含2?吡啶酮環(huán)側(cè)鏈的2?氨基吡啶衍生物及制備和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明提供一種含2?吡啶酮環(huán)側(cè)鏈的2?氨基吡啶衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體，主要是以2?氨基吡啶為母核，通過與4?溴代?2?吡啶酮環(huán)偶聯(lián)得到目標(biāo)化合物。實(shí)驗(yàn)證明，在細(xì)胞水平對(duì)與ALK酪氨酸激酶活性相關(guān)的腫瘤細(xì)胞Karpas299(NPM?ALK陽性細(xì)胞株)、NCI?H2228(EML4?ALK陽性細(xì)胞株)、SKN?BE2(ALK基因擴(kuò)增細(xì)胞株)以及SH?SY5Y(ALK F1174突變細(xì)胞株)具有顯著的增殖抑制作用，可制備相應(yīng)抗腫瘤細(xì)胞藥物。結(jié)構(gòu)通式I為：。
【專利說明】
含2-P比暗酬環(huán)側(cè)鏈的2-氨基P比暗衍生物及制備和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體設(shè)及一種含2-化晚酬環(huán)側(cè)鏈的2-氨基化晚衍生物，W 及制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] Anaplastic lymphoma kinase(ALK)，即間變性淋己瘤激酶，是一種隸屬于膜島素 受體超家族的受體酪氨酸激酶。1994年由Morris和化iota等從間變性大細(xì)胞淋己瘤 (Anaplastic la;rge cell lymphoma,A1XL)中 W -種激活的融合癌基因的形式(NPM-ALK) 發(fā)現(xiàn)了 ALK，隨后連續(xù)的研究在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)了多種ALK的融合形式，其中包括非小細(xì)胞 肺癌、炎性肌纖維細(xì)胞瘤、彌漫性大B細(xì)胞性淋己瘤等。完整的ALK基因具有典型的受體酪氨 酸激酶的特征，包含一個(gè)胞外區(qū)，一個(gè)疏水的跨膜區(qū)域和一個(gè)胞內(nèi)的激酶區(qū)。ALK與細(xì)胞生 長(zhǎng)、增殖、遷移息息相關(guān)。最近幾年，ALK抑制劑在腫瘤治療中得到了快速發(fā)展，然而早期上 市的藥物如Pfizer研發(fā)的化izotinA，最初治療有效的患者在6-12個(gè)月會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象， 結(jié)果顯示患者耐藥大部分是由于ALK上的位點(diǎn)突變影響了藥物分子和ALK酪氨酸激酶的結(jié) 合親和力。因此，國內(nèi)外眾多制藥公司加快了新型ALK抑制劑的研發(fā)步伐。Novadis公司研 發(fā)的〔61'；[1:;[]1化和化11邑曰;[/1?0(3116公司研發(fā)的416(31:;[]1化先后于2014年4月和2014年7月被批 準(zhǔn)上市，為新型ALK抑制劑的研發(fā)起了一個(gè)很好的推動(dòng)作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種含2-化晚酬環(huán)側(cè)鏈的2-氨基化晚衍生物或其對(duì)映異構(gòu) 體，具有W下結(jié)構(gòu)通式I:
[0004]
[0005] 其中：
[0006] Rl選自氨、Cl~C6烷基、C3~C6醋基、C2~C6鏈氨基、Cl~C2烷基取代的C2~C6鏈氨基、 叔下氧幾基取代的C2~C6鏈氨基；
[0007] R2為氨、甲基；
[000引R3為取代或者未取代的苯基W及取代或未取代的雜芳基，所述的取代為被Cl~C6 烷基、面素、Cl~C6烷基氧基、氯基、Ξ氣甲基中的一種或多種所取代；
[0009] X取自氨、氧、硫或酷胺。
[0010] 本發(fā)明所述的含2-化晚酬環(huán)側(cè)鏈的2-氨基化晚衍生物或其對(duì)應(yīng)異構(gòu)體為如下任 一化合物：
[0011] 6-氨基-[3,4'_二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物 1);
[001^ 6-氨基-Γ-甲基-[3,4，-二郵晚]-2，（ΓΗ)-酬（化合物 2);
[OOU] 6-氨基-Γ-芐基-[3,4，-二郵晚]-2，（ΓΗ)-酬（化合物 3);
[0014] 6-氨基-Γ-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物4);
[0015] 6-氨基-5-(節(jié)氧基)-[3，4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物5);
[0016] 6-氨基-5-(節(jié)氧基)-Γ-甲基-[3，4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物6);
[0017] 6-氨基-5-(節(jié)氧基)-Γ-芐基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物7);
[0018] 6-氨基-5-(節(jié)氧基)-1'-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化 合物8);
[0019] 6-氨基-5-((2,6-二氣芐基)氧代)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物9);
[0020] 6-氨基-5-( (2,6-二氣芐基)氧代)-Γ-甲基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物 10);
[0021] 6-氨基-5-((2,6-二氣芐基)氧代)-Γ-芐基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物 11);
[0022] 6-氨基-5-((2,6-二氣芐基)氧代)-Γ-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]- 2'（ΓH)-酬(化合物12);
[0023] 6-氨基-5-(1-苯基乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物13);
[0024] 6-氨基-Γ-甲基-5-( 1-苯基乙氧基)-[3，4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物14);
[0025] 6-氨基-5-(1-(對(duì)甲基苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物15);
[00%] 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(對(duì)甲基苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合 物 16);
[0027] 6-氨基-5-(1-(4-氯苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物17);
[00%] 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(4-氯苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'α'Η)-酬(化合物 18);
[0029] 6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合 物 19);
[0030] 6-氨基-Γ-甲基-5-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓH)- 酬(化合物20);
[0031] 6-氨基-Γ-芐基-5-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓH)- 酬(化合物21);
[0032] 6-氨基-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-1 '-(2-(二甲基氨基）乙氧基)-[3, 4'-二化晚]-2'（ΓH)-酬(化合物22);
[0033] 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-2-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'α'Η)-酬(化合物 23) ;
[0034] 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-3-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'α'Η)-酬(化合物 24) ;
[0035] 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-4-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'α'Η)-酬(化合物 25) ;
[0036] (R)-6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4'-二化晚]-2'α'Η)-酬 (化合物26);
[0037] (R)-6-氨基-1'-甲基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2' 0-H)-酬(化合物27);
[003引 （R)-6-氨基-Γ-芐基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2' 0-H)-酬(化合物28);
[0039] (R)-6-氨基-5-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-Γ-(2-(二甲基氨基）乙氧基)- [3,4'-二化晚]-2'（ΓH)-酬(化合物29);
[0040] (R)-6-氨基-1'-乙基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2' 0-H)-酬(化合物30);
[0041] 乙基-(R)-2-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-2'-氧基-[3,4'-二化 晚]-Γ(2'Η)-基）乙酸醋(化合物31);
[0042] (R)-6-氨基-1'-丙基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2' 0-H)-酬(化合物32);
[0043] 6-氨基-N-芐基-2 '-氧基-Γ，2 '-二氨-[3，4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物33);
[0044] 6-氨基-N-芐基-Γ-甲基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合 物34);
[0045] 6-氨基-Ν，Γ二芐基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺（化合物 35);
[0046] 6-氨基-Ν-(2,6-二氣芐基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺（化 合物36);
[0047] 6-氨基-Ν-(4-甲氧基苯基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化 合物37);
[004引6-氨基-2 ' -氧基-Ν-苯基-Γ，2 ' -二氨-[3，4 ' -二化晚]-5-甲酯胺(化合物38);
[0049] 6-氨基-Ν-(4-氣苯基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物 39);
[0050] 6-氨基-2'-氧基-Ν-α-苯基乙基二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合 物 40);
[0051] 6-氨基-Γ-甲基-2'-氧基-(1-苯基乙基二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺 (化合物41);
[0化2] 6-氨基-Γ-芐基-2'-氧基-Ν-(1-苯基乙基二氨-[3,4'_二化晚]-5-甲酯 胺(化合物42);
[0化3] 6-氨基-Ν-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）-2 '-氧基-1' , 2 '-二氨-[3,4 '-二R比 晚]-5-甲酯胺(化合物43);
[0054] 6-氨基-Ν-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)-Γ-甲基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3， 4 ' -二化晚]-5-甲酯胺(化合物44);
[0055] 6-氨基-1 芐基-Ν-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）-2'-氧基-1 '，2'-二氨-[3, 4 ' -二化晚]-5-甲酯胺(化合物45);
[0056] (R)-6-氨基-5-((l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓH)- 酬(化合物46);
[0057] (R)-6-氨基-5-((l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-Γ-甲基[3,4'-二化晚]- 2'（ΓH)-酬(化合物47);
[005引（R)-6-氨基-1'-芐基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-[3,4'-二化晚]- 2'（ΓΗ)-酬(化合物48);
[0059] (R)-6-氨基-5-( (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-1 '-(2-(二甲基氨基）乙 基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物 49);
[0060] 乙基(R)-2-(6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-2'-氧基-[3,4'- 化晚]-Γ (2'H)-基）乙酸醋(化合物50);
[0061] (R)-6-氨基-5-((l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-Γ-乙基-[3,4'-二化晚]- 2'（ΓH)-酬(化合物51);
