一種(E)-2-芳基-α,β-不飽和羰基膦酸酯衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種(Ε)-2-芳基-α，β-不飽和羰基膦酸酯衍生物的制備方法，屬有機(jī) 化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 有機(jī)膦化合物廣泛存在于自然界中，具有較強(qiáng)的生理活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等 方面有廣泛的應(yīng)用。有機(jī)膦酸酯屬于有機(jī)膦化合物，它自身具有重要的生理活性，如氨基 膦酸酯具有抗菌、抗病毒、抗癌等生物活性;它也是合成其它生物活性的重要中間體。研究 表明，含膦?；?_芳基-α，β-不飽和羰基化合物是一種有效的UV吸收過(guò)濾劑，對(duì)于防止皮 膚癌等具有重要的作用，因此，研究2-芳基-α，β_不飽和羰基化合物膦酰化衍生物的合成巨 有重要的實(shí)際意義。
[0003] 目前，2-芳基-α，β_不飽和羰基化合物膦?；苌锏暮铣芍饕峭ㄟ^(guò)下面幾種 方法：
[0004] 1、以芳香醛與三烷基膦酸乙酸酯為原料，哌啶和醋酸做催化劑，在160-170°C條件 下回流6天，通過(guò)縮合反應(yīng)得到三烷基苯乙烯基膦酸乙酸酯（文獻(xiàn)"Robinson C N,Addison J F.Condensation of triethyl phosphonoaetate with aromatic aldehydes[J].J Org Chem，1966,31,4325-4326."）；該方法原料三烷基膦酸乙酸酯不易得到，反應(yīng)溫度高，且反 應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)·'
[0005]
[0006] 2、以Mn(0Ac)3為催化劑，α，β_不飽和羰基化合物與亞磷酸酯在醋酸溶劑中反應(yīng)得 到目標(biāo)產(chǎn)物（文獻(xiàn)"Pan X Q，Zou J P，Zhang G L，et al.Manganese(III)_mediated direct phosphonation of arylalkenes and arylalkynes[J].Chem Commun,2010,46, 1721-1723."）；該合成方法需要酸性環(huán)境，使用較貴的金屬催化劑，且產(chǎn)率僅為75%左右。
[0007]
[0008] 2-芳基-α，β_不飽和羰基化合物膦?；苌镫m然具有重要的應(yīng)用價(jià)值，但是現(xiàn) 有的制備方法存在成本高、底物適用范圍窄、操作困難等缺點(diǎn)，缺乏經(jīng)濟(jì)性和實(shí)用性。因此， 急需探討一種步驟簡(jiǎn)單，條件溫和，收率高，成本低且符合綠色化學(xué)要求的合成方法制備2-芳基-α，β-不飽和羰基化合物膦酰化衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 基于上述研究背景，本發(fā)明的目的在于提供一種條件溫和、收率高的(Ε)-2_芳基- α，β_不飽和羰基膦酸酯衍生物的合成新方法。
[0010] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明以2-芳基-α，β-不飽和羰基化合物與亞磷酸酯為原料， 在催化劑AgN03和輔助劑共同作用下合成(Ε)-2_芳基-α，β_不飽和羰基膦酸酯衍生物。本發(fā) 明所述的(Ε)-2_芳基-α，β_不飽和羰基膦酸酯衍生物有如下通式I。
[0011]
[0012] 其中R1代表如下基團(tuán)之一:C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、苯氧基、取代苯基和取代 苯氧基;R 2代表如下基團(tuán)之一：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、 正戊氧基、苯基;R3在苯環(huán)上單取代或雙取代，代表如下基團(tuán)：氫基、甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基、硝基、羥基、乙酰氨基、乙酰氧基或鹵基；
[0013] 優(yōu)選:R1 為 C1-3 烷基、Q-3 烷氧基或苯氧基;R2 為-〇CH3，-0C2H5，-OCH2CH 2CH3，-OCH (CH3)2;R3為氫基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或硝基，在苯環(huán)上單取代。
