2?羥甲基?4?（甲氧基丙氧基）?3?甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2?羥甲基?4?(甲氧基丙氧基)?3?甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，將起始原料2,3?二甲基?4?氯吡啶?N?氧化物鹽酸鹽與3?甲氧基丙醇在無(wú)溶劑條件下反應(yīng)得到2，3?二甲基?4?(甲氧基丙氧基)?吡啶?N?氧化物，再通過(guò)乙酰化、水解和成鹽反應(yīng)得到2?羥甲基?4?(甲氧基丙氧基)?3?甲基吡啶鹽酸鹽。本發(fā)明的有益效果是：2?羥甲基?4?(甲氧基丙氧基)?3?甲基吡啶鹽酸鹽固體的純度可達(dá)到98％以上，其經(jīng)過(guò)氯代反應(yīng)得到的2?氯甲基?4?(甲氧基丙氧基)?3?甲基吡啶不需要經(jīng)過(guò)成鹽純化過(guò)程，可直接與2?巰基苯并咪唑反應(yīng)制備雷貝拉唑硫醚；固體穩(wěn)定性好，對(duì)運(yùn)輸、貯存條件無(wú)苛刻要求，能夠長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存，更適合作為雷貝拉唑鈉的中間體。
【專利說(shuō)明】
2-哲甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基P比暗鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化 晚鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 肥受體括抗劑和質(zhì)子累抑制劑是治療與胃酸相關(guān)消化性疾病最常用的兩種藥物， 它們均升高胃pH，但質(zhì)子累抑制劑作用于H+/K+-ATP酶，強(qiáng)烈抑制胃酸分泌，并使胃抑產(chǎn)生 較大且持久的升高。雷貝拉挫鋼是一種新型的質(zhì)子累抑制劑，可用于治療胃酸相關(guān)性疾病， 如消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓艾氏綜合征等。與奧美拉挫相比，雷貝拉挫鋼抑制化/ K+-ATP酶作用更強(qiáng)，而且抑制可恢復(fù);對(duì)血漿胃泌素水平影響較少;具有選擇性強(qiáng)烈抑制幽 口螺桿菌化P)作用，雷貝拉挫鋼目前已在世界主要國(guó)家上市。
[0003] 目前文獻(xiàn)報(bào)道的雷貝拉挫鋼合成方法多W2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基）-3-甲基 化晚鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)與2-琉基苯并咪挫縮合得到雷貝拉挫硫酸，然后通過(guò)氧化反應(yīng) 制備得到雷貝拉挫，再通過(guò)成鹽反應(yīng)得到雷貝拉挫鋼。其存在的主要問(wèn)題是起始原料2-氯 甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽穩(wěn)定性差、易吸潮，吸水后會(huì)發(fā)生水解反應(yīng)，降 解為2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚，不宜長(zhǎng)時(shí)間存放，對(duì)包裝、運(yùn)輸和膽存條件 要求比較苛刻。
[0004] 在2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽的合成過(guò)程中要先合成2-徑 甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚運(yùn)一中間體，但純度比較低，一般是將該中間體進(jìn)行 氯代反應(yīng)得到2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚，然后通過(guò)成鹽反應(yīng)進(jìn)行提純，得 到2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基）-3-甲基化晚鹽酸鹽。而事實(shí)上2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧 基)-3-甲基化晚鹽酸鹽的穩(wěn)定性相對(duì)更好，不需要苛刻的包裝、運(yùn)輸和膽存條件。
[0005] 由于2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽純度較成鹽之前高很多，所 W經(jīng)過(guò)氯代得到的2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚可直接與2-琉基苯并咪挫反 應(yīng)制備得到雷貝拉挫硫酸，再經(jīng)氧化和成鹽反應(yīng)即可得到雷貝拉挫鋼。2-徑甲基-4-(甲氧 基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽作為雷貝拉挫鋼的起始原料更具優(yōu)勢(shì)。