[0062] 叔下基-(r)-(2-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-2'-氧-[3,4'-二 化晚]-Γ(2'Η)-基）乙基)簇酸醋(化合物52);
[0063] (R)-6-氨基-1 '-(2-氨基乙基)-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二 R比 晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物53)。
[0064] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述的含2-化晚酬環(huán)側(cè)鏈的2-氨基化晚衍生物或其 對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的制備方法，通過W下步驟實(shí)現(xiàn)：
[0065] (1)化合物A制備:在冰浴條件下，原料2-氨基化晚I和醋酸錠在乙臘中攬拌lOmin， 然后分批加入NBS(N-漠代班巧酷亞胺），待NBS加完后在相同條件下再攬拌半小時(shí)，便得到 了漠代產(chǎn)物5-漠-2-氨基化晚II。在無水無氧操作條件下，5-漠-2-氨基化晚II與聯(lián)棚酸頻 那醇醋和醋酸鐘在鈕催化劑催化作用下發(fā)生棚酸化作用生成了（6-氨基化晚-3-基）棚酸， 該產(chǎn)物可W不用分離，液質(zhì)聯(lián)用儀化C-MS)監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，采用"一鍋法"，直接向反應(yīng)體 系投入中間體含取代基的2-化晚酬III和適量鈕催化劑W及碳酸飽，110°C攬拌過夜，最終 得到了目標(biāo)化合物A。反應(yīng)式：
[0066]
[0067] 其中取代基的定義同結(jié)構(gòu)通式I，試劑和反應(yīng)條件:a)乙臘，0°(：，0.5}1;6)1，4-二氧 六環(huán)，80°C ;c)l ,4-二氧六環(huán)，110°C，10h;
[0068] (2)化合物B制備：W苯乙酬IV為起始原料，W甲醇為溶劑，冰浴條件下少量多次分 批加入棚氨化鋼，然后逐漸恢復(fù)至室溫，反應(yīng)化后生成1-苯乙醇V。在冰浴條件下，將1-苯乙 醇V溶于干燥的四氨巧喃中，隨后加入2-徑基-3-硝基化晚VI和Ξ苯基麟，然后進(jìn)行氮?dú)獗?護(hù)，偶氮二異下臘化EAD)逐滴緩慢加入到反應(yīng)體系中，滴加完畢后室溫?cái)埌柽^夜，得到2-硝 基-3-(1-乙氧苯基）化晚VII。2-硝基-3-(1-乙氧苯基川比晚VII經(jīng)鐵粉還原得到3-(1-乙氧 苯基)化晚-2-胺νΠΚ3-(1-乙氧苯基)化晚-2-胺VIII經(jīng)NBS(N-漠代班巧酷亞胺)漠代生成 5-漠-3-(1-乙氧苯基川比晚-2-胺IX。在無水無氧操作條件下，5-漠-3-(1-乙氧苯基川比晚- 2-胺IX與聯(lián)棚酸頻那醇醋和醋酸鐘在鈕催化劑催化作用下發(fā)生棚酸化作用生成了（6-氨 基-5-(1-乙氧苯基川比晚-3-基)棚酸，該產(chǎn)物可W不用分離，待LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，我們 采用"一鍋法"，直接向反應(yīng)體系投入含取代基的2-化晚酬ΙΠ 和適量鈕催化劑W及碳酸飽， 110°C攬拌過夜，最終得到了目標(biāo)化合物B。反應(yīng)式：
[0069] '> '、
[0070] 其中取代基的定義同結(jié)構(gòu)通式I，試劑和反應(yīng)條件:a)甲醇，(TC-室溫，2h;b)四氨 巧喃，〇°C，4h;c)乙醇，回流ah，d)乙臘，0°C，15min;e)l，4-二氧六環(huán)，110°C，8h;f)l，4-二 氧六環(huán)，110°C，10h。
[0071] (3)化合物C制備：在冰浴條件下，1-苯乙醇V和Ξ乙胺溶于干燥的二氯甲燒中，甲 橫酷氯逐滴加入，待甲橫酷氯滴加完畢后逐步恢復(fù)至室溫，然后攬拌過夜得到1-苯乙基甲 橫酸醋xa-苯乙基甲橫酸醋X經(jīng)疊氮化得到（1-疊氮乙基）苯XI。（1-疊氮乙基）苯XI在鋒粉 作用下發(fā)生還原得到1-苯乙胺XIK1-苯乙胺ΧΠ 與2-氨基-5-漠煙酸在2-(7-氧化苯并Ξ氮 挫）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸醋（HATU)和N，N-二異丙基乙胺(DI陽A)作用下，在N，N- 二甲基甲酯胺(DMF)中發(fā)生縮合反應(yīng)生成2-氨基-5-漠-Ν-α-苯乙基)煙酷胺XIII。在無水 無氧條件下，2-氨基-5-漠-Ν-α-苯乙基)煙酷胺XIII、醋酸鐘與聯(lián)棚酸頻那醇醋在鈕催化 劑催化作用下發(fā)生棚酸化反應(yīng)，生成了（6-氨基-5-((1-苯乙基）氨基甲酯）化晚-3-基）棚 酸，該產(chǎn)物可W不用分離，我們采用"一鍋法'，待LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，直接向反應(yīng)體系投 入中間體2-化晚酬III和適量鈕催化劑W及碳酸飽，110°C攬拌過夜，最終得到了目標(biāo)化合 物C。反應(yīng)式：
[0072]
[0073] 其中取代基的定義同結(jié)構(gòu)通式I，試劑和反應(yīng)條件:a)二氯甲燒，0°C-室溫，1化;b) N，N-二甲基甲酯胺，50°C，她;C)體積比為3:1的乙醇/水，室溫，3h，d)N，N-二甲基甲酯胺，0 °C，室溫，她;e) 1，4-二氧六環(huán)，80 °C，她;f) 1，4-二氧六環(huán)，100 °C，1 Oh。
[0074] (4)化合物D制備:在室溫條件下，2-硝基-3-?基化晚VI與二甲氨基硫代甲酯氯在 1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛燒(DABC0)的作用下生成0-(2-硝基化晚-3-基)-二甲基硫代氨 基甲酸醋XIV。W二苯酸作溶劑，160°C高溫條件下0-(2-硝基化晚-3-基)-二甲基硫代氨基 甲酸醋XIV變成S-( 2-硝基化晚-3-基)-二甲基硫代氨基甲酸醋XV。S-( 2-硝基化晚-3-基)- 二甲基硫代氨基甲酸醋XV在1-苯乙醇作用下發(fā)生取代反應(yīng)生成2-硝基-3-((1-苯乙基)硫 代)化晚XVI。2-硝基-3-( (1-苯乙基)硫代川比晚XVI經(jīng)過鐵粉還原生成3-( (1-苯乙基)硫代） 化晚-2-胺XVII，3-( (1-苯乙基)硫代)郵晚-2-胺XVII經(jīng)過漠代生成5-漠-3-( (1-苯乙基)硫 代川比晚-2-胺XVIII。在無水無氧條件下5-漠-3-((1-苯乙基)硫代)化晚-2-胺XVIII、醋酸 鐘與聯(lián)棚酸頻那醇醋在鈕催化劑催化作用下發(fā)生棚酸化反應(yīng)，生成了（6-氨基-5-((1-苯乙 基)硫代)郵晚-3-基)棚酸，該產(chǎn)物可W不用分離，我們采用"一鍋法"，待LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)完 成后，直接向反應(yīng)體系投入中間體2-化晚酬III和適量鈕催化劑W及碳酸飽，110°C攬拌過 夜，最終得到了目標(biāo)化合物D。反應(yīng)式：
[0075]
[0076] 試劑和反應(yīng)條件:a)N，N-二甲基甲酯胺，室溫，24h;b) 160°C，3h;c)氨氧化鐘，體積 比為2:1:1的甲醇/四氨巧喃/水，0°C-室溫;d)乙醇，回流;e)漠素，碳酸鐘，二氯甲燒，0°C; f) 1，4-二氧六環(huán)，80°C，她;g) 1，4-二氧六環(huán)，110°C，1 Oh。其中取代基的定義同結(jié)構(gòu)通式I。
[0077] 本發(fā)明制備方法中所設(shè)及的原料或中間體，可直接購買，或按照實(shí)施例部分提及 的文獻(xiàn)方法制備。
[0078] 本發(fā)明制備方法中所述的式I化合物，可W用有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域及技術(shù)人 員熟知的多種方法制備，可W使用上面所描述的方法來制備本發(fā)明的化合物，將理解的是 當(dāng)給出典型的或優(yōu)選的工藝操作條件（即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等 等），還可W使用其他工藝操作條件，除非另有說明。最佳反應(yīng)條件可W隨所用的具體反應(yīng) 物或溶劑而變化，但運(yùn)些條件可W由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)最佳化過程加 W確定。通常， 可W使用如上所述的反應(yīng)路線及工藝制備本發(fā)明化合物，但并不限于反應(yīng)條件中的試劑和 溶劑。
[0079] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所述的含2-化晚酬環(huán)側(cè)鏈的2-氨基化晚衍生物及其 對(duì)映異構(gòu)體在制備抗腫瘤細(xì)胞藥物中的應(yīng)用。所述腫瘤細(xì)胞是指在細(xì)胞水平對(duì)與ALK酪氨 酸激酶活性相關(guān)的腫瘤細(xì)胞Ka巧as299(NPM-ALK陽性細(xì)胞株）、NCI-H2228化ML4-ALK陽性細(xì) 胞株）、SKN-邸2 (ALK基因擴(kuò)增細(xì)胞株）W及細(xì)-SY5Y(ALK F1174突變細(xì)胞株）。實(shí)驗(yàn)證明，在 細(xì)胞水平對(duì)與ALK酪氨酸激酶活性相關(guān)的腫瘤細(xì)胞Karpas299(NPM-ALK陽性細(xì)胞株）、NCI- 肥228化ML4-ALK陽性細(xì)胞株）、SKN-BE2(ALK基因擴(kuò)增細(xì)胞株）W及甜-SY5Y(ALK F1174突變 細(xì)胞株)具有顯著的增殖抑制作用，可制備相應(yīng)抗腫瘤細(xì)胞藥物。
[0080] 本發(fā)明提供了一類全新的2-氨基化晚衍生物，其藥效學(xué)實(shí)施例實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在 細(xì)胞水平對(duì)與ALK酪氨酸激酶活性相關(guān)的腫瘤細(xì)胞化arpas299、NCI-H2228、SKN-BE2W及 SH-SY5Y)具有顯著的增殖抑制作用，特別是對(duì)細(xì)胞株Karpas299有較好的抑制效果，為設(shè)計(jì) 新型ALK抑制劑提供了可能。
【具體實(shí)施方式】
[0081] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范 圍之中，下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明 書選擇。
[0082] 實(shí)施例1:6-氨基-[3，4 ' -二化晚]-2 '（ ΓH)-酬(化合物1):
[0083]
試鄉(xiāng)和校協(xié):糸件：a) CHsCN, 0。。0.5 h; b) Dtoxane,孤。C,獻(xiàn):C) D虹xane,110。。10氏
[0084] 步驟；
[0085] 5-漠-2-氨基R比晚（10.0 mmol)與聯(lián)棚酸頻那醇醋（11. Ommol)和醋酸鐘（15. Ommol) 溶于20血無水二氧六環(huán)中，然后加入?(1((19時(shí))(：12(0.5111111〇1)，氮?dú)庵脫Q，80°(：加熱8}1，1(：-18 監(jiān)測(cè)反應(yīng)待原料消失。待反應(yīng)自然冷卻，不分離，直接再向反應(yīng)體系中加入碳酸飽 (15. Ommol)、Pd(dppf )Cl2(0.5mmol)和4-漠化晚-2( 1H)-酬（11. Ommol)，然后再加入0.5mL 水，110°C攬拌過夜。待反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)體系用娃藻±過濾，濾液旋干，再用DCM進(jìn)行萃取。合 并有機(jī)相，然后無水化2S化干燥，過濾，旋蒸，粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離(DCM:Me0H = 20:1)，得 到6-氨基-[3,4'-二化晚]-2'（l'H)-酬，黃色固體，產(chǎn)率72%。m.p.l87-189°C;lHNMR (500MHz，DMS0)Sll.45(s，lH)，8.31(d，J=1.8Hz，lH)，7.74(dd，J = 8.7,2.3Hz，lH)，7.36 (d，J = 6.7Hz，lH)，6.49(dd，J=14.9,8.7Hz，3H)，6.36(s，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for CioH曲30[M+H] + : 188.0818，化 und: 188.0816.
[00化]實(shí)施例2:6-氨基-Γ -甲基-[3，4 ' -二化晚]-2 '（ ΓΗ)-酬
[0087]參照實(shí)施例1的方法，只是將原料4-漠化晚-2(1Η)-酬換成4-漠-1-甲基-2( 1Η)- 酬，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=10:l)得到黃色固體， 收率為68 %。
[008引 m.p.233-236°C;iH NMR(500MHz，DMS0)S8.32(d，J = 2.3Hz，lH)，7.74(dd，J = 8.7， 2.細(xì)z，lH)，7.66(dJ = 7.1Hz，lH)，6.55(dJ=1.9Hz，lH)，6.52(ddJ = 7.1，2.1Hz，lH), 6.50-6.45(m，lH)，6.36(s，2H)，3.39(s，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for CiiHii化0[M+扣+ : 202.0975,Found:202.0976.m.p.>250°C ；
[0089] 實(shí)施例3:6-氨基-Γ -芐基-[3，4 ' -二化晚]-2 '（ ΓH)-酬
[0090] 參照實(shí)施例1的方法，只是將原料4-漠化晚酬換成1-芐基-4-漠 酬，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=10:l)得到白色固體， 收率為60 %。
[0091] m.p.207-209°C;iH NMR(500MHz，DMS0)S8.33(s，lH)，7.75(dd，J=10.2,4.5Hz, 2H),7.38-7.20(m,5H),6.65-6.54(m,2H) ,6.48(d J = 8.7Hz , IH), 6.38(s , 2H), 5.08(s , 2H);HRMS(ESI):m/z calcd for Ci7Hi5N3〇[M+H] + :278.1288,化und:278.1288.
