(jī)層加無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得到粗產(chǎn)品。以上(A) (B)兩種方式獲得的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物粗產(chǎn)品均采用石油醚和乙酸乙酯(體積比 15 : 1)的洗脫劑進(jìn)行柱層析分離，得到2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物純品。
具體的，所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法為將N-甲酰 基-2H-4-氯喹啉衍生物溶于有機(jī)溶劑中，在室溫下投入疊氮化鈉，加完后升溫至85 17(TC反應(yīng)1 7小時(shí)，TLC跟蹤顯示反應(yīng)完全后，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化后得到2-雜芳基 取代喹啉類(lèi)化合物純品，所述的反應(yīng)溶劑是有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水組成的混合溶劑， 所述的N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物與疊氮化鈉投料物質(zhì)的量比為1 : 1.0 2.0，所述 的反應(yīng)溶劑的質(zhì)量為N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物質(zhì)量的15 20倍。
本發(fā)明是一種全新的2-雜芳基取代喹啉化合物合成方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，其 有益效果體現(xiàn)在(l)避免了采用貴金屬催化等高成本、高污染的合成方法，對(duì)環(huán)境友 好；(2)疊氮化鈉作用下一鍋法實(shí)現(xiàn)去甲酰化和芳構(gòu)化反應(yīng)，與原有的N-去甲酰化反應(yīng)相 比避免了使用環(huán)境不友好的強(qiáng)酸、強(qiáng)堿溶液或性?xún)r(jià)比較高的路易斯酸、堿等。(2)本發(fā)明 2-雜芳基取代喹啉化合物合成方法不但收率高、純度好，而且還使反應(yīng)底物選擇面大大 拓寬，解決了以前對(duì)于不同取代基的2-雜芳基取代喹啉化合，收率變化較大的問(wèn)題，為 喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成提供一種簡(jiǎn)潔、高效的借鑒方式。 綜上所述，本發(fā)明具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)收率高、污 染少等優(yōu)點(diǎn)，是一種具有較好推廣應(yīng)用前景的化學(xué)合成方法。
具體實(shí)施例方式以下以具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此
實(shí)施例1 2-苯基喹啉的制備 在一個(gè)裝有磁力攪拌、干燥管、溫度計(jì)、SOml二口反應(yīng)瓶中投入N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，用(3ml) 二甲基亞砜溶解，在室溫下投入疊 氮化鈉(0.035g， 0.5mmo1)，加完后升溫至9(TC反應(yīng)8小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)結(jié) 束后，將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分離純化以上反應(yīng)混合物倒入10g碎冰，攪拌，有固體析出， 將析出的固體用15ml二氯甲烷溶解，溶解了固體的二氯甲烷的溶液，用30ml水洗滌一遍，然后用飽和食鹽水20ml洗滌一遍，將洗滌后的有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鎂5g進(jìn)行干燥， 旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，再以石油醚和乙酸乙酯(體積比為15 : l)為洗脫劑進(jìn)行柱層析分離，得 到2-苯基喹啉0.131g，收率55%， 97.6%(HPLC)。 白色固體；m.p.82-83 °C ;丄H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.47(2H， m， ArH)， 7.54(2H， m， ArH)， 7J4(1H， m， ArH)， 7.84(1H， d， J = 8.0Hz， 3-H)， 7.89(1H， d， J = 8.8Hz， 4-H)， 8.17(2H， d， J = 7.6Hz， ArH)， 7.89(2H， d， J = 8.8Hz， ArH) ; MS(ESI) : 205(M+).