[0014] 具體技術(shù)方案通過(guò)如下步驟實(shí)現(xiàn):首先將2-芳基-α，β-不飽和羰基化合物與亞磷 酸酯溶解在有機(jī)溶劑中，然后加入催化劑AgN0 3和輔助劑，在20-90°C下反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后， 冷卻至室溫，經(jīng)過(guò)濾，洗滌萃取，干燥，減壓蒸去溶劑，得通式（I)(E)-2-芳基-α，β-不飽和羰 基膦酸酯衍生物粗品。
[0015] 2-芳基-α，β-不飽和羰基化合物和亞磷酸酯的摩爾比優(yōu)選1:2。催化劑AgN〇3的量 為2-芳基_α，β-不飽和羰基化合物摩爾量的10 %。
[0016] 輔助劑選擇Mg(N03)2 · 6H20，F(xiàn)e(N03)3 · 9H20，NaN03，Cu(N〇3)2 · 3H20，Cr(N03)3 · 9H20,優(yōu)選Mg(N03)2 · 6H20作為輔助劑，加入的量為2-芳基-α，β-不飽和羰基化合物摩爾量 的 50 %。
[0017]有機(jī)溶劑選擇四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、甲苯、二氧六環(huán)、1，2_二氯乙烷、氯仿、二 甲亞砜(DMS0)和乙腈等中一種或多種作為溶劑，優(yōu)選THF為溶劑。優(yōu)選采用80°C_90°C為最 佳的反應(yīng)溫度，最佳的反應(yīng)時(shí)間為2h。
[0018]
[0019] 式中R\R2、R3表述同上。
[0020] 分離和純化(E)-2_芳基-α，β_不飽和羰基膦酸酯衍生物粗品，例如，將粗品通過(guò)硅 膠柱層析進(jìn)行分離得(Ε)-2_芳基-α，β_不飽和羰基膦酸酯衍生物（I)，使其獲得更好的應(yīng) 用。另外，可以通過(guò)在（I)的乙酸乙酯溶液中加入適量的石油醚，使（I)結(jié)晶析出。該類衍生 物在化工、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用。
[0021] 本發(fā)明所用試劑均市售可得。
[0022] 本發(fā)明原理在于：亞磷酸酯首先與硝酸銀反應(yīng)生成中間體（（CH3)2CH0)2P(0)Ag復(fù) 合物，脫去Ag(0)后形成磷自由基;然后磷自由基進(jìn)攻2-芳基-α，β_不飽和羰基化合物的α位 碳原子，在Μ立形成碳自由基;通過(guò)CfCeo鍵的旋轉(zhuǎn)，得到-Ph與磷酰基處于對(duì)位的中間體;然 后通過(guò)Ag(I)作用，得到一個(gè)電子形成Ag(0)，從而形成一個(gè)β碳正離子;最后消去一個(gè)質(zhì)子 得到目標(biāo)產(chǎn)物(Ε)-2_芳基-α，β_不飽和羰基膦酸酯衍生物。
[0023]
[0024] 本發(fā)明有益效果在于:本發(fā)明合成(Ε)-2_芳基-α，β_不飽和羰基膦酸酯衍生物的 方法原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、區(qū)域選擇性高，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)72.0 %以上，最高 達(dá)95%，非常有利于工業(yè)化生產(chǎn)，為制備具有抗癌等生物活性的(Ε)-2_芳基-α，β_不飽和羰 基膦酸酯衍生物提供了一條新的途徑。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，但并不意味著本發(fā)明的內(nèi)容局限于 實(shí)施例。
[0026] 實(shí)施例1.妒=-(^，1?2 = -0〇1(〇13)2，1?3 = -!1時(shí)，化)-苯基-2-二異丙基膦?；?3-丙 烯酸苯酯的制備
[0027] 在25mL反應(yīng)瓶中加入(Ε)-苯基丙稀酸苯酯（0.5mmol，112mg)和亞磷酸二異丙酯 (1.0mmol，166mg)溶解在3.0mL THF中，然后加入AgN〇3(0.05mmol，8.5mg)和Mg(N〇3)2 · 6H2O (0.25mmol，64mg)。在油浴中加熱攪拌下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為80°C。通過(guò)TLC跟蹤反應(yīng)過(guò)程，反 應(yīng)時(shí)間為2h，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去不溶物，用5mL乙酸乙酯洗滌濾渣；然后用1 OmL飽和的 NaH03洗滌濾液2次，用1 OmL飽和食鹽水洗滌2次;有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，溶液濃縮后用 硅膠柱層析提純(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚= 1/5)，得到無(wú)色粘稠物0.175g，產(chǎn)率90.0%。