[0092] 實(shí)施例4:6-氨基-r-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]酬
[0093] 參照實(shí)施例1的方法，只是將原料4-漠化晚酬換成4-漠-1-(2-(二甲基氨 基）乙基川比晚酬，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/MeOH= 10:1)得到黃色固體，收率為57%。
[0094] m.p.219-22(TC;iH NMR(500MHz，DMS0)S8.31(d，J = 2.3Hz，lH)，7.75(dd，J = 8.5， 2.細(xì)z，lH)，7.66(dJ = 7.1Hz，lH)，6.55(dJ=1.9Hz，lH)，6.53(ddJ = 7.1，2.1Hz，lH), 6.52-6.43(m，lH)，6.35(s，2H) ,3.98( t，J = 6.2Hz，2H), 2.61 (t，J = 6.2Hz，2H)，2.28(s, 細(xì)）；HRMS(ESI):m/z calcd for CwHi8N4〇[M+扣+ :259.1553，F(xiàn)ound:259.1563.
[OOM] 實(shí)施例5:6-氨基-5-(節(jié)氧基)-[3,4'-二化晚]酬
[0096] 3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺（10.0 mmol)與聯(lián)棚酸頻那醇醋（10.0 mmol)和醋酸鐘 (15. Ommo 1)溶于20mL無水二氧六環(huán)中，然后加入Pd(dppf)C12(0.5mmo 1)，氮?dú)庵脫Q，80°C加 熱化，LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)待原料消失。待反應(yīng)自然冷卻，不分離，直接再向反應(yīng)體系中加入碳酸 飽（15.0111111〇1)、？(1((199門(：12(0.5111111〇1)和4-漠化晚-2(^)-酬（11.0111111〇1)，然后再加入 0.5mL水，110°C攬拌過夜。待反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)體系用娃藻±過濾，濾液旋干，再用DCM進(jìn)行萃 取。合并有機(jī)相，然后無水化2S化干燥，過濾，旋蒸，粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離(DCM: Me0H = 20: 1)，得到白色固體，產(chǎn)率76%。
[0097] m. P . 231-2：M°C ; 1h NMR(500MHz，DMS0) δ11.40(S，1H)，7.94(d，J= 1.5Hz，1H)， 7.52(d，J = 7.3Hz，2H)，7.45-7.36(m，3H)，7.36-7.26(m，2H)，6.54(d，J=1.4Hz，lH)，6.49 (ddJ = 6.9，1.7Hz，lH)，6.18(s，2H)，5.25(s，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl訊化化02[M +H] + :294.1237Jound:294.1228.
[009引實(shí)施例6:6-氨基-5-(節(jié)氧基)-r-甲基-[3，4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0099] 參照實(shí)施例5的方法，只是將4-漠化晚-2(1Η)-酬換成4-漠-1-甲基-2(1Η)-酬，反 應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=20:l)得到淡白色固體，收率 為 70%。
[0100] m.p.215-216°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S7.96(d，J=1.6Hz，lH)，7.66(d，J = 7.1Hz，lH)，7.52(d J = 7.3Hz，2H)，7.43(d J=l.細(xì)z，lH)，7.38(t J = 7.5Hz，2H)，7.31(t, J = 7.3Hz，lH)，6.63(d，J=1.8Hz，lH)，6.56(dd，J = 7.1，2.0Hz，lH)，6.18(s，2H)，5.25(s， 2H)，3.39(s，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i7N3〇2[M+Hr:308.1394，F(xiàn)ound: 308.1394.
[0101] 實(shí)施例7:6-氨基-5-(節(jié)氧基)-r-芐基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0102] 參照實(shí)施例5的方法，只是將4-漠化晚-2( 1H)-酬換成1-芐基-4-漠-2( 1H)-酬，反 應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=20:l)得到淡白色固體，收率 為 58%。
[0103] m.p. 174-176°c ;咕匪R(500MHz，DMS0)S7.97(d，J=1.8Hz，lH)，7.76(d，J = 7.2Hz，lH)，7.52(dJ = 7.3Hz，2H)，7.45(dJ=1.7Hz，lH)，7.38(tJ = 7.5Hz，2H)，7.35- 7.16(m，6H)，6.68(d，J=1.9Hz，lH)，6.61(dd，J = 7.2,2.0Hz，lH)，6.22(s，2H)，5.25(s, 2H)，5.09(s，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for C24H2iN3〇2[M+Hr:384.1707，F(xiàn)ound: 384.1709.
[0104] 實(shí)施例8:6-氨基-5-(節(jié)氧基)-Γ-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]-2'（Γ Η)-酬
[0105] 參照實(shí)施例5的方法，只是將4-漠化晚-2(1Η)-酬換成4-漠-1-(2-(二甲基氨基）乙 基)化晚酬，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=20:l) 得到黃色固體，收率為52%。
[0106] m.p. 154-157°c ;咕匪R(500MHz，DMS0)S7.98(d，J=1.6Hz，lH)，7.65(d，J = 7.1Hz，lH)，7.51(d J = 7.3Hz，2H)，7.42(d J=l.細(xì)z，lH)，7.36(tJ = 7.5Hz，2H)，7.32(t, J = 7.3Hz，lH)，6.65(d，J=1.8Hz，lH)，6.55(dd，J = 7.1，2.0Hz，lH)，6.18(s，2H)，5.25(s， 2H)，3.96(t，J = 6.2Hz，2H)，2.63(tJ = 6.2Hz，2H)，2.27(s，W);HRMS(ESI):m/zcalcd for C21 出4N402[M+H] + :365.1972'Found:365.1968.
[0107] 實(shí)施例9:6-氨基-5-( (2，6-二氣芐基)氧代)-[3，4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0108] 參照實(shí)施例5的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-((2,6-二氣 芐基)氧）化晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=20: 1)得到白色固體，收率為66%。
[0109] m.p.214-216°C;iHMlR(500MHz，DMS0)Sll.41(s，lH)，7.97(d，J=1.9Hz，lH)， 7.64-7.47(m，2H)，7.35(d，J = 6.9Hz，lH)，7.18(t，J = 8.0Hz，2H)，6.60(d，J=l.細(xì)z，lH)， 6.54(dd，J=7.0，1.8Hz，lH)，6.04(s，2H)，5.23(s，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl 訊 13F2 化 02[M+H] + : 330.1049，F(xiàn)ound: 330.1044.
[0110] 實(shí)施例10:6-氨基-5-((2,6-二氣芐基)氧代)-r-甲基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)- 酬
[0111] 參照實(shí)施例6的方法，只是將只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-((2, 6-二氣芐基)氧)化晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/MeOH = 20:1)得到黑色固體，收率為70 %。
[0112] m.p. 174-176°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S8.00(d，J=1.7Hz，lH)，7.68(d，J = 7.1Hz，lH)，7.59-7.48(m，2H)，7.18(t，J = 8.0Hz，2H)，6.69(d，J=1.9Hz，lH)，6.60(dd，J = 7.2,2.0Hz，lH)，6.05(s，2H)，5.24(s，2H)，3.41(s，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl 抽 15F2 化 02[M+H] + : 344.1205，F(xiàn)ound: 344.1208.
[011引實(shí)施例11:6-氨基-5-((2,6-二氣芐基)氧代)-r-芐基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)- 酬
[0114] 參照實(shí)施例7的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-((2,6-二氣 芐基)氧）化晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=20: 1)得到黃色固體，收率為50%。
[0115] m.p.l69-172°C;iHMffi(500MHz，DMS0)S8.01(d，J=1.8Hz，lH)，7.78(d，J = 7.2Hz，lH)，7.58(d，J=1.9Hz，lH)，7.56-7.46(m，lH)，7.38-7.24(m，5H)，7.22-7.12(m, 2H)，6.73(d，J = 2.0Hz，lH)，6.65(dd，J = 7.2,2.1Hz，lH)，6.07(s，2H)，5.23(s，2H)，5.10 (s，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for C24H19F2化02[M+H] + :420.1518,化und:420.1518.
[0116] 實(shí)施例12:6-氨基-5-((2,6-二氣芐基)氧代)-r-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'- 二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0117]參照實(shí)施例8的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-((2,6-二氣 芐基)氧）化晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=20: 1)得到黃色固體，收率為47%。
[011 引 m.p.69-7rC;iH 醒R(500MHz，DMS0)S8.00(s，lH)，7.62(d，J = 7.2Hz，lH)，7.57 (d，J=l.甜z，lH)，7.52(ddd，J=15.1，8.3,6.8Hz，lH)，7.18(t，J = 8.0Hz，2H)，6.67(d，J = 1.8Hz，lH)，6.59(dd，J = 7.2,2.0Hz，lH)，6.05(s，2H)，5.23(s，2H)，3.97(t，J = 6.3Hz，2H)， 2.54(t，J = 5.7Hz，2H)，2.21(s，6H);HRMS(ESI):m/z calcd for C21 出2F2N402[M+H] + : 401.1784,Found:401.1782.
[0119] 實(shí)施例13:6-氨基-5-(1-苯基乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0120] 參照實(shí)施例5的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-(1-苯基乙 氧基川比晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化化CM/MeOH= 20:1)得 到灰色固體，收率為71 %。
[01 別]m.p.231-233。C;lH匪R(500MHz，DMS0)δll.39(s，lH)，7.85(d，J=l.細(xì)z，lH)， 7.48(d，J = 7.4Hz，2H)，7.32(dd，J=15.4,7.6Hz，3H)，7.22(dd，J=15.3,4.4Hz，2H)，6.37 (d，J = 4.細(xì)z，2H)，6.24(s，2H)，5.73(q，J = 6.2Hz，lH)，1.57(d，J = 6.3Hz，3H);HRMS(ESI): m/z calcd for Cl抽i7N3〇2[M+扣+ :308.1394,Found:308.1394.
[0122] 實(shí)施例14:6-氨基-Γ-甲基-5-(1-苯基乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0123] 參照實(shí)施例6的方法，只是將只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-(1- 苯基乙氧基）化晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/MeOH = 20:1)得到黑色固體，收率為65 %。
[0124] m.p.205-207°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S7.87(d，J= 1.3Hz，1H) ,7.61 (d，J = 7.1Hz，lH)，7.48(d J = 7.4Hz，2H) ,7.32( tJ = 7.5Hz, 2H), 7.23(ddJ = 8.1,4.5Hz，2H), 6.47(d，J=1.5Hz，lH)，6.46-6.37(m，lH)，6.25(s，2H)，5.74(q，J = 6.2Hz，lH)，3.35(s, 3H)，1.57(d，J = 6.3Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl油ι9Ν3〇2[Μ+ΗΓ:322.1550, Found:322.1554.
[01巧]實(shí)施例15:6-氨基-5-(1-(對(duì)甲基苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬 [01%]參照實(shí)施例5的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-α-對(duì)甲基 苯基乙氧基）化晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/MeOH = 20:1)得到黃色固體，收率為71%。
[0127] m.p.l78.1-179.2°C;iH NMR(500MHz，DMS0)Sll.40(s，lH)，7.88(s，lH)，7.55(d，J = 8.2Hz，2H)，7.40(d，J = 8.2Hz，2H)，7.33(d，J = 6.細(xì)z，lH)，7.26(s，lH)，6.47-6.38(m， 2H),6.28(s,2H),5.84-5.74(m,lH),2.32(s,3H),1.57(d J = 6.3Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i9N3〇2[M+H] +:322.1550,Found:322.1552.