實(shí)施例2 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 1， N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為N， N-二甲基甲酰胺，溶劑用量為 N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉的18倍，反應(yīng)溫度為95t:，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)，其 它操作同實(shí)例l，得到2-苯基喹啉0.202g，白色固體；m.p.81-83°C ;收率85%， 98.7% (HPLC)。其他譜圖數(shù)據(jù)同實(shí)施例1 。
實(shí)施例3 2-苯基喹啉的制備 在一個(gè)裝有磁力攪拌、干燥管、溫度計(jì)、SOml二口反應(yīng)瓶中投入N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，用(5ml)甲苯溶解，在室溫下投入疊氮化 鈉(0.163g， 2.5mmo1)，加完后升溫至9(TC反應(yīng)5.5小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)結(jié)束 后，將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分離純化以上反應(yīng)混合物倒入10g碎冰，攪拌，分離有機(jī)層A， 水層再用二氯甲烷5mlX2萃取兩遍，均保留每一次萃取所得有機(jī)層，合并有機(jī)層A與所 有萃取所得有機(jī)層，用30ml水洗滌一遍，然后用飽和食鹽水20ml洗滌一遍，將洗滌后 的有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鎂5g進(jìn)行干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，得到的粗產(chǎn)物再以石油醚和乙酸 乙酯(體積比為15 : l)為洗脫劑進(jìn)行柱層析分離，得到2-苯基喹啉0.195g，白色固體； m.p.81-83。C ;收率82%， 98.5% (HPLC)。
實(shí)施例4 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 2.5， N-甲 ?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為二甲苯，溶劑用量為N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的26倍，反應(yīng)溫度為105t:，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)，其它操作同 實(shí)例3，得到2-苯基喹啉0.190g，白色固體；m.p.81-83°C;收率80%， 98.3% (HPLC)。 其他譜圖數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例5 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:3，溶劑為氯 苯，N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑用量為N-甲酰基-4-氯-2-苯 基-2H-喹啉的26倍，反應(yīng)溫度為120°C，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，其它操作同實(shí)例3，得到 2-苯基喹啉0.185g，白色固體；m.p.80-8rC ;收率77%， 97.7% (HPLC)。 其他譜圖數(shù) 據(jù)同實(shí)施例1。 實(shí)施例6 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:3， N-甲 ?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為二氯苯，溶劑用量為N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的18倍，反應(yīng)溫度為14(TC，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，其它操作同實(shí)例3，得到2-苯基喹啉0.179g，白色固體；m.p.81-82°C;收率75%， 97.5% (HPLC)。
其他譜圖數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。 實(shí)施例7 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 4， N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為1， 4-二氧六環(huán)，溶劑用量為N-甲 ?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉的30倍，反應(yīng)溫度為95t:，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，其它操作同 實(shí)例1，得到2-苯基喹啉0.167g，白色固體；m.p.80-8rC;收率70%， 98.7% (HPLC)。 其他譜圖數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例8 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 3， N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為11， 22-四氯乙烷，溶劑用量為N-甲 ?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉的26倍，反應(yīng)溫度為115t:，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，其它操作同 實(shí)例3，得到2-苯基喹啉0.186g，白色固體；m.p.82-84°C;收率78%， 98.6% (HPLC)。 其他譜圖數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例9 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 2.5， N-甲 ?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為N， N-二甲基甲酰胺，溶劑用量 為N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉的18倍，反應(yīng)溫度為8(TC，反應(yīng)時(shí)間為7小時(shí)，其 它操作同實(shí)例l，得到2-苯基喹啉0.191g，白色固體；m.p.82-84°C ;收率80%， 98.5% (HPLC)。。其他譜圖數(shù)據(jù)同實(shí)施例l。