[0006] 專利W02009/116072介紹了2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基）-3-甲基化晚的制備方 法，所得到的2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚純度在80%左右，未提及2-徑甲基- 4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽固體如何制備，同時(shí)在制備2,3-二甲基-4-(甲氧基 丙氧基)-化晚-N-氧化物時(shí)采用二甲基亞諷為溶劑，后處理時(shí)二甲基亞諷全部進(jìn)入廢水中， 廢水處理難度大，不宜工業(yè)化應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是:基于上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種2-徑甲基-4-(甲氧 基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽的制備方法。
[000引本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的工藝路線下圖所示：
[0009]
[0010] 本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的一個(gè)技術(shù)方案是:先將起始原料2,3-二甲基-4- 氯化晚-N-氧化物鹽酸鹽與3-甲氧基丙醇在無(wú)溶劑條件下反應(yīng)得到2,3-二甲基-4-(甲氧基 丙氧基）-化晚-N-氧化物，再通過(guò)乙酷化、水解和成鹽反應(yīng)得到2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧 基)-3-甲基化晚鹽酸鹽，具體包括W下步驟：
[0011] (1)將3-甲氧基丙醇投入反應(yīng)瓶，加入強(qiáng)堿，60~70°C反應(yīng)20~40分鐘；加入催化 劑和2，3-二甲基-4-氯化晚-N-氧化物，85~100 °C反應(yīng)5.5~6.5小時(shí)；
[0012] (2)降溫到室溫，加入面代控和水，攬拌分相，有機(jī)相經(jīng)過(guò)干燥處理，濃縮干，得2， 3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物；
[OOK] (3)將2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-郵晚-N-氧化物和Ξ氣甲橫酸混合，然后慢 慢滴加乙酷面，滴完后15~35°C反應(yīng)4~6小時(shí)；
[0014] (4)加入水，用堿溶液將體系調(diào)至強(qiáng)堿性，50~70°C反應(yīng)4.5~5.5小時(shí)；
[0015] (5)加入有機(jī)溶劑萃取2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚；
[0016] (6)萃取液濃縮干，加入有機(jī)溶劑溶解，然后加入飽和HC1乙酸乙醋溶液至體系呈 酸性，攬拌結(jié)晶；或者萃取液經(jīng)過(guò)干燥處理后直接加入飽和HC1乙酸乙醋溶液至體系呈酸 性，攬拌結(jié)晶；
[0017] (7)過(guò)濾，減壓烘干，得類白色至淺黃色2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚 鹽酸鹽固體，純度98.0 % W上。
[0018] 進(jìn)一步地，步驟（1)中強(qiáng)堿為氨氧化鐘或氨氧化鋼，催化劑是指相轉(zhuǎn)移催化劑，包 括四下基氯化錠、四下基漠化錠或氯化芐基Ξ乙胺；3-甲氧基丙醇與2,3-二甲基-4-氯化 晚-N-氧化物的摩爾比為1.3~1.5:1，強(qiáng)堿與2,3-二甲基-4-氯化晚-N-氧化物的摩爾比為3 ~5:1，催化劑與2，3-二甲基-4-氯化晚-N-氧化物的摩爾比為0.01~0.02:1。
[0019] 進(jìn)一步地，步驟(2)中面代控為二氯甲燒、二氯乙燒或氯仿，優(yōu)選二氯甲燒;面代控 和水的加入總體積為步驟(1)中2，3-二甲基-4-氯化晚-N-氧化物的5倍。
[0020] 進(jìn)一步地，步驟(3)中乙酷面為乙酷氯、乙酷漠，Ξ氣甲橫酸與2,3-二甲基-4-(甲 氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物的摩爾比為0.1~0.2:1，乙酷面與2,3-二甲基-4-(甲氧基丙 氧基)-化晚-N-氧化物的摩爾比為1.2~2.0:1。
[0021] 進(jìn)一步地，步驟(4)中水的加入量為步驟(2)中2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化 晚-N-氧化物重量的1.5~2.0倍，強(qiáng)堿溶液為氨氧化鐘溶液或氨氧化鋼溶液，強(qiáng)堿性是指抑 =12 ~14。
[0022] 進(jìn)一步地，步驟(5)中有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲燒，有機(jī)溶劑的加入體積為步驟(2) 中2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物的2~4倍。