[012引實(shí)施例16:6-氨基-1'-甲基-5-(1-(對(duì)甲基苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（1' H)-酬
[0129] 參照實(shí)施例6的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-(1-對(duì)甲基 苯基乙氧基）化晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H = 20:1)得到黃色固體，收率為76 %。
[0130] m.p.l86-187°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)S7.84(s，lH)，7.24(t J = 7.1Hz，3H)，7.16 (d J = 7.9Hz,2H),6.95(d J=1.3Hz,lH),6.52(d J=1.5Hz,lH),6.24(d J = 7.0Hz,lH), 5.33(q J = 6.4Hz,lH),5.26(s,2H),3.52(s,3H),2.32(s,3H),1.67(d J = 6.4Hz,3H)；HRMS (ESI) :m/z calcd for C20出iN3〇2[M+扣+ :336.1707'Found:336.1702.
[0131] 實(shí)施例17:6-氨基-5-(1-(4-氯苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0132] 參照實(shí)施例5的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-(1-(4-氯苯 基）乙氧基）化晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/MeOH = 20:1)得到黑色固體，收率為62 %。
[013引 m.p.l89-192°C;iH NMR(500MHz，DMS0)Sll.41(s，lH)，7.89(s，lH)，7.54(d，J = 8.3Hz，2H)，7.41(d，J = 8.3Hz，2H)，7.33(d，J = 6.細(xì)z，lH)，7.26(s，lH)，6.47-6.38(m，2H)， 6.28(s，2H),5.84-5.74(m，lH),1.57(d，J=6.3Hz,3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl 抽 16CI 化化[M+H] +: 342.1004，F(xiàn)ound: 342.1001.
[0134] 實(shí)施例18:6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(4-氯苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)- 酬
[0135] 參照實(shí)施例6的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-(1-(4-氯苯 基）乙氧基）化晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/MeOH = 20:1)得到灰色固體，收率為67 %。
[0136] m.p.257-259°C;iHMffi(500MHz，CDCl3)S7.85(d，J=l.lHz，lH)，7.33(dd，J = 20.9,8.5Hz,4H),7.27(d J = 7.1Hz,lH),6.92(d J=1.3Hz,lH),6.55(d J=1.5Hz,lH), 6.26(dd，J = 7.0，1.7Hz，lH) ,5.36(dd，J= 12.6,6.1Hz，3H) ,3.55(s，3H)，1.69(d，J = 6.4Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐isC1N3〇2[M+扣+ :356.1160，F(xiàn)ound:356.1157.
[0137] 實(shí)施例19:6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4'-二化晚]-2'（Γ H)-酬
[0138] 參照實(shí)施例5的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-(1-(2,6-二 氯-3-氣苯基）乙氧基川比晚-2-胺反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/ MeOH=20:1)得到黃色固體，收率為71 %。
[0139] m.p.250-252°C;iHMlR(500MHz，DMS0)Sll.43(s，lH)，7.92(d，J=l.Wz，lH)， 7.57(dd J = 9.0,4.9Hz，1H) ,7.46(tJ = 8.7Hz，lH) ,7. ：M(dJ = 6.9Hz，lH) ,6.94(dJ = 1.6Hz，lH)，6.32(dd，J = 6.9，1.7Hz，lH)，6.27(d，J=1.5Hz，lH)，6.21(s，2H)，6.16(t，J = 6.6Hz，lH)，1.81(d，J = 6.6Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C18出4Cl2FN3〇2[M+H] + : 394.0520,Found:394.0516.
[0140] 實(shí)施例20:6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4'-二化 晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0141] 參照實(shí)施例6的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-(1-(2,6-二 氯-3-氣苯基）乙氧基）化晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化 (DCM/Me0H=20:1)得到黃色固體，收率為78 %。
[0142] m.p.l30-133°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)S7.92(d J=1.7Hz，lH)，7.35(dd J = 8.9, 4.8Hz，lH)，7.09(dd J = 8.8,8.0Hz，lH)，6.99(d J=l.細(xì)z，lH)，6.60(dJ = 2.0Hz，lH), 6.27(dd J = 7.1，2.1Hz，lH)，6.13(q J = 6.7Hz，lH)，5.07(d J = 23.9Hz，2H)，3.56(s，3H), 1.88(dJ = 6.7Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl曲 16CI2F化02[M+H] + :408.0676,化und: 408.0672.
[0143] 實(shí)施例21:6-氨基-Γ-芐基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4'-二化 晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0144] 參照實(shí)施例7的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-(1-(2,6-二 氯-3-氣苯基）乙氧基）化晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化 (DCM/MeOH=20:1)得到黃色固體，收率為62 %。
[0145] m.p.89-9rC;iH NMR(500MHz，CDCl3)S7.93(d J= 1.8Hz，1H) ,7.36( ttj = 8.5， 6.0Hz，6H)，7.27(d，J = 7.2Hz，lH)，7.09(dd，J = 8.8,8.0Hz，lH)，6.99(d，J=l.Wz，lH)， 6.64(d J = 2.0Hz,lH),6.28(dd J = 7.2,2.1Hz,lH),6.13(q J = 6.7Hz,lH),5.17(s,2H), 5.06(s，2H)，1.88(d，J = 6.7Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C2出2〇Cl2FN3〇2[M+H] + : 484.0989,Found :484.0992.
[0146] 實(shí)施例22:6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-r-(2-(二甲基氨基）乙 氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0147] 參照實(shí)施例8的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-(1-(2,6-二 氯-3-氣苯基）乙氧基）化晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化 (DCM/MeOH=20:1)得到黑色固體，收率為57 %。
[014引 m.p.224-227°C;iH NMR巧00MHz，DMS0)S7.94(s，lH)，7.66-7.56(m，2H)，7.43(t，J =8.細(xì)z，lH)，6.92(s，lH)，6.35(dd，J = 23.1，16.1Hz，2H)，6.21(s，2H)，6.17(dd，J=12.9， 6.3Hz，lH)，3.92(t，J = 5.9Hz，2H)，2.48(d，J = 6.1Hz，2H)，2.19(s，6H)，1.82(d，J = 6.甜z， 3H);HRMS化SI):m/z calcd for C2抽23Cl2FN402[M+H] + :465.1255,化und:465.1249.
[0149] 實(shí)施例23:6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-2-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)- 酬
[0150] 參照實(shí)施例6的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-( 1-川比晚- 2- 基）乙氧基川比晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/MeOH= 20:1)得到黑色固體，收率為46 %。
[0151] m.p.204-207°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S8.53(d，J = 4.2Hz，lH)，7.89(d，J = 1.8Hz，lH)，7.78(td J = 7.7，l.細(xì)z，lH)，7.62(dJ = 7.0Hz，lH)，7.53(dJ = 7.9Hz，lH), 7.28(dd J = 6.6,4.9Hz,lH),7.20(d J=1.7Hz,lH),6.49-6.35(m,2H),6.27(s,2H),5.68 (q，J = 6.4Hz，lH) ,3.37( s，3H) ,1.61 (d，J = 6.4Hz, 3H) ;HRMS(ESI) :m/z calcd for Cl 抽 i8N4〇2[M+H] + : 323.1503 'Found: 323.1507.
[0152] 實(shí)施例24:6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-3-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚] 酬
[0153] 參照實(shí)施例6的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-( 1-川比晚- 3- 基）乙氧基川比晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H= 20:1)得到黑色固體，收率為41 %。
[0154] m.p.203-205°C;iH 醒R(500MHz，DMS0)S8.72(s，lH)，8.54-8.38(m，lH)，7.92 (ddd，J = 8.6,5.2，1.9Hz，2H) ,7.63 (d，J = 7.1Hz，1H) ,7.42-7.32(m，2H)，6.54(d，J = 2.0Hz，lH)，6.48(dd，J = 7.2,2.1Hz，lH)，6.31(s，2H)，5.86(q，J = 6.3Hz，lH)，3.39(d，J = 10.3Hz，3H)，1.59(d，J = 6.4Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i8N4〇2[M+H] + : 323.1503,Found:323.1510.
[0155] 實(shí)施例25:6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-4-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)- 酬
[0156] 參照實(shí)施例6的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成5-漠-3-( 1-川比晚- 4-基）乙氧基川比晚-2-胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/MeOH= 20:1)得到黃色油狀物，收率為38 %。
[0157] 1h NMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，J = 5.細(xì)z，2H)，7.91(d，J=l.細(xì)z，lH)，7.28(d，J = 5.9Hz,2H),7.25(d J = 7.2Hz,lH),6.85(d J=1.5Hz,lH),6.52(d J=1.7Hz,lH),6.22 (dd，J = 7.1，1.9Hz，IH)，5.36(q，J = 6.4Hz，IH) ,5.09( s，2H) ,3.53( s，3H) ,1.71 (d，J = 6.甜z，3H);HRMS(ESI):m/zcalcdforCl抽l8N402[M+扣 + :323.1503，F(xiàn)ound:323.1500.
[015引實(shí)施例26:(R)-6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2' 0-Η)-酬參照實(shí)施例5的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)化晚-2-胺反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化 (DCM/MeOH=20:1)得到黃色固體，收率為71 %。
[0159] m.P，265-267°C；^H NMR(500MHz ,DMS0)5ll.44(s , IH),7.92(s , IH),7.57(dd J = 8.9,4.9Hz，lH)，7.45(t，J = 8.7Hz，lH)，7.35(d，J = 6.9Hz，lH)，6.94(s，lH)，6.35-6.30(m， lH)，6.28(s，lH)，6.22(s，2H)，6.15(q，J = 6.甜z，lH)，1.81(d，J = 6.6Hz，3H);HRMS(ESI): m/z calcd for Cl抽 14CI2F化〇2[M+H] + :394.0520Jound:394.0527.
[0160] 實(shí)施例 27:(R)-6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二 化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0161] 參照實(shí)施例6的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)化晚-2-胺反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化 (DCM/MeOH=20:1)得到黃色固體，收率為75 %。
[0162] m.p.l09-lirC;iH NMR巧00MHz，DMS0)δ7.94(s，lH)，7.66(d，J = 6.細(xì)z，lH)，7.57 (dd，J = 8.8,4.細(xì)z，lH)，7.46(t，J = 8.6Hz，lH)，6.95(s，lH)，6.37(d，J = 6.5Hz，2H)，6.21 (s，2H)，6.18-6.01(m，lH)，3.39(s，3H)，1.81(d，J = 6.甜z，3H);HRMS(ESI):m/zcalcdfor Cl 姐 i6Cl2FN3〇2[M+H] +: 408.0676，F(xiàn)ound: 408.0672.
[0163] 實(shí)施例28: (R)-6-氨基-Γ-芐基-5-( 1-(2，6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3，4二 化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0164] 參照實(shí)施例7的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)化晚-2-胺反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化 (DCM/MeOH=20:1)得到黃色固體，收率為65 %。
[01 化]m.p.ll2-114°C;iH NMR巧00MHz，DMS0)S7.96(s，lH)，7.77(d，J = 7.1Hz，lH)，7.57 (dd，J = 8.9,4.9Hz，lH)，7.45(t，J = 8.7Hz，lH)，7.37-7.27(m，5H)，6.97(s，lH)，6.43(d，J = 7.2Hz，lH)，6.40(s，lH)，6.25(s，2H)，6.16(q，J = 6.5Hz，lH)，5.07(s，2H)，1.81(d，J = 6.6Hz，3H).i3c 匪R(125MHz，DMS0)5161.9，152.7，148.8，139.3，139.0，138.7，138.0, 137.1,131.0,129.2,129.0,128.2,128.0,120.4,118.0,117.9,114.6,113.0,103.7,72.6, 56.5,51.1,19.l;HRMS(ESI):m/z calcd for C2出2〇Cl2ra3〇2[M+H] + :484.0989,Found: 484.0987.