實(shí)施例10 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 2， N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑體積比為N， N- 二甲基甲酰胺水 =8:3的混合液，溶劑用量為N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉的26倍，反應(yīng)溫度 為9(TC，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，其它操作同實(shí)例l，得到2-苯基喹啉0.179g，白色固體； m.p.81-83。C ;收率75%， 98.5% (HPLC)。
實(shí)施例11 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:4， N-甲 酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為乙二醇，溶劑用量為N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的26倍，反應(yīng)溫度為11(TC，反應(yīng)時(shí)間為6.5小時(shí)，其它操作同 實(shí)例1，得到2-苯基喹啉0.150g，白色固體；m.p.81-82°C;收率63%， 98.7% (HPLC)。 其他譜圖數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例12 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 4，溶劑為乙 二醇二甲醚，溶劑用量為N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉的26倍，反應(yīng)溫度為80°C， 反應(yīng)時(shí)間為7小時(shí)，其它操作同實(shí)例l，得到2-苯基喹啉0.131g白色固體；m.p.82-83°C; 收率55%， 98.5% (HPLC)四氯乙烷。其他譜圖數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例13 2-苯基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 1， N-甲酰
8基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉(0.270g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑用量為N-甲酰 基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的18倍反應(yīng)溫度為95t:，反應(yīng)時(shí)間為0.5小時(shí)，其它操作同 實(shí)例1，得到2-苯基喹啉0.226g，白色固體；m.p.83-84°C;收率95%， 99.3% (HPLC)。 其他譜圖數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例14 2-(4-氯苯)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-(4-氯苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:1， N-甲酰基-4-氯-2-(4-氯苯)基JH-喹啉((U04g， lmmol)，，溶劑為二甲基亞砜，溶劑 用量為N-甲?；?4-氯-2-(4-氯苯)基-2H-喹啉的20倍，反應(yīng)溫度為90°C ，反應(yīng)時(shí)間為 0.5小時(shí)，其它操作同實(shí)例l，得到2-(4-氯苯)喹啉0.237g，收率99%， 99.2% (HPLC)。
白色固體；m.p.lll-113。C; 'H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.50(2H， d， J =8.4Hz， ArH)， 7.52-7.57(lH， m， ArH)， 7.72-7.77(lH， m， ArH)， 7.82-7.85(lH， m， ArH)， 7.85(1H， d， J = 8.8Hz， 3-H)， 8.13(1H， d， J = 8.4Hz， ArH)， 8.18(1H， d， J =8.4Hz， ArH)， 8.23(1H， d， J = 8.8Hz， 4-H) ; MS(ESI) : 239(M+). [OO54] 實(shí)施例15 2-(3-氯苯)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-(3-氯苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:1， N-甲酰基-4-氯-2-(3-氯苯)基-2H-喹啉(0.304g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑用 量為N-甲酰基-4-氯-2-(3-氯苯)基-2H-喹啉的20倍，反應(yīng)溫度為9(TC，反應(yīng)時(shí)間為0.5 小時(shí)，其它操作同實(shí)例l，得到2-(3-氯苯)喹啉0.237g，收率99%， 99.4% (HPLC)。
白色固體；m.p.67-69。C ;丄H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.43-7.40(2H， m， ArH)， 7.54-7.59(lH， m， ArH)， 7.74-7.78(lH， m， ArH)， 7.85(2H， d， J = 8.8Hz，
3- H， ArH)， 8.03-8.06(lH， m， ArH)， 8.20(1H， s， ArH)， 8.26(3H， d， J = 8.8Hz，
4- H， ArH) ; MS(ESI) : 240(MH+). 實(shí)施例16 2-(3， 4- 二甲基苯)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-(3， 4-二甲基苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為 1 : 1.5， N-甲酰基-4-氯-2-(3， 4-二甲基苯)基-2H-喹啉(0.298g， lmmol)，溶劑為二甲 基亞砜，溶劑用量為N-甲?；?4-氯-2-(3， 4-二甲基苯)基-2H-喹啉的20倍，反應(yīng)溫度 為95t:，反應(yīng)時(shí)間為l小時(shí)，其它操作同實(shí)例l，得到2-(3， 4-二甲基苯)喹啉0.219g，收 率94%， 99.0%(HPLC)。白色固體；m.p.61-62。C;丄H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 2.35(3H， s， CH3)， 2.40(3H， s， CH3)， 7.29(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 7.50-7.54(lH， m， ArH)， 7.70-7.75(1H， m， ArH)， 7.82(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 7.87(2H， d， J = 8.4Hz， 3-H， ArH)， 7.99(1H， s， ArH)， 8.21(2H， d， J = 8.8Hz， 4-H， ArH); 13C NMR(100MHz， CDC13) : 20.0， 20.3， 119.3， 125.3， 126.3， 127.4， 127.7， 129.0， 129.9， 130.4， 136.9， 137.4， 138.4， 148.5， 157.8 ; MS(ESI) : 234(MH+).