[0023] 進(jìn)一步地，步驟(6)中有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲燒、乙酸乙醋、丙酬，有機(jī)溶劑的加 入體積為步驟(2)中2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物的1~3倍;萃取液干燥 劑為無(wú)水硫酸鋼或無(wú)水硫酸儀，優(yōu)選無(wú)水硫酸鋼;體系呈酸性是指pH = 2~5;結(jié)晶溫度為0 ~5°C。
[0024] 本發(fā)明的有益效果是:2-?甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽固體的純 度可達(dá)到98% W上，與按文獻(xiàn)方法制備所得的2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚油 狀物相比純度明顯提高；由于所得的2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽純度 高，其經(jīng)過(guò)氯代反應(yīng)得到的2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚不需要經(jīng)過(guò)成鹽純化 過(guò)程，可直接與2-琉基苯并咪挫反應(yīng)制備雷貝拉挫硫酸；與2-氯甲基-4-(甲氧基丙氧基)- 3-甲基化晚鹽酸鹽相比，2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽固體穩(wěn)定性好， 對(duì)運(yùn)輸、膽存條件無(wú)苛刻要求，能夠長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存，更適合作為雷貝拉挫鋼的中間體。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 現(xiàn)在結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，W下實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明而不是 對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
[00%] 實(shí)施例1
[0027]在反應(yīng)瓶中加入68g 3-甲氧基丙醇，攬拌下加入粉末狀氨氧化鋼90g，加完后于60 ~70°C反應(yīng)30分鐘。然后加入四下基漠化錠2.5g和2，3-二甲基-4-氯化晚-N-氧化物鹽酸鹽 105g，繼續(xù)于90~95 °C攬拌反應(yīng)6小時(shí)。降溫到室溫，加入500ml二氯甲燒和500ml水，分相， 水相再用二氯甲燒提取3次，有機(jī)相合并，回收二氯甲燒，得紅褐色殘留物115g左右，為2,3- 二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物，直接用于下步反應(yīng)。
[002引將2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物llOg與12g;氣甲橫酸混合，與 室溫下慢慢滴加乙酷氯64g，滴完后，于15~35°C之間保溫反應(yīng)5小時(shí);保溫反應(yīng)結(jié)束后慢慢 加入185ml水，用氨氧化鋼溶液將體系抑調(diào)到13~14,然后升溫到60~65°C保溫反應(yīng)5小時(shí)； 保溫結(jié)束后冷卻到室溫，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，減壓濃 縮至干，得濃縮物87g左右，用150ml二氯甲燒溶解，冷卻到5 °C W下，然后用飽和肥1乙酸乙 醋溶液調(diào)抑=3~4,于5°CW下攬拌結(jié)晶2小時(shí)左右;抽濾，濾餅用冷丙酬洗涂，于40°C左右 減壓烘干，得淡黃色或類白2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽76g左右，純度 (HPLC)98.0%W 上。
[0029] 實(shí)施例2
[0030] 參照實(shí)施例1制備得到2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物。
[0031] 將2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物llOg與12gS氣甲橫酸混合，與 室溫下慢慢滴加乙酷氯64g，滴完后，于15~35°C之間保溫反應(yīng)5小時(shí);保溫反應(yīng)結(jié)束后慢慢 加入185ml水，用氨氧化鋼溶液將體系抑調(diào)到13~14,然后升溫到60~65°C保溫反應(yīng)5小時(shí)； 保溫結(jié)束后冷卻到室溫，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，減壓濃 縮至干，得濃縮物87g左右，用150ml乙酸乙醋溶解，冷卻到5 °C W下，然后用飽和肥1乙酸乙 醋溶液調(diào)抑=3~4,于5°CW下攬拌結(jié)晶2小時(shí)左右;抽濾，濾餅用冷丙酬洗涂，于40°C左右 減壓烘干，得淡黃色或類白2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽8?左右，純度 (HPLC)98.0%W 上。