[0166] 實(shí)施例29:(R)-6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-1'-(2-(二甲基氨 基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓH)-酬
[0167] 參照實(shí)施例8的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)化晚-2-胺反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化 (DCM/MeOH=20:1)得到黃色固體，收率為53 %。
[016引 m.p.l98-20rC;iH NMR巧00MHz，DMS0)S7.95(s，lH)，7.65-7.54(m，2H)，7.45(t，J =8.細(xì)z，lH)，6.95(s，lH)，6.37(dd，J = 23.1，16.1Hz，2H)，6.22(s，2H)，6.15(dd，J=12.9， 6.3Hz，lH)，3.93(t，J = 5.9Hz，2H)，2.49(d，J = 6.1Hz，2H)，2.18(s，6H)，1.81(d，J = 6.甜z， 3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C2抽23Cl2FN402[M+H] + :465.1255,化und:465.1258.
[0169] 實(shí)施例 3〇:(R)-6-氨基-1'-乙基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二 化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0170] 參照實(shí)施例5的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基川比晚-2-胺，將4-漠化晚-2( 1H)-酬換成4-漠-1-乙基-2( 1H)-酬 反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=20:l)得到白色固體，收率 為 66 %。
[0171] m.p.l84-186°C;iH 匪R(500MHz，DMS0)S7.91(dJ=1.9Hz，lH)，7.69-7.62(m, lH)，7.55(dd，J = 9.0,4.9Hz，lH)，7.44(t，J = 8.7Hz，lH)，6.92(d，J=1.9Hz，lH)，6.36(dd， J = 7.2,2.1Hz，lH)，6.32(d，J = 2.0Hz，lH)，6.21(s，2H)，6.13(q，J = 6.6Hz，lH)，3.85(q，J = 7.1Hz，2H)，1.18(t，J = 7.1Hz，3H);WMSWSI):m/zcalcdforC2〇&8Cl2F^〇2[M+H] + : 422.0833,Found:422.0831.
[0172] 實(shí)施例31:乙基-(R)-2-(6-氨基-5-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-2'-氧基- [3,4'-二化晚]-Γ(2'H)-基）乙酸醋
[0173] 參照實(shí)施例5的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）R比晚-2-胺，將4-漠 R比晚-2( 1H)-酬換成乙基2-(4-漠-2-氧基[1比 晚-U2H)-基）乙酸醋，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=20: 1)得到黃色固體，收率為57%。
[0174] m.p. 142-145°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S7.95(d，J=1.7Hz，lH)，7.63(d，J = 7.2Hz，lH)，7.55(dd J = 8.9,4.9Hz，lH)，7.43(t J = 8.7Hz，lH)，6.94(d J=1.5Hz，lH), 6.43(dd J = 7.2，1.9Hz，lH)，6.36(d J=l.細(xì)z，lH)，6.26(s，2H)，6.14(qJ = 6.細(xì)z，lH)， 4.63(s，2H)，4.12(q J = 7.1Hz，2H)，1.79(d J = 6.細(xì)z，3H)，1.19(tJ = 7.1Hz，3H);HRMS (ESI) :m/z calcd for C22出〇C12FN3〇4[M+H] +:480.0888'Found:480.0882.
[01巧]實(shí)施例32: (R)-6-氨基-1 丙基-5-( 1-(2，6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3，4二 化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0176] 參照實(shí)施例5的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)化晚-2-胺，將4-漠化晚-2( 1H)-酬換成4-漠-1-丙基-2( 1H)-酬 反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=20:l)得到黃色固體，收率 為 68 %。
[0177] m.p. 157-159°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S7.92(d，J= 1.8Hz，1H) ,7.62(d，J = 7.1Hz，lH)，7.54(dd J = 8.9,4.9Hz，lH)，7.42(t J = 8.7Hz，lH)，6.92(d J=l.細(xì)z，lH), 6.38-6.30(m，2H)，6.21(s，2H)，6.12(q，J = 6.Wz，lH)，3.81-3.70(m，2H)，1.78(d，J = 6.6Hz，3H)，1.61(dt，J=14.6,7.3Hz，2H)，0.83(t，J = 7.4Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C21 出0CI2FN3O2[M+H] +: 436.0989，化und: 436.0989.
[017引實(shí)施例33:叔下基-(R)-(2-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣）乙氧基)-2'-氧-[3， 4'-二化晚]-Γ(2'Η)-基）乙基)簇酸醋
[0179] 參照實(shí)施例5的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)郵晚-2-胺，將4-漠 R比晚-2 (1H)-酬換成叔下基(2-(4-漠-2-氧基 化晚-U2H)-基）乙基）簇酸醋，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/ MeOH=20:1)得到黃色固體，收率為56 %。
[0180] 1h 醒R(500MHz，CDCl3)S7.88(s，lH)，7.32(dd，J = 8.9,4.8Hz，lH)，7.24(d，J = 7.0Hz，lH)，7.12-7.03(m，lH)，6.95(s，lH)，6.53(dd，J = 21.6，1.8Hz，lH)，6.26(d，J = 6.5Hz，lH)，6.10(q，J = 6.7Hz，lH)，5.16(s，2H)，5.11(s，lH)，4.08(t，J = 5.8Hz，2H)，3.47 (q,J = 5.9Hz,2H) ,1.86(d,J = 6.7Hz,3H) ,1,42(s,9H) ；HRMS(ESI) :m/z calcd for C2 出 27Cl2FN4〇4[M+H] +: 537.1466，化 und: 537.1466.
[0181] 實(shí)施例34: (R)-6-氨基-r-(2-氨基乙基)-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)- [3,4'-二化晚]-2'（ΓH)-酬
[0182] 參照實(shí)施例5的方法，只是將3-(節(jié)氧基)-5-漠化晚-2-胺換成(R)-5-漠-3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)R比晚-2-胺，將4-漠 R比晚-2 (1H)-酬換成1-(2-氨基乙基)-4-漠 R比 晚-2 (1H)-酬，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/MeOH= 20:1)得到 黃色液體，收率為47 %。
[0183] 1h 醒R(500MHz，DMS0)S7.93(d，J=1.7Hz，lH)，7.60(d，J = 7.1Hz，lH)，7.55(dd，J = 8.9,4.9Hz，lH)，7.44(t，J = 8.7Hz，lH)，6.92(d，J=1.4Hz，lH)，6.39(dd，J = 7.2，1.9Hz， lH)，6.：M(t J = 5.7Hz，lH)，6.23(s，2H)，6.13(q J = 6.5Hz，lH)，3.90(t J = 6.1Hz，2H), 2.89(tJ = 6.1Hz，2H)，1.79(dJ = 6.細(xì)z，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C2地21CI2FN4O2 [M+扣 +:437.0942，F(xiàn)ound:437.0940.
[0184] 實(shí)施例35:6-氨基-N-芐基-2 ' -氧基-Γ，2 ' -二氨-[3，4 ' -二化晚]-5-甲酯胺
[0185] 2-氨基-N-芐基-5-漠煙酷胺與聯(lián)棚酸頻那醇醋（ll.Ommol)和醋酸鐘（15.0mmol) 溶于20血無水二氧六環(huán)中，然后加入?(1((19時(shí))(：12(0.5111111〇1)，氮?dú)庵脫Q，80°(：加熱8}1，1(：-18 監(jiān)測(cè)反應(yīng)待原料消失。待反應(yīng)自然冷卻，不分離，直接再向反應(yīng)體系中加入碳酸飽 (15. Ommol)、Pd(dppf )Cl2(0.5mmol)和4-漠化晚-2( 1H)-酬（11. Ommol)，然后再加入0.5mL 水，110°C攬拌過夜。待反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)體系用娃藻±過濾，濾液旋干，再用DCM進(jìn)行萃取。合 并有機(jī)相，然后無水化2S化干燥，過濾，旋蒸，粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離(DCM:Me0H = 20:1)，得 到6-氨基-N-芐基-2 ' -氧基-Γ，2 ' -二氨-[3，4 ' -二化晚]-5-甲酯胺，白色固體，產(chǎn)率75%。
[0186] m.p.253-255°C;iHMlR(500MHz，DMS0)Sll.48(s，lH)，9.02(d，J = 7.Wz，lH)， 8.50(d J = 2.3Hz，lH)，8.32(d J = 2.3Hz，lH)，7.40(dd J=14.2,7.1Hz，5H)，7.33(t J = 7.7Hz，2H)，7.26(t J = 7.3Hz，lH)，6.78(d J=1.6Hz，lH)，6.65(dd J = 6.9，l.細(xì)z，lH), 4.51(dJ = 5.8Hz，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i6N4〇2[M+H]+:321.1346，F(xiàn)ound: 321.1:348.
[0187] 實(shí)施例36:6-氨基-N-芐基-Γ-甲基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲 酷胺
[018引參照實(shí)施例35的方法，只是將4-漠化晚酬換成4-漠-1-甲基酬，反 應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=20:l)得到棟色固體，收率為 67%。
[0189] m.p.240-243°C ;咕匪 R( 500MHz，DMS0)S9.22(t，J = 5.8Hz，1H) ,8.52( d，J = 2.2Hz，lH)，8.36(d J = 2.2Hz，lH)，7.72(d J = 7.2Hz，lH)，7.53(s，2H)，7.33(d J = 4.4Hz, 4H)，7.24(dd J = 8.7,4.4Hz，lH)，6.79(d，J=1.8Hz，lH)，6.65(dd，J = 7.1，2.0Hz，lH)， 4.48(d，J = 5.細(xì)z，2H)，3.41(s，3H);HRMS(ESI):m/zcalcdforCl油l8N402[M+HΓ: 335.1503,Found :335.1508.
[0190] 實(shí)施例37:6-氨基-N，Γ二芐基-2 ' -氧基-Γ，2 ' -二氨-[3，4 ' -二化晚]-5-甲酯胺
[0191] 參照實(shí)施例35的方法，只是將4-漠化晚酬換成1-芐基-4-漠酬，反 應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=20:l)得到黃色固體，收率為 58%。
[0192] m.p. 199-2〇rC ;1h 匪R(500MHz，DMS0)S9.22(t，J = 5.8Hz，lH)，8.55(d，J = 2.3Hz,lH) ,8.39(d,J = 2.3Hz,lH) ,7.85(d,J = 7.2Hz,lH),7.55(s,2H) ,7.41-7.04(m, 10H)，6.85(d，J = 2.0Hz，lH)，6.72(dd，J = 7.2,2.1Hz，lH)，5.09(d，J = 35.5Hz，2H)，4.50 (d，J = 5.8Hz，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for C25H22N4〇2[M+Hr:411.1816，F(xiàn)ound: 411.1809.
[0193] 實(shí)施例38:6-氨基-N-(2,6-二氣芐基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5- 甲酯胺
[0194] 參照實(shí)施例35的方法，只是將2-氨基-N-芐基-5-漠煙酷胺換成2-氨基-5-漠-N- (2,6-二氣芐基)煙酷胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/MeOH = 20:1)得到白色固體，收率為52%。
[0195] m.p.290-292°C;iH 匪R(500MHz，DMS0)Sl 1.47(s，lH) ,9.07(t，J = 4.細(xì)z，lH), 8.49(d J = 2.1Hz,lH),8.26(d J = 2.0Hz,lH),7.48(s,2H),7.45-7.36(m,2H),7.12(t J = 7.9Hz，2H)，6.69(s，lH)，6.57(d，J = 6.9Hz，lH)，4.53(d J = 4.9Hz，2H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl抽i4F2N4〇2[M+H] +:357.1158,化und:357.1150.