實(shí)施例17 2-(4-硝基苯)-喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲酰基-4-氯-2-(4-硝基苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:1， N-甲酰基-4-氯-2-(4-硝基苯)基-m-喹啉((UlSg， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑 用量為N-甲酰基-4-氯-2-(4-硝基苯)基-2H喹啉的25倍，反應(yīng)溫度為9(TC，反應(yīng)時(shí) 間為0.5小時(shí)，其它操作同實(shí)例1，得到2-(4-硝基苯)-喹啉0.248g，收率99%， 99.5% (HPLC)。7/9頁(yè) 白色固體；m.p.123-125 °C ; "H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.59-7.63(lH， m， ArH)， 7.77-7.82(lH， m， ArH)， 7.88(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 7.94(1H， d， J = 8.4Hz， 3-H)， 8.23(1H， d， J = 8.8Hz， ArH)， 8.32(1H， d， J = 8.8Hz， 4-H)， 8.35-8.41(4H， m， ArH) ; 13C NMR(lOOMHz， CDC13) : 119.1， 124.3， 127.6， 127.8， 128.6， 130.2， 130.5， 137.7， 145.7， 148.5， 154.9 ; MS(ESI) : 251(MH+).
實(shí)施例18 2-(3-硝基苯)-喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-(3-硝基苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:1， N-甲酰基-4-氯-2-(3-硝基苯)基-m-喹啉(0.3l5g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑 用量為N-甲?；?4-氯-2-(3-硝基苯)基-2H-喹啉的25倍，反應(yīng)溫度為9(TC，反應(yīng)時(shí) 間為0.5小時(shí)，其它操作同實(shí)例l，得到2-(3-硝基苯)-喹啉0.248g，收率99%， 99.3% (HPLC)。 白色固體；m.p.121-124 °C ; "H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.58-7.63(lH， m， ArH)， 7.70-7.75(1H， m， ArH)， 7.77-7.82(lH， m， ArH)， 7.89(1H， d， J = 8.0Hz， 3-H)， 7.05(1H， d， J = 8.8Hz， 4-H)， 8.27(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 8.31-8.35(2H， m， ArH)， 8.59(1H， d， J = 7.6Hz， ArH)， 9.05(1H， s， ArH); MS(ESI) : 251(MH+). 實(shí)施例19 2-(2-氯-6-氟苯)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-(2-氯-6-氟苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為 1:1， N-甲?；?4-氯-2-(2-氯-6-氟苯)基-2H-喹啉(0.322g， lmmol)，溶劑為二甲 基亞砜，溶劑用量為N-甲?；?4-氯-2-(2-氯-6-氟苯)基-2H-喹啉的30倍反應(yīng)溫度為 90°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5小時(shí)，其它操作同實(shí)例l，得到2-(2-氯-6-氟苯)喹啉0.255g，收 率99%， 99.6% (HPLC)。 油狀液體；'H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.11-7.16(1H， m， ArH)， 7.25-7.38(2H， m， ArH)， 7.50(1H， d， J = 8.0Hz， 3-H)， 7.58-7.62(lH， m， ArH)， 7.74-7.79(lH， m， ArH)， 7.89(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 8.20(1H， d， J = 8.4Hz， ArH)， 8.27(1H， d， J = 8.0Hz， 4-H) ; 13C NMR(lOOMHz， CDC13) : 114.6(d， 2JC—F = 22.0Hz)， 123.0， 125.6(d， 4JC—F = 3.1Hz)， 127.1， 127.3， 127.6， 129.6， 129.8， 130.2(d， 3JC-F = 9.9Hz)， 134.3， 136.4， 147.9， 152.5， 160.7(d， ^ = 248.7Hz) ; MS(ESI): 258(MH+). 實(shí)施例加2-(4-溴苯)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-(4-溴苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:1， N-甲酰基-4-氯J-(4-溴苯)基-m-喹啉(0.;34gg， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑用 量為N-甲?；?4-氯-2-(4-溴苯)基-2H-喹啉的25倍，反應(yīng)溫度為90°C ，反應(yīng)時(shí)間為0.5 小時(shí)，其它操作同實(shí)例l，得到2-(4-溴苯)喹啉0.281g，收率99%， 99.2%(HPLC)。