[0028]
[0029] 4 NMR(CDC13)S:7.81((1, Jp-h=23.8Hz，1H) ,7.56-7.53(m，2H) ,7.44-7.36(m，5H)， 7.23(t ,Jh-h = 7.4Hz,1H) ,7.05(dd ,Jh-h = 8.7Hz ,Jh-h= 1. 1Hz , 2H) ,4.85-4.77(m, 2H), 1.40 (dd，JH-h = 6.2Hz，Jh-η = 6·2Ηζ, 12H) .13C 匪 R(CDC13) δ: 165 ·0((!，Jp-c = 12.4Hz，C = 0)， 150.4,148.5(d ,Jp-c = 6.5Hz),133.8(d ,Jp-c=19.5Hz),130.6,129.5,129.3,128.8,126.2, 124.3，121.2,71.9(d，Jp-c = 5.6Hz)，24.1(d，Jp-c = 3.8Hz)，23.8(d，Jp-c = 5.2Hz) ·31Ρ 匪R (CDC13)S:10.9.HR MS(ESI)m/z:389.1514[M+H] + (calcd for C2iH26〇5P+389.1512)·。
[0030] 實(shí)施例2.妒=-(^，1?2 = -0〇1(〇13)2，1?1 =-吣2時(shí)，（E)_對(duì)硝基苯基-2-二異丙基膦 ?；?3-丙烯酸苯酯的制備
[002 ] 在25mL反應(yīng)瓶中加入(E)-對(duì)硝基苯基丙稀酸苯酯(0.5mmol，135mg)和亞磷酸二異 丙酯（1 .Ommol，166mg)溶解在3.0mL 1,2-二氯乙燒中，然后加入AgN〇3(0.05mmol，8.5mg)和 Fe (N〇3)3 · 9H20(0.25mmo 1，10lmg)。在油浴中加熱攪拌下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為80 °C。通過(guò)TLC跟 蹤反應(yīng)過(guò)程，反應(yīng)時(shí)間為2h，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去不溶物，用5mL乙酸乙酯洗滌濾渣;然后 用10mL飽和的NaH0 3洗滌濾液2次，用10mL飽和食鹽水洗滌2次;有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥， 溶液濃縮后用硅膠柱層析提純(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚= 1/3)，得到黃色粘稠物0.184g， 產(chǎn)率85.0%。
[0032]
4 NMR(CDCl3)S:8.27(d，Jp-H=8.7Hz，2H)，7.85(d，jH-H = 23.5Hz，lH)，7.69(d，JH-η = 8.7Ηζ,2Η) ,7.40(d,Jh-h = 7.7Hz,2H) ,7.27(cI,Jh-h = 9.2Hz,1H) ,7.02(d,Jh-h=7.6Hz, 1H),4.88-4.80(m, 2H), 1.43(d, Jh-h=6.2Hz , 6H), 1.40(d, Jh-h = 6.2Hz, 6H). 13C NMR(CDC13) 5：164.0(d,Jp-c = 11.7Hz), 150.1,148.5,145.7(d,Jp-c = 6.6Hz) ,140.0(d,Jp-c= 19.8Hz), 129.8(d，Jp-c = 1.5Hz) ,129.7(d，Jp-c=178.6Hz), 129.7,126.5,123.9,120.9,72.4(d，Jp-c = 5.8Hz)，24.1(d，Jp-c = 4.1Hz)，23.8(d，Jp-c = 5.1Hz).31P NMR(CDC13)S:9.1.HR MS(ESI) m/z:434.1365[M+H] + (calcd for C2iH25N〇7P+434.1363)·。 2 實(shí)施例 3.妒=-(^，1?2 = -0〇1(〇13)2，1?3 = -0〇13時(shí)，^)-對(duì)甲氧基苯基-2-二異丙基 膦酰基-3-丙烯酸苯酯的制備
[0036]
， ν^ν_/Π 3
[0037] 4 NMR(CDCl3)S:7.69(d，Jp-H=24.0Hz，lH)，7.50(d，jH-H = 8.8Hz，2H)，7.34(t，JH-η = 7.8Hz,2H) ,7.18(tjH-H = 7.4Hz,lH) ,7.07(t,jH-H = 7.7Hz,2H) ,6.86(cIJh-h = 8.8Hz, 2H),4.79-4.71(m,2H),3.75(s,3H),1.36(d ,J