[0196] 實(shí)施例39:6-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5- 甲酯胺參照實(shí)施例35的方法，只是將2-氨基-N-芐基-5-漠煙酷胺換成2-胺-5-漠-N-(4-甲 氧基苯基)煙酷胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/MeOH = 20:1) 得到白色固體，收率為60 %。
[0197] m.p.272-274°C；^H NMR(500MHz ,DMS0)5ll.48(s , 1H), 10.19(s , 1H) ,8.51 (d J = 2.2Hz，lH)，8.36(d，J = 2.2Hz，lH)，7.56(d，J = 9.0Hz，2H)，7.44-7.26(m，3H)，6.93(d，J = 9.0Hz，2H)，6.73(d，J=1.5Hz，lH)，6.62(dd，J = 6.9，l.細(xì)z，lH)，3.74(s，3H);HRMS(ESI): m/zcalcdforCwHi6N4〇2[M+W + :337.1295，F(xiàn)ound:337.1298.
[019引實(shí)施例40:6-氨基-2 ' -氧基-N-苯基-Γ，2 ' -二氨-[3，4 ' -二化晚]-5-甲酯胺 [0199]參照實(shí)施例35的方法，只是將2-氨基-N-芐基-5-漠煙酷胺換成2-氨基-5-漠-N-苯 基煙酷胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化化CM/MeOH= 20:1)得到黃色 固體，收率為70 %。
[0200] m.p.256-257°C；^H NMR(500MHz ,DMS0)5ll. 50(s , IH), 10.30(s , IH) ,8.53(d J = 2.3Hz，lH)，8.37(d J = 2.3Hz, IH) ,7.73-7.61 (m，2H),7.41 (dJ = 6.9Hz, IH),7.36(ddJ = 9.6,6.2Hz，4H)，7.12(t，J = 7.4Hz，lH)，6.74(d，J=1.6Hz，lH)，6.62(dd，J = 6.9，l.Wz， lH);HRMS(ESI):m/z calcd for Ci7Hi4N4〇2[M+扣+ :307.1190，F(xiàn)ound:307.1195.
[0201] 實(shí)施例4l:6-氨基-N-(4-氣苯基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯 胺
[0202] 參照實(shí)施例35的方法，只是將2-氨基-N-芐基-5-漠煙酷胺換成2-氨基-5-漠-N- (4-氣苯基)煙酷胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(DCM/Me0H=20:l) 得到黃色固體，收率為70%。
[020：3] m.p.259-26rC;iH NMR(500MHz，DMS0)Sll.50(s，lH)，10.35(s，lH)，8.53(d，J = 2.3Hz，lH)，8.37(d，J = 2.3Hz，lH)，7.73-7.65(m，2H)，7.41(d，J = 6.9Hz，lH)，7.37(s，2H)， 7.20(dd，J = 15.1，6.2Hz，2H)，6.73(d，J=1.5Hz，lH)，6.62(dd，J = 6.9，1.7Hz，lH);HRMS (ESI):m/zcalcdforCi7Hi3FN4〇2[M+W + :325.1095，F(xiàn)ound:3^.1093.
[0204] 實(shí)施例42:6-氨基-2氧基-N-( 1-苯基乙基）-1 '，2二氨-[3，4二化晚]-5-甲 酷胺
[0205] 參照實(shí)施例35的方法，只是將2-氨基-N-芐基-5-漠煙酷胺換成2-氨基-5-漠-Ν? α-苯基乙基) 煙酷胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化 (DCM/Me0H=20: 1)得到灰色固體，收率為61%。
[0206] m.p.252-253°C;iHMlR(500MHz，DMS0)Sll.50(s，lH)，8.98(d，J = 7.Wz，lH)， 8.50(d J = 2.3Hz，lH)，8.37(d J = 2.3Hz，lH)，7.42(dd J=14.2,7.1Hz，5H)，7.35(t J = 7.7Hz，2H)，7.24(t J = 7.3Hz，lH)，6.77(d J=1.6Hz，lH)，6.62(dd J = 6.9，l.細(xì)z，lH), 5.35-4.97(m，lH)，1.51(d，J = 7.1Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i8N4〇2[M+H] + : 335.1503,Found :335.1508.
[0207] 實(shí)施例43:6-氨基-1'-甲基-2'-氧基-(1-苯基乙基）-r，2'-二氨-[3,4'-二化 晚]-5-甲酯胺
[020引參照實(shí)施例36的方法，只是將2-氨基-N-芐基-5-漠煙酷胺換成2-氨基-5-漠-Ν? α-苯基乙基) 煙酷胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化 (DCM/Me0H=20: 1)得到黑色固體，收率為66 %。
[0209] m.p. lOO-lOrC ;咕匪R(500MHz，DMS0)S8.96(t，J = 9.3Hz，lH)，8.53(d，J = 2.3Hz,lH),8.39(d J = 2.3Hz,lH),7.75(d J = 7.1Hz,lH),7.45(s,2H),7.41(d J = 7.4Hz, 2H)，7.35(t J = 7.7Hz，2H)，7.24(t J = 7.2Hz，lH)，6.87(d J=1.9Hz，lH)，6.69(dd J = 7.1，2.0Hz，lH)，5.19(p J = 7.1Hz，lH)，3.45(s，3H)，1.52(d J = 7.1Hz，3H);HRMS(ESI):m/ z calcd for C2地2〇N4〇2[M+H] +::349.1659'Found:349.1659.
[0210] 實(shí)施例44:6-氨基-Γ-芐基-2'-氧基-N-(l-苯基乙基)-r，2'-二氨-[3,4'-二化 晚]-5-甲酯胺
[021。 參照實(shí)施例37的方法，只是將2-氨基-N-芐基-5-漠煙酷胺換成2-氨基-5-漠-Ν? α-苯基乙基) 煙酷胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化 (DCM/Me0H=20: 1)得到白色固體，收率為59%。
[0^2] m.p.267-270°C ;咕匪R(500MHz，DMS0)S8.95(d，J = 7.8Hz，lH)，8.53(d，J = 2.3Hz，lH)，8.39(d J = 2.3Hz，lH)，7.86(d J = 7.2Hz，lH)，7.46(s，2H)，7.40(d J = 7.甜z, 2H)，7.33(tdd，J=11.8,7.6,4.3Hz，7H)，7.24(t J = 7.3Hz，lH)，6.89(d J = 2.0Hz，lH), 6.73(ddJ = 7.2,2.1Hz，lH)，5.14(s，2H)，1.51(dJ = 7.1Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C26出4N4O2[M+H] +: 425.1972，F(xiàn)ound: 4化.1972.
[0213]實(shí)施例 45:6-氨基-N-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）-2'-氧基-r，2'-二氨-[3， 4'-二化晚]-5-甲酯胺
[0214]參照實(shí)施例35的方法，只是將2-氨基-N-芐基-5-漠煙酷胺換成2-氨基-5-漠-N- (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)煙酷胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純 化(DCM/MeOH=20:1)得到灰色固體，收率為69 %。
[0^5] m.p.288-29(TC;iHMffi(500MHz，DMS0)Sll.52(s，lH)，9.23(d，J = 5.0Hz，lH)， 8.48(s，lH)，8.40(d，J=13.0Hz，lH)，7.50-7.45(m，lH)，7.42(d，J = 6.細(xì)z，lH)，7.：M(dd，J = 17.3,8.6Hz，3H)，6.75(s，lH)，6.59(d，J = 6.5Hz，lH)，5.69-5.54(m，lH)，1.60(d，J = 7.3Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i5Cl2FN4〇2[M+H] + :421.0629,化und:421.0627.
[0216] 實(shí)施例46:6-氨基-N-( 1-(2，6-二氯-3-氣苯基）乙基)-Γ-甲基-2'-氧基-Γ，2'- 二氨-[3，4二化晚]-5-甲酯胺
[0217]參照實(shí)施例36的方法，只是將2-氨基-N-芐基-5-漠煙酷胺換成2-氨基-5-漠 -N- (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)煙酷胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純 化(DCM/MeOH=20:1)得到黃色固體，收率為74 %。
[0別引 m.p.290-293°C ;1h 匪R(500MHz，DMS0)S9.23(d，J = 5.3Hz，lH)，8.52(d，J = 2.3Hz，lH)，8.42(d J = 2.3Hz，lH)，7.76(d J = 7.1Hz，lH)，7.48(dd J = 8.9,5.0Hz，lH), 7.36(dd，J=15.0,6.1Hz，3H)，6.87(d，J=1.9Hz，lH)，6.68(dd，J = 7.1，2.0Hz，lH)，5.71- 5.58(m，lH)，3.45(s，3H)，1.63(d，J=7.4Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C2 地 i7Cl2FN402[M+H] +: 435.0785，化 und: 435.0783.
[0219] 實(shí)施例47:6-氨基-Γ-芐基-N-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)-2'-氧基-r，2'- 二氨-[3，4二化晚]-5-甲酯胺
[0220] 參照實(shí)施例37的方法，只是將2-氨基-N-芐基-5-漠煙酷胺換成2-氨基-5-漠 -N- (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)煙酷胺，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純 化(DCM/MeOH=20:1)得到白色固體，收率為62 %。
[02別]m.p.275-277°C;iH NMR(500MHz，DMS0)S9.20(d，J = 5.2Hz，lH)，8.51(dd，J = 9.1， 2.1Hz，lH)，8.42(t，J = 6.7Hz，lH)，7.85(d，J = 7.2Hz，lH)，7.52-7.42(m，lH)，7.31(tt，J = 19.6,7.9Hz，8H)，6.88(t，J=4.7Hz，lH)，6.75-6.64(m，lH)，5.67-5.54(m，lH)，5.12(s， 2H)，1.60(dJ = 7.4Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C2姐2iCl2FN4〇2[M+H] + :511.1098， Found :511.1098.
[0222] 實(shí)施例48:(R)-6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基）-[3,4'-二化 晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0223] (R)-5-漠-3-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基川比晚-2-胺與聯(lián)棚酸頻那醇醋 (11. Ommol)和醋酸鐘（15 . Ommol)溶于20mL無水二氧六環(huán)中，然后加入Pd(dppf )Cl2 (0.5mmo 1)，氮?dú)庵脫Q，80°C加熱化，LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)待原料消失。待反應(yīng)自然冷卻，不分離， 直接再向反應(yīng)體系中加入碳酸飽（15 . Ommol)、Pd(dppf )Cl2(0.5mmol)和4-漠化晚-2( 1H)- 酬（ll.Ommol)，然后再加入0.5mL水，110°C攬拌過夜。待反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)體系用娃藻±過濾， 濾液旋干，再用DCM進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相，然后無水化2S化干燥，過濾，旋蒸，粗產(chǎn)物硅膠柱 層析分罔（PE:EA= 10:1)，得到(R)-6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-[3, 4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬，黃色固體，產(chǎn)率75%。
[0224] m.p.230-233°C；^H NMR(500MHz ,DMS0)5ll.44(s , 1H) ,8.32(s , 1H),7.46(dd J = 17.6,2.0Hz，lH)，7.38-7.32(m，2H)，6.64(d，J = 5.0Hz，2H)，6.39-6.14(m，2H)，5.07(d，J = 7.2Hz，lH)，2.09-1.64(m，3H);HRMSUSI):m/zcalcdforCi8Hi4Cl2FN3〇S[M+Hr: 410.0291,Found:410.0296.