白色固體；m.p.121-123 °C ; 'H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.52-7.56(1H， m， ArH)， 7.64-7.67(2H， m， ArH)， 7.71-7.76(1H， m， ArH)， 7.83(1H， m， ArH)， 7.84(1H， d， J = 8.8Hz， 3-H)， 8.04-8.07(2H， m， ArH)， 8.16(1H， m， ArH)， 8.23(1H， d， J = 8.8Hz， ArH); 13C NMR(lOOMHz， CDC13) : 118.8， 124.2， 126.8， 127.5， 127.8， 129.4， 129.9， 130.1， 132.2， 137.3， 138.7， 148.5， 156.3;MS(ESI) : 284(MH+). 實(shí)施例21 2-(4-甲氧基苯)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-(4-甲氧基苯)基-2H-喹啉疊氮化鈉為1 : 2， N-甲?；?4-氯-2-(4-甲氧基苯)基JH-喹啉(0.;300g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶 劑用量為N-甲?；?4-氯-2-(4-甲氧基苯)基-2H-喹啉的20倍，反應(yīng)溫度為170°C，反 應(yīng)時(shí)間為3.5小時(shí)，其它操作同實(shí)例l，得到2-(4-甲氧基苯)喹啉0.198g，收率84%， 98.7% (HPLC)。 白色固體；m.p.118-120 。C ;丄H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 3.89(3H， s， OCH3)， 7.05(1H， d， J = 8.8Hz， ArH)， 7.48-7.52(1H， m， ArH)， 7.69-7.73(lH， m， ArH)， 7.79-7.85(2H， m， 3-H， ArH)， 8.14-8.20(4H， m， 4-H， ArH) ; MS(ESI): 236(MH+). 實(shí)施例22 2-噻吩基喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-噻吩基-2H-喹啉疊氮化鈉為1:2， N-甲 ?；?4-氯-2-噻吩基-2H-喹啉(0.276g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑用量為N-甲 ?；?4-氯-2-噻吩基-2H-喹啉的18倍，反應(yīng)溫度為140°C，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)，其它 操作同實(shí)例l，得到2-噻吩基喹啉0.182g，收率86%， 98.4%(HPLC)。 白色固體； m.p.132-134 °C ; 'H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.14-7.17(1H， m，= CH-S)， 7.45-7.50(2H， m， ArH)， 7.66-7.70(3H， m， ArH， = CH-S)， 7J8(1H， d， J = 8.4Hz， 3-H)， 8.08(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 8.12(1H， d， J = 8.8Hz， 4-H) ; MS(ESI): 212(MH+). 實(shí)施例23 2-(1， 3-二苯基-lH-吡唑)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-(l， 3- 二苯基-1H-吡唑)基-2H-喹啉疊 氮化鈉為l : 2， N-甲?；?4-氯-2-(1， 3-二苯基-lH-吡唑)基-2H-喹啉(0.412g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑用量為N-甲?；?4-氯-2-(1， 3-二苯基-lH-吡唑) 基-2H-喹啉的25倍，反應(yīng)溫度為115t:，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，其它操作同實(shí)例l，得 到2-(1， 3-二苯基-lH-吡唑)喹啉0.299，收率86%， 98.5 % (HPLC)。 油狀液體； 工H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 7.28-7.34(2H， m， ArH)， 7.38-7.40(3H， m， ArH)， 7.46-7.53(3H， ArH)， 7.64-7.77(4H， m， ArH)， 7.87(1H， d， J = 8.4Hz， ArH)， 7.97(1H， d， J = 8.4Hz， 3-H)， 8.12(1H， d， J = 8.8Hz， 4-H)， 8.60(1H， s， = CH-N); 13C NMR(lOOMHz， CDC13) : 119.1， 121.3， 123.0， 126.1， 126.7， 126.8， 127.5， 128.3， 128.4， 128.7， 128.9， 129.0， 129.4， 129.7， 133.0， 136.0， 139.7， 148.2， 151.4， 152.5 ; MS(ESI) : 348(MH+). 實(shí)施例24 2-(l-苯基-3-對(duì)甲基苯基-1H-吡唑)喹啉的制備 投料摩爾比為N-甲?；?4-氯-2-(l-苯基-3-對(duì)甲基苯基-1H-吡唑)基-2H-喹 啉疊氮化鈉為l : 2.5， N-甲酰基-4-氯-2-(l-苯基-3-對(duì)甲基苯基-lH-吡唑)基-2H-喹 啉(0.426g， lmmol)，溶劑為二甲基亞砜，溶劑用量為N-甲?；?4-氯-2-(l-苯基-3-對(duì) 甲基苯基-lH-吡唑)基-2H-喹啉的30倍，反應(yīng)溫度為13(TC，反應(yīng)時(shí)間為3.5小時(shí)， 其它操作同實(shí)例l，得到2-(l-苯基-3-對(duì)甲基苯基-lH-吡唑)喹啉0.300g，收率83%， 98.0%(HPLC)。