[0032] 實(shí)施例3
[0033] 參照實(shí)施例1制備得到2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物。
[0034] 將2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物llOg與12g;氣甲橫酸混合，與 室溫下慢慢滴加乙酷氯64g，滴完后，于15~35°C之間保溫反應(yīng)5小時(shí);保溫反應(yīng)結(jié)束后慢慢 加入185ml水，用氨氧化鋼溶液將體系抑調(diào)到13~14,然后升溫到60~65°C保溫反應(yīng)5小時(shí)； 保溫結(jié)束后冷卻到室溫，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，用無(wú)水 硫酸鋼干燥脫水，冷卻到5°CW下，用飽和HC1乙酸乙醋溶液調(diào)pH=3~4,于5°CW下攬拌結(jié) 晶2小時(shí)左右；抽濾，濾餅用冷丙酬洗涂，于40°C左右減壓烘干，得淡黃色或類白2-徑甲基- 4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽7?左右，純度化PLC)98.0%W上。
[0035] 實(shí)施例4
[0036] 參照實(shí)施例1制備得到2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物。
[0037] 將2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物llOg與12g;氣甲橫酸混合，與 室溫下慢慢滴加乙酷氯64g，滴完后，于15~35°C之間保溫反應(yīng)5小時(shí);保溫反應(yīng)結(jié)束后慢慢 加入185ml水，用氨氧化鋼溶液將體系抑調(diào)到13~14,然后升溫到60~65°C保溫反應(yīng)5小時(shí)； 保溫結(jié)束后冷卻到室溫，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，減壓濃 縮至干，得濃縮物87g左右，用150ml丙酬溶解，冷卻到5°C W下，然后用飽和HC1乙酸乙醋溶 液調(diào)抑=3~4,于5°CW下攬拌結(jié)晶2小時(shí)左右;抽濾，濾餅用冷丙酬洗涂，于40°C左右減壓 烘干，得淡黃色或類白2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基）-3-甲基化晚鹽酸鹽80g左右，純度 (HPLC)98.0%W 上。
[003引實(shí)施例5
[0039] 參照實(shí)施例1制備得到2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物。
[0040] 將2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物llOg與12g;氣甲橫酸混合，與 室溫下慢慢滴加乙酷氯64g，滴完后，于15~35°C之間保溫反應(yīng)5小時(shí);保溫反應(yīng)結(jié)束后慢慢 加入185ml水，用氨氧化鋼溶液將體系抑調(diào)到13~14,然后升溫到60~65°C保溫反應(yīng)5小時(shí)； 保溫結(jié)束后冷卻到室溫，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，減壓濃 縮至干，得濃縮物87g左右，用150ml二氯甲燒溶解，冷卻到5 °C W下，然后用飽和肥1乙酸乙 醋溶液調(diào)抑=2~3,于5°CW下攬拌結(jié)晶2小時(shí)左右;抽濾，濾餅用冷丙酬洗涂，于40°C左右 減壓烘干，得淡黃色或類白2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽76g左右，純度 (HPLC)98.0%W 上。
[0041 ] 實(shí)施例6
[0042]參照實(shí)施例1制備得到2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物。
[00創(chuàng)將2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物llOg與12g;氣甲橫酸混合，與 室溫下慢慢滴加乙酷氯64g，滴完后，于15~35°C之間保溫反應(yīng)5小時(shí);保溫反應(yīng)結(jié)束后慢慢 加入185ml水，用氨氧化鋼溶液將體系抑調(diào)到13~14,然后升溫到60~65°C保溫反應(yīng)5小時(shí)； 保溫結(jié)束后冷卻到室溫，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，減壓濃 縮至干，得濃縮物87g左右，用150ml二氯甲燒溶解，冷卻到5 °C W下，然后用飽和肥1乙酸乙 醋溶液調(diào)抑=4~5,于5°CW下攬拌結(jié)晶2小時(shí)左右;抽濾，濾餅用冷丙酬洗涂，于40°C左右 減壓烘干，得淡黃色或類白2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽7?左右，純度 (HPLC)98.0%W 上。