[0225] 實(shí)施例49: (R)-6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-r-甲基[3,4'- 二化晚]-2'（ΓΗ)-酬
[0226] 參照實(shí)施例48的方法，只是將4-漠化晚-2(1Η)-酬換成4-漠-1-甲基-2(1Η)-酬，反 應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(ΡΕ/ΕΑ = 5:1)得到黃色固體，收率為 77%。
[0227] m.p.l94-197°C;iH NMR(500MHz，DMS0)δ8.：M(dd，J = 3.6,2.甜z，lH)，7.67(d，J = 7.1Hz，lH)，7.50(dd，J=15.7,2.4Hz，lH)，7.36(dt，J = 9.6,2.9Hz，lH)，6.65(s，2H)，6.37 (ddd，J = 8.3,7.3，1.6Hz，2H)，5.12-5.01(m，lH)，3.40(d，J = 0.9Hz，3H)，1.81(dd，J = 7.4， 1.9Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for Cl姐i6CbFN3〇S[M+扣+ :424.0448，F(xiàn)ound:424.0446. [02%]實(shí)施例50: (R)-6-氨基-1 芐基-5-( (1-(2，6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基）-[3， 4'-二化晚]-2' (1 'Η)-酬
[0229] 參照實(shí)施例48的方法，只是將4-漠化晚-2(1Η)-酬換成1-芐基-4-漠-2(1Η)-酬，反 應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(ΡΕ/ΕΑ = 5:1)得到黃色固體，收率為 67%。
[0230] m.p.64-68°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)S8.28(t J = 2.2Hz，lH)，7.64(d J = 2.3Hz, lH)，7.38-7.30(m，6H)，7.02(dd，J = 8.8,8.0Hz，lH)，6.63(dd，J = 9.3，1.9Hz，lH)，6.26 (td，J = 7.1，2.1Hz，lH)，5.48(d，J = 5.0Hz，2H)，5.17(s，2H)，5.06(ddt，J = 8.8,7.4, 4.4Hz，lH)，1.86(dd，J = 7.3,4.細(xì)z，3H);HRMS(ESI):m/zcalcdforC25出oCl2FN30S[M+H ]+:500.0761，化und:500.0758.
[0231] 實(shí)施例51:(R)-6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-1'-(2-(二甲基 氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓH)-酬
[0232] 參照實(shí)施例48的方法，只是將4-漠化晚酬換成4-漠-1-(2-(二甲基氨基） 乙基川比晚酬，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(PE/EA = 5:1)得 到黑色固體，收率為61%。
[0233] m.p.l92-195°C;iH NMR(500MHz，DMS0)δ8.：M(dd，J = 3.6,2.甜z，lH)，7.61(d，J = 7.1Hz，lH)，7.50(dd，J=13.3,2.4Hz，lH)，7.43-7.23(m，2H)，6.63(s，2H)，6.40-6.28(m， 2H)，5.12-5.01(m，lH)，3.95(t，J=6.2Hz，2H)，2.55-2.51(m，2H)，2.20(s，6H)，1.81(dd，J = 7.4,2.3Hz，3H);HRMS(ESI):m/z calcd for C22H23Cl2FN4〇S[M+H]+:481.1026，F(xiàn)ound: 481.1020.
[0234] 實(shí)施例52:乙基(R)-2-(6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-2'-氧 基-[3,4'-化晚]-Γ(2'Η)-基）乙酸醋
[0235] 參照實(shí)施例48的方法，只是將4-漠化晚-2( IH)-酬換成乙基2-(4-漠-2-氧化晚-1 (2H)-基）乙酸醋，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(PE/EA = 5:1)得到黃 色固體，收率為57 %。
[0236] m.p.66-69°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S8.28(s，lH),7.66-7.63(m，lH,),7.54-7.48 (m，lH)，7.48-7.43(m，lH)，7.24(d J = 6.6Hz，lH)，7.18(dd J = 8.9,5.0Hz，lH)，7.01(t，J = 8.4Hz，lH)，6.58(d，J = 8.1Hz，lH)，6.30(t，J = 7.2Hz，lH)，5.47(s，2H)，5.09-5.01(m， lH)，4.66(s，2H)，4.26(q，J = 7.1Hz，2H)，1.85(dd，J = 7.2,5.7Hz，3H)，1.33-1.31(m，3H); HRMS化SI):m/z calcd for C22出oCl2FN3〇3S[M+H] + :496.0659Jound:496.0662.
[0237] 實(shí)施例53: (R)-6-氨基-5-( (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基）-1 乙基-[3 , 4'-二[1比晚]-2'(1^)-酬
[023引參照實(shí)施例48的方法，只是將4-漠化晚酬換成4-漠-1-乙基化晚 酬，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干得到粗品，經(jīng)柱層析純化(PE/EA = 5:1)得到黃色固體，收率 為 69 %。
[0239] m.p.l45-148°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)S8.26(s，lH)，7.63(d J = 2.3Hz，lH)，7.31 (dd，J = 9.6,4.3Hz，lH)，7.26(s，lH)，7.04-6.98(m，lH)，6.57(dd，J = 9.9，1.9Hz，lH)，6.27 (td J = 7.6,2.0Hz,lH),5.39(s,2H),5.09-5.01(m,lH),4.12(q J = 7.1Hz,lH),4.00(q J = 7.2Hz，2H)，1.85(dd J = 7.3,5.0Hz，2H) ,1.38(tJ = 7.2Hz，3H) ;HRMS(ESI):m/z calcd for C20H18CI2FN3OS[M+H] +: 438.0604，F(xiàn)ound: 438.0601.
[0240] 實(shí)施例54化合物對(duì)Ka巧as299、NCI-H2228、SKN-BE2W及甜-SY5Y細(xì)胞增殖抑制活 性測(cè)定
[0241] 本例用于測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)于ALK高表達(dá)細(xì)胞株Karpas299(NPM-ALK陽性細(xì)胞 株）、NCI-H2228化ML4-ALK陽性細(xì)胞株）、SKN-邸2 (ALK基因擴(kuò)增細(xì)胞株）W及甜-SY5Y( ALK F1174突變細(xì)胞株)的增殖抑制活性，化合物對(duì)細(xì)胞增殖的抑制活性用半數(shù)抑制濃度IC50來 表示。試驗(yàn)方案如下:ALK高表達(dá)細(xì)胞株Karpas299(NPM-ALK陽性細(xì)胞株）、NCI-肥228化ML4- ALK陽性細(xì)胞株）、SKN-BE2 (ALK基因擴(kuò)增細(xì)胞株）W及甜-SY5Y(ALK F1174突變細(xì)胞株)均購 于ATCC，W適宜的細(xì)胞濃度(20000個(gè)細(xì)胞/ml培養(yǎng)基)將細(xì)胞接種于白色不透明的384孔培 養(yǎng)板上;之后將細(xì)胞放置于37°C，5%C02的環(huán)境中進(jìn)行培養(yǎng)，24小時(shí)后，向培養(yǎng)的細(xì)胞培養(yǎng) 基中加入一系列濃度梯度的藥物，一般選擇10個(gè)濃度，之后將細(xì)胞放回原培養(yǎng)環(huán)境中繼續(xù) 培養(yǎng)48小時(shí)，之后按照CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay的方法，測(cè)定 受試化合物對(duì)Ka巧as299、NCI-H2228、SKN-肥及甜-SY5Y細(xì)胞增殖的影響，并計(jì)算不同濃 度的化合物對(duì)細(xì)胞增殖的抑制活性，CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay 檢測(cè)試劑購自Promega。之后對(duì)不同濃度的化合物下Ka巧as299、NCI-H2228、SKN-邸及 SH-SY5Y細(xì)胞增殖抑制活性進(jìn)行四參數(shù)擬合，受試化合物的IC50數(shù)據(jù)見下表1、表2。
[0242] 表 1
[0243]

[0247]
[024引
[0249] 結(jié)論：在運(yùn)一系列本發(fā)明的化合物中，部分化合物在體外腫瘤細(xì)胞Karpas299 (NPM-ALK陽性細(xì)胞株KNCI-H2228化ML4-ALK陽性細(xì)胞株）、SKN-BE2(ALK基因擴(kuò)增細(xì)胞株） W及SH-SY5Y(ALK F1174突變細(xì)胞株)的細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)中與陽性化izotinib相當(dāng)。
[0250] 本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)上具有新穎性，是首次提出的新型化合物骨架，同時(shí)體外生物 活性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，本發(fā)明的化合物對(duì)過表達(dá)ALK的Ka巧as299(NPM-ALK陽性細(xì)胞株）、NCI- 肥228化ML4-ALK陽性細(xì)胞株）、SKN-BE2(ALK基因擴(kuò)增細(xì)胞株）W及甜-SY5Y(ALK F1174突變 細(xì)胞株)具有明顯的增殖抑制活性，部分化合物與陽性Crizotinib相當(dāng)，為設(shè)計(jì)新型ALK抑 制劑提供了設(shè)計(jì)思路。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含2-化晚酬環(huán)側(cè)鏈的2-氨基化晚衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體，其特征在于，結(jié)構(gòu)通 式巧日下所示：其中： 化選自氨、Cl~C6烷基、C3~C6醋基、C2~C6鏈氨基、Cl~C2烷基取代的C2~C6鏈氨基、叔下 氧幾基取代的C2~C6鏈氨基； 化為氨、甲基； R3為取代或者未取代的苯基W及取代或未取代的雜芳基，所述的取代為被Cl~C6烷基、 面素、Cl~C6烷基氧基、氯基、Ξ氣甲基中的一種或多種所取代； X取自氨、氧、硫或酷胺。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含2-化晚酬環(huán)的2-氨基化晚衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體，其 特征在于:所述的式I化合物為如下任一化合物： 6-氨基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物1); 6-氨基-Γ-甲基-[3，4'-二化晚]-2 '（ΓΗ)-酬(化合物2); 6-氨基-Γ -芐基-[3，4 ' -二化晚]-2 '（ Γ Η)-酬(化合物3); 6-氨基-Γ-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3，4'-二化晚]-2 '（ΓΗ)-酬(化合物4); 6-氨基-5-(節(jié)氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物5); 6-氨基-5-(節(jié)氧基)-Γ-甲基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物6); 6-氨基-5-(節(jié)氧基)-Γ-芐基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物7); 6-氨基-5-(節(jié)氧基)-1'-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物 8); 6-氨基-5-((2,6-二氣芐基)氧代)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物9); 6-氨基-5-((2,6-二氣芐基)氧代)-Γ-甲基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物10); 6-氨基-5-((2,6-二氣芐基)氧代)-Γ-芐基-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物11); 6-氨基-5-((2,6-二氣芐基)氧代)-1 '-(2-(二甲基氨基）乙基)-[3,4'-二R比晚]-2'（1 ' H)-酬(化合物12); 6-氨基-5-(1-苯基乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物13); 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-苯基乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物14); 6-氨基-5-(1-(對(duì)甲基苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物15); 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(對(duì)甲基苯基）乙氧基）-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬（化合物 16); 6-氨基-5-(1-(4-氯苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物17); 