油狀液體；"H-NMR(400MHz， CDC13， ppm) S : 2.40(3H， s， -CH3)，7.20(2H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 7.30-7.34(2H， m， ArH)， 7.47-7.55(5H， ArH)， 7.71-7.75(1H， m， ArH)， 7J8(1H， d， J = 8.0Hz， ArH)， 7.87(1H， d， J = 8.0Hz， 3-H)， 7.99(1H， d， J = 8.0Hz， 4-H)， 8.13(1H， d， J = 8.4Hz， ArH)， 8.60(1H， s， =CH-N) ; 13C NMR(lOOMHz， CDC13) : 21.6， 119.5， 121.8， 123.3， 126.4， 127.0， 127.2， 127.8， 129.0， 129.2， 129.4， 129.5， 129.7， 130.0， 130.6， 136.2， 138.5， 140.2， 148.6， 151.8， 153.0 ; MS(ESI) : 362(MH+)。
權(quán)利要求
一種如式(II)所示的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于將式(I)所示的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物溶于反應(yīng)溶劑中，然后于10～35℃下加入疊氮化鈉，加完后升溫至80～170℃反應(yīng)完畢，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化后得到所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物，所述的反應(yīng)溶劑是有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水組成的混合溶劑，所述的N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物與疊氮化鈉投料物質(zhì)的量比為1∶0.5～4.0，所述的反應(yīng)溶劑的質(zhì)量為N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物質(zhì)量的10～30倍；式(I)與式(II)中，R為式(III)所示的取代苯環(huán)、式(IV)所示的噻吩環(huán)或式(V)所示的取代雜芳環(huán)式(III)中R1為下列之一CH3、H、Cl、Br、OCH3或NO2；式(IV)中R2為下列之一H或CH3。
2. 如權(quán)利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所 述的有機(jī)溶劑為下列之一甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、1， 1， 2， 2-四氯乙烷、1， 4-二氧六環(huán)、N， N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或乙二醇或乙二醇二甲醚。
3. 如權(quán)利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所 述的有機(jī)溶劑與水組成的混合溶劑為N， N- 二甲基甲酰胺與水任意體積比例的混合物。
4. 如權(quán)利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所 述的N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物與疊氮化鈉投料物質(zhì)的量比為1 : 1.0 2.0。
5. 如權(quán)利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所 述的反應(yīng)溶劑的質(zhì)量為N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物質(zhì)量的15 25倍。
6. 如權(quán)利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于反 應(yīng)溶劑為甲苯、N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
7. 如權(quán)利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于升 溫至85 17(TC反應(yīng)0.5 8小時(shí)，反應(yīng)完成后將反應(yīng)產(chǎn)物分離純化后得到2-雜芳基取 代喹啉類(lèi)化合物。