[0044] 實(shí)施例7
[0045] 參照實(shí)施例1制備得到2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物。
[0046] 將2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物llOg與12g;氣甲橫酸混合，與 室溫下慢慢滴加乙酷漠 lOOg，滴完后，于15~35 °C之間保溫反應(yīng)5小時(shí);保溫反應(yīng)結(jié)束后慢 慢加入185ml水，用氨氧化鋼溶液將體系pH調(diào)到13~14,然后升溫到60~65°C保溫反應(yīng)5小 時(shí);保溫結(jié)束后冷卻到室溫，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，減 壓濃縮至干，得濃縮物87g左右，用150ml二氯甲燒溶解，冷卻到5°C W下，然后用飽和HC1乙 酸乙醋溶液調(diào)pH = 2~3,于5°CW下攬拌結(jié)晶2小時(shí)左右；抽濾，濾餅用冷丙酬洗涂，于40°C 左右減壓烘干，得淡黃色或類白2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基化晚鹽酸鹽76g左右， 純度化PLC)98.0%W上。
[0047] 實(shí)施例8
[004引在反應(yīng)瓶中加入68g 3-甲氧基丙醇，攬拌下加入粉末狀氨氧化鋼90g，加完后于60 ~70°C反應(yīng)30分鐘。然后加入四下基氯化錠2g和2,3-二甲基-4-氯化晚-N-氧化物鹽酸鹽 105g，繼續(xù)于90~95 °C攬拌反應(yīng)6小時(shí)。降溫到室溫，加入500ml二氯甲燒和500ml水，分相， 水相再用二氯甲燒提取3次，有機(jī)相合并，回收二氯甲燒，得紅褐色殘留物115g左右，為2,3- 二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物，直接用于下步反應(yīng)。
[0049] 將2,3-二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-化晚-N-氧化物llOg與12g;氣甲橫酸混合，與 室溫下慢慢滴加乙酷氯64g，滴完后，于15~35°C之間保溫反應(yīng)5小時(shí);保溫反應(yīng)結(jié)束后慢慢 加入185ml水，用氨氧化鋼溶液將體系抑調(diào)到13~14,然后升溫到60~65°C保溫反應(yīng)5小時(shí)； 保溫結(jié)束后冷卻到室溫，加入340ml甲苯，分相，水相再用甲苯提取2次，合并甲苯相，減壓濃 縮至干，得濃縮物約84g，用150ml二氯甲燒溶解，冷卻到5 °C W下，然后用飽和HC1乙酸乙醋 溶液調(diào)抑=3~4,于5°CW下攬拌結(jié)晶2小時(shí)左右;抽濾，濾餅用冷丙酬洗涂，于40°C左右減 壓烘干，得淡黃色或類白2-徑甲基-4-(甲氧基丙氧基）-3-甲基化晚鹽酸鹽約75g，純度 (HPLC)98.0%W 上。
[0050] W上述依據(jù)本發(fā)明的理想實(shí)施例為啟示，通過(guò)上述的說(shuō)明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完 全可W在不偏離本項(xiàng)發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進(jìn)行多樣的變更W及修改。本項(xiàng)發(fā)明的技術(shù) 性范圍并不局限于說(shuō)明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來(lái)確定其技術(shù)性范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-羥甲基-4-(甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征是：包括 以下步驟： (1) 將3-甲氧基丙醇投入反應(yīng)瓶，加入強(qiáng)堿，60~70°C反應(yīng)20~40分鐘；加入催化劑和 2，3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物，85~100°C反應(yīng)5.5~6.5小時(shí)； (2) 降溫到室溫，加入鹵代烴和水，攪拌分相，有機(jī)相經(jīng)過(guò)干燥處理，濃縮干，得2，3-二 甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物； (3) 將2,3_二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物和三氟甲磺酸混合，然后慢慢滴 加乙酰鹵，滴完后15~35°C反應(yīng)4~6小時(shí)； (4) 加入水，用堿溶液將體系調(diào)至強(qiáng)堿性，50~70 °C反應(yīng)4.5~5.5小時(shí)； (5) 加入有機(jī)溶劑萃取2-羥甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶； (6) 萃取液濃縮干，加入有機(jī)溶劑溶解，然后加入飽和HC1乙酸乙酯溶液至體系呈酸性， 攪拌結(jié)晶；或者萃取液經(jīng)過(guò)干燥處理后直接加入飽和HC1乙酸乙酯溶液至體系呈酸性，攪拌 結(jié)晶； (7) 過(guò)濾，減壓烘干，得類白色至淺黃色2-羥甲基-4-(甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶鹽酸 鹽固體，純度98.0%以上。