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(4-氯苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物18); 6-氨基-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4 二R比晚]-2 '（ 1 'Η)-酬（化合物 19); 6-氨基-Γ-甲基-5-α-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4'-二化晚]-2'（ΓH)-酬 (化合物20); 6-氨基-1 芐基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）-[3,4'-二R比晚]-2'（1 'H)-酬 (化合物21); 6-氨基-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-1 '-(2-(二甲基氨基）乙氧基)-[3,4'-二 化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物22); 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-2-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物23); 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-3-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物24); 6-氨基-Γ-甲基-5-(1-化晚-4-基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物25); (R)-6-氨基-5-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二R比晚]-2'（l'H)-酬(化合 物 26); (R)-6-氨基-Γ-甲基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二化晚]-2'α'Η)- 酬(化合物27); (R)-6-氨基-1 芐基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二R比晚]-2'（1 'Η)- 酬(化合物28); (R)-6-氨基-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-1 '-(2-(二甲基氨基）乙氧基)-[3, 4 ' -二化晚]-2 '（ Γ H)-酬(化合物29); (R)-6-氨基-1 乙基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二R比晚]-2'（1 'H)- 酬(化合物30); 乙基-(R)-2-( 6-氨基-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-2 氧基-[3,4'-二R比晚]- Γ(2'H)-基）乙酸醋(化合物31); (R)-6-氨基-Γ-丙基-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3，4二化晚]-2 '（ ΓΗ)- 酬(化合物32); 6-氨基-N-芐基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物33); 6-氨基-Ν-芐基-Γ-甲基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺（化合物 34); 6-氨基-Ν，Γ二芐基-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物35); 6-氨基-Ν-(2,6-二氣芐基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物 36) ; 6-氨基-Ν-(4-甲氧基苯基)-2'-氧基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物 37) ; 6-氨基-2'-氧基-Ν-苯基-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化合物38); 6-氨基-Ν- (4-氣苯基)-2 ' -氧基-Γ，2 ' -二氨-[3，4 ' -二化晚]-5-甲酯胺(化合物39); 6-氨基-2'-氧基-Ν-(1-苯基乙基二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺（化合物 40); 6-氨基-Γ-甲基-2'-氧基-(1-苯基乙基二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺(化 合物41); 6-氨基-Γ-芐基-2'-氧基-N-(l-苯基乙基）-Γ，2'-二氨-[3,4'-二化晚]-5-甲酯胺 (化合物42); 6-氨基-Ν-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)-2 氧基-1 '，2 二氨-[3,4'-二R比晚]-5- 甲酯胺(化合物43); 6-氨基-N-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)-l'-甲基-2'-氧基-l'，2'-二氨-[3,4'-二 化晚]-5-甲酯胺(化合物44); 6-氨基-l'-芐基-N-(l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)-2'-氧基-l'，2'-二氨-[3,4'-二 化晚]-5-甲酯胺(化合物45); (R)-6-氨基-5-( (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基）-[3,4'-二R比晚]-2 '（ 1 'Η)-酬 (化合物46); (R)-6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基)硫基)-1 甲基[3,4'-二R比晚]-2'（1 ' H)-酬(化合物47); (R)-6-氨基-1 芐基-5-( (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基）-[3,4二R比晚]-2' 0-H)-酬(化合物48); (1〇-6-氨基-5-((1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基)-1'-(2-(二甲基氨基）乙基）- [3,4'-二化晚]-2'（ΓΗ)-酬(化合物 49); 乙基（R)-2-(6-氨基-5-( (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基）-2 氧基-[3,4'-R比 晚]-Γ (2'H)-基）乙酸醋(化合物50); (R)-6-氨基-5-( (1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基）硫基）-1 乙基-[3,4 二R比晚]-2 ' 0-Η)-酬(化合物51); 叔下基-(R)-(2-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-2 氧-[3,4 二R比 晚]-Γ (2'H)-基）乙基)簇酸醋(化合物52); (R)-6-氨基-1 '-(2-氨基乙基)-5-( 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基)-[3,4'-二R比晚]- 2'（ΓΗ)-酬(化合物53)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含2-化晚酬環(huán)的2-氨基化晚衍生物或其對(duì)映異構(gòu)體的制 備方法，其特征在于，通過W下步驟實(shí)現(xiàn)： (1)化合物Α:在冰浴條件下，原料2-氨基化晚I和醋酸錠在乙臘中攬拌lOmin，然后分批 加入N-漠代班巧酷亞胺，待N-漠代班巧酷亞胺加完后在相同條件下再攬拌半小時(shí)，得到漠 代產(chǎn)物5-漠-2-氨基化晚II，在無水無氧操作條件下，5-漠-2-氨基化晚II與聯(lián)棚酸頻那醇 醋和醋酸鐘在鈕催化劑催化作用下發(fā)生棚酸化作用生成(6-氨基化晚-3-基)棚酸，LC-MS監(jiān) 測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，采用"一鍋法"，直接向反應(yīng)體系投入中間體含取代基的2-化晚酬ΙΠ 和適量 鈕催化劑W及碳酸飽，110 °C攬拌過夜，最終得到目標(biāo)化合物A;反應(yīng)式：其中取代基的定義同權(quán)利要求1，試劑和反應(yīng)條件:a)乙臘，0°(：，0.5}1;6)1，4-二氧六 環(huán)，80°(：;(3)1，4-二氧六環(huán)，1101：，1化； (2) 化合物B:W苯乙酬IV為起始原料，W甲醇為溶劑，冰浴條件下少量多次分批加入棚 氨化鋼，然后逐漸恢復(fù)至室溫，反應(yīng)化后生成1-苯乙醇V。在冰浴條件下，將1-苯乙醇V溶于 干燥的四氨巧喃中，隨后加入2-徑基-3-硝基化晚VI和Ξ苯基麟，然后進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)，DEAD 逐滴緩慢加入到反應(yīng)體系中，滴加完畢后室溫?cái)埌柽^夜，得到2-硝基-3-(1-乙氧苯基川比晚 VII ,2-硝基-3-(1-乙氧苯基川比晚VII經(jīng)鐵粉還原得到3-(1-乙氧苯基）化晚-2-胺VIII ,3- (1-乙氧苯基川比晚-2-胺VIII經(jīng)NBS(N-漠代班巧酷亞胺)漠代生成5-漠-3-(1-乙氧苯基川比 晚-2-胺IX，在無水無氧操作條件下，5-漠-3-(1-乙氧苯基)化晚-2-胺IX與聯(lián)棚酸頻那醇醋 和醋酸鐘在鈕催化劑催化作用下發(fā)生棚酸化作用生成(6-氨基-5-(1-乙氧苯基）化晚-3- 基)棚酸，待LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，采用"一鍋法"，直接向反應(yīng)體系投入含取代基的2-化晚 酬ΠI和適量鈕催化劑W及碳酸飽，11 (TC攬拌過夜，最終得到目標(biāo)化合物B;反應(yīng)式：其中取代基的定義同權(quán)利要求1，試劑和反應(yīng)條件:a)甲醇，〇°C-rt，化;b)四氨巧喃，0 °(：，地;(3)乙醇，回流，化，(1)乙臘，01：，15111111;6)1，4-二氧六環(huán)，110°(：，她;門1，4-二氧六環(huán)， iioraoh; (3) 化合物C:在冰浴條件下，1-苯乙醇V和Ξ乙胺溶于干燥的二氯甲燒中，甲橫酷氯逐 滴加入，待甲橫酷氯滴加完畢后逐步恢復(fù)至室溫，然后攬拌過夜得到1-苯乙基甲橫酸醋X， 1-苯乙基甲橫酸醋X經(jīng)疊氮化得到（1-疊氮乙基)苯XI，（1-疊氮乙基)苯XI在鋒粉作用下發(fā) 生還原得到1-苯乙胺XII，1-苯乙胺XII與2-氨基-5-漠煙酸在HATU和DI陽A作用下，在DMF中 發(fā)生縮合反應(yīng)生成2-氨基-5-漠-N-(l-苯乙基)煙酷胺XIII，在無水無氧條件下，2-氨基-5- 漠-Ν-α-苯乙基)煙酷胺XIII、醋酸鐘與聯(lián)棚酸頻那醇醋在鈕催化劑催化作用下發(fā)生棚酸 化反應(yīng)，生成(6-氨基-5-((1-苯乙基)氨基甲酯川比晚-3-基)棚酸，，采用"一鍋法"，待LC-MS 監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，直接向反應(yīng)體系投入中間體2-化晚酬ΙΠ 和適量鈕催化劑W及碳酸飽， 110°C攬拌過夜，最終得到了目標(biāo)化合物C;反應(yīng)式：其中取代基的定義同權(quán)利要求1，試劑和反應(yīng)條件:a)二氯甲燒，〇°C-室溫，1化;b)N，N- 二甲基甲酯胺，50°C，8h;c)體積比3:1的乙醇/水，室溫，3h，d)N，N-二甲基甲酯胺，0°C，室 溫，她;e) 1，4-二氧六環(huán)，80 °C，她;f) 1，4-二氧六環(huán)，100 °C，1 Oh; (4)化合物D:在室溫條件下，2-硝基-3-?基化晚VI與二甲氨基硫代甲酯氯在DABCO的 作用下生成0-(2-硝基化晚-3-基)-二甲基硫代氨基甲酸醋XIV，W二苯酸作溶劑，160°C高 溫條件下〇-( 2-硝基化晚-3-基)-二甲基硫代氨基甲酸醋XIV變成S-( 2-硝基化晚-3-基)-二 甲基硫代氨基甲酸醋XV，S-(2-硝基化晚-3-基)-二甲基硫代氨基甲酸醋XV在1-苯乙醇作用 下發(fā)生取代反應(yīng)生成2-硝基-3-( (1-苯乙基)硫代川比晚XVI ,2-硝基-3-( (1-苯乙基)硫代） 化晚XVI經(jīng)過鐵粉還原生成3-((1-苯乙基)硫代）化晚-2-胺XVII ,3-((1-苯乙基)硫代）化 晚-2-胺XVII經(jīng)過漠代生成5-漠-3-((1-苯乙基)硫代)化晚-2-胺XVIII，在無水無氧條件下 5-漠-3-((1-苯乙基)硫代)化晚-2-胺XVIII、醋酸鐘與聯(lián)棚酸頻那醇醋在鈕催化劑催化作 用下發(fā)生棚酸化反應(yīng)，生成了（6-氨基-5-((1-苯乙基）硫代）化晚-3-基）棚酸，采用"一鍋 法"，待LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，直接向反應(yīng)體系投入中間體2-化晚酬ΙΠ 和適量鈕催化劑W 及碳酸飽，11 〇°C攬拌過夜，最終得到目標(biāo)化合物D;反應(yīng)式：其中取代基的定義同權(quán)利要求1，試劑和反應(yīng)條件:a)N，N-二甲基甲酯胺，室溫，24h;b) 160°C，3h;c)氨氧化鐘，體積比為2:1:1的甲醇/四氨巧喃/水，0°〇室溫;(1)乙醇，回流;6)漠 素，碳酸鐘，二氯甲燒，〇°C ;f)l ,4-二氧六環(huán)，80°C，她;g)l ,4-二氧六環(huán)，110°C，1化。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含2-化晚酬環(huán)的2-氨基化晚衍生物及對(duì)映異構(gòu)體在制備 抗腫瘤細(xì)胞藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤細(xì)胞是指ALK酪氨酸激酶活性相關(guān)的腫瘤 細(xì)胞:Karpas299NPM-ALK陽性細(xì)胞株、NCI-肥228EML4-ALK陽性細(xì)胞株、SKN-邸2ALK基因擴(kuò) 增細(xì)胞株W及甜-SY5Y ALK F1174突變細(xì)胞株。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK106083708SQ201610529002
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月30日
【發(fā)明人】郭曉, 陳文騰, 張璨, 劉星雨, 舒可, 邵加安, 俞永平
【申請(qǐng)人】浙江大學(xué)