8. 如權(quán)利要求1 7之一所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法，其特 征在于所述的反應(yīng)溶劑為與水不互溶的有機(jī)溶劑，所述的分離純化為將反應(yīng)產(chǎn)物加入碎冰，碎冰的質(zhì)量為N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物質(zhì)量的25 40倍，攪拌，分離有機(jī) 層A，水層用二氯甲烷萃取1 3次，均保留每一次萃取所得有機(jī)層，合并有機(jī)層A與所 有萃取所得有機(jī)層，水洗，再用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得到 2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物粗產(chǎn)品；所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物粗產(chǎn)品采用體積 比為15 : 1的石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行柱層析分離，得到2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化 合物純品。
9. 如權(quán)利要求1 7之一所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法，其特 征在于所述的反應(yīng)溶劑為與水任意比互溶的有機(jī)溶劑，所述的分離純化為將反應(yīng)產(chǎn)物 加入碎冰，碎冰的用量為N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物質(zhì)量的25 40倍，攪拌，有固 體析出，將析出固體用二氯甲烷溶解，溶解了析出固體的二氯甲烷溶液加水洗滌，取有 機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得到2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化 合物粗產(chǎn)品，所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物粗產(chǎn)品采用體積比為15 : l的石油醚和 乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行柱層析分離，得到2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物純品。
10. 如權(quán)利要求1所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所 述的方法為將N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物溶于有機(jī)溶劑中，在室溫下投入疊氮化鈉， 加完后升溫至85 17(TC反應(yīng)1 7小時(shí)，TLC跟蹤，顯示反應(yīng)完全后，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離 純化后得到所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物，所述的反應(yīng)溶劑是有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑 與水組成的混合溶劑，所述的N-甲酰基-2H-4-氯喹啉衍生物與疊氮化鈉投料物質(zhì)的量比 為1 : 1.0 2.0，所述的反應(yīng)溶劑的質(zhì)量為N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物質(zhì)量的15 20倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物的化學(xué)合成方法，合成步驟如下將N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物溶于反應(yīng)溶劑中，然后于10～35℃下加入疊氮化鈉，加完后升溫至80～170℃反應(yīng)0.5～8小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化后得到所述的2-雜芳基取代喹啉類(lèi)化合物，所述的N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物與疊氮化鈉投料物質(zhì)的量比為為1∶0.5～4.0，所述的反應(yīng)溶劑是有機(jī)溶劑或與水組成的混合溶劑，所述的反應(yīng)溶劑的質(zhì)量為N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物質(zhì)量的10～30倍；本發(fā)明反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，一鍋法實(shí)現(xiàn)去甲?；头紭?gòu)化反應(yīng)，且產(chǎn)品純度好，收率高，是一種全新的2-雜芳基取代喹啉化合物合成方法，具有較好推廣應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07D409/04GK101691354SQ20091015360
公開(kāi)日2010年4月7日 申請(qǐng)日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者俞靜波, 施湘君, 李振華, 蘇為科 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)