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥甲基-4-(甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶鹽酸鹽的制備方 法，其特征是:所述的步驟(1)中強(qiáng)堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉，催化劑是指相轉(zhuǎn)移催化劑，包 括四丁基氯化銨、四丁基溴化銨或氯化芐基三乙胺；3-甲氧基丙醇與2,3_二甲基-4-氯吡 啶-N-氧化物的摩爾比為1.3~1.5:1，強(qiáng)堿與2，3_二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的摩爾比為3 ~5:1，催化劑與2，3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的摩爾比為0.01~0.02:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥甲基-4-(甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶鹽酸鹽的制備方 法，其特征是:所述的步驟(2)中鹵代烴為二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；鹵代烴和水的加入總 體積為步驟(1)中2，3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的5倍。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥甲基-4-(甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶鹽酸鹽的制備方 法，其特征是:所述的步驟(3)中乙酰鹵為乙酰氯、乙酰溴，三氟甲磺酸與2,3_二甲基-4-(甲 氧基丙氧基)_吡啶-N-氧化物的摩爾比為0.1~0.2:1，乙酰鹵與2,3_二甲基-4-(甲氧基丙 氧基)_吡啶-N-氧化物的摩爾比為1.2~2.0:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥甲基-4-(甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶鹽酸鹽的制備方 法，其特征是:所述的步驟(4)中水的加入量為步驟(2)中2,3_二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物重量的1.5~2.0倍，強(qiáng)堿溶液為氫氧化鉀溶液或氫氧化鈉溶液，強(qiáng)堿性是指 pH=12 ~14。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥甲基-4-(甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶鹽酸鹽的制備方 法，其特征是:所述的步驟(5)中有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲烷，有機(jī)溶劑的加入體積為步驟 (2)中2,3_二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物的2~4倍。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-羥甲基-4-(甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶鹽酸鹽的制備方 法，其特征是:所述的步驟(6)中有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，有機(jī)溶劑的加 入體積為步驟(2)中2,3_二甲基-4-(甲氧基丙氧基)-吡啶-N-氧化物的1~3倍;萃取液干燥 劑為無(wú)水硫酸鈉或無(wú)水硫酸鎂，優(yōu)選無(wú)水硫酸鈉;體系呈酸性是指pH = 2~5;結(jié)晶溫度為0 ~5V。
【文檔編號(hào)】C07D213/68GK106083705SQ201610414981
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日 公開號(hào)201610414981.3, CN 106083705 A, CN 106083705A, CN 201610414981, CN-A-106083705, CN106083705 A, CN106083705A, CN201610414981, CN201610414981.3
【發(fā)明人】陳敖, 李鳴海, 張耀華, 張之建, 巢向紅
【申請(qǐng)人】上藥康麗（常州）藥業(yè)有限公司