一種依折麥布中間體的漿態(tài)床連續(xù)生產(chǎn)方法
【技術領域】
[0001] 本申請涉及一種依折麥布中間體3-[(2R，5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基 (氨基）]][4-?氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑 烷酮的制備方法，屬于藥物合成領域。
【背景技術】
[0002] 依折麥布片是一類新型降膽固醇藥物，是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，主要阻 斷膽固醇的外源性吸收途徑。它通過作用于膽固醇轉運蛋白抑制腸道內膽固醇的吸收。并 且，依折麥布幾乎不通過細胞色素 P450酶代謝，與其他藥物間的相互作用少，安全性和耐受 性良好。
[0003] 依折麥布(Ezetimibe)另lj名依折替米貝、依替米貝，最早由先靈複雅(Schering- Plough)公司和默克(Merck)公司共同研制開發(fā)成功。2002年10月25日美國FDA批準上市，商 品名為艾澤庭（ZETIA")，后在加拿大，日本，歐盟，中國等均已上市。在中國上市的商品名 為益適純（EZEiRX)L?)，劑型為片劑，規(guī)格：l〇mg/片，用于原發(fā)性高膽固醇血癥、純合子 家族性高膽固醇血癥、純合子谷留醇血癥的治療。
[0004] 依折麥布及其中間體的合成主要是以四氯化鈦和異丙醇鈦為催化劑的均相催化 有機合成方法，其存在成本高、環(huán)境污染、對生產(chǎn)設備和原料含水量的要求高、難以連續(xù)反 應、催化劑難以回收等問題。

【發(fā)明內容】

[0005] 根據(jù)本申請的一個方面，提供一種依折麥布中間體3-[(2R，5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基）]][4-心氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯 基-(4S)-2-噁唑烷酮的漿態(tài)床連續(xù)生產(chǎn)方法，通過采用固體酸催化劑代替了原有的四氯化 鈦和異丙醇鈦催化劑，并在漿態(tài)床反應器中連續(xù)反應，降低了環(huán)境污染和對生產(chǎn)設備的要 求，解決了催化劑的分離和回收問題，使依折麥布的大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)成為可能。
[0006] 本申請所述的依折麥布中間體，是通過以下步驟生產(chǎn)依折麥布工藝的中間體：
[0007] 第一步:縮合反應
[0008]
、ρ
[0009] 第二步:環(huán)合反應
[0010]
[0011] 第三步冰解反應
[0012]
[0013]第四步:重結晶提純
[0014] 用有機溶解對水解反應后的粗品，進行重結晶提純，得到高純度的依折麥布。
[0015] 本申請所述依折麥布中間體的制備方法，即為上述步驟中的第一步，其特征在于， 將含有化合物A和化合物B的原料，在漿態(tài)床反應器中與固體酸催化劑接觸反應，制備所述 依折麥布中間體；
[0016] 所述化合物A是(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1，3-氧氮 雜環(huán)戊烷-2-酮，結構式如式I所示：
[0017] t -
Fff 'u/
[0018] 所述化合物B是4-(4-氟苯基亞胺）甲基苯酚，結構式如式II所示：
[0019]
[0020] 所述依折麥布中間體是3-[(2R，5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基）]] [4-?氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮，結構 式如式III所示：
[0021]
、F
[0022] 其中，選自具有式IV所示結構式的基團中的至少一種：
[0023]
[0024]其中，Rn，R12，R13分別獨立地選自碳原子數(shù)不超過10的烷基。
[0025] 優(yōu)選地，式IV中的Rn，R12，R13中至少有一個是甲基。進一步優(yōu)選地，式IV中的Rn， Rl2，Rl3均是甲基。
[0026] 優(yōu)選地，所述固體酸催化劑選自H-ZSM-5分子篩催化劑、Co-ZSM-5分子篩催化劑、 S〇427Ti〇2固體酸催化劑、AlCl3/Si〇2催化劑中的至少一種。
[0027] 優(yōu)選地，所述H-ZSM-5分子篩催化劑中，H-ZSM-5分子篩的重量百分含量不低于 30 %。進一步優(yōu)選地，所述H-ZSM-5分子篩催化劑中，H-ZSM-5分子篩的重量百分含量為50 % ~100%〇
[0028] 優(yōu)選地，所述H-ZSM-5分子篩中的硅鋁原子比Si/Al不超過50。進一步優(yōu)選地，所述 H-ZSM-5分子篩中的硅鋁原子比Si/Al為25~50。
[0029] 優(yōu)選地，所述Co-ZSM-5分子篩催化劑中，Co-ZSM-5分子篩的重量百分含量不低于 30%。進一步優(yōu)選地，所述Co-ZSM-5分子篩催化劑中，Co-ZSM-5分子篩的重量百分含量為 50% ~100%〇
[0030] 所述Co-ZSM-5分子篩由離子交換法或浸漬法得到。
[0031 ] 優(yōu)選地，所述Co-ZSM-5分子篩中鈷兀素在Co-ZSM-5分子篩中的重量百分含量為 0.1~5wt %。進一步優(yōu)選地，所述Co-ZSM-5分子篩中鈷元素在Co-ZSM-5分子篩中的重量百 分含量為0.5~2wt %。
[0032] 優(yōu)選地，所述Co-ZSM-5分子篩中的硅鋁原子比Si/Al不超過50。進一步優(yōu)選地，所 述Co-ZSM-5分子篩中的硅鋁原子比Si/Al為25~50。
[0033] 優(yōu)選地，所述在漿態(tài)床反應器中與固體酸催化劑接觸反應的質量空速為0.1~ 101Γ1;優(yōu)選地，所述在漿態(tài)床反應器中與固體酸催化劑接觸反應的質量空速為1~31Γ 1。
[0034] 優(yōu)選地，所述漿態(tài)床反應器中含有冷卻管，所述冷卻管與所述漿態(tài)床中的反應體 系接觸，所述冷卻管內通冷卻液，所述冷卻管將所述漿態(tài)床反應器內的反應體系溫度控制 在-30。。~-20。。。
[0035] 優(yōu)選地，所述原料中化合物A和化合物B的摩爾比為1:1~3。進一步優(yōu)選地，所述原 料中化合物A和化合物B的摩爾比為1:2~3。
[0036] 所述原料中還含有有機胺、羥基保護劑和有機溶劑。本領域的技術人員，可以根據(jù) 實際生產(chǎn)的需要以及具體工藝的需要，選擇合適的有機胺、羥基保護劑和有機溶劑的加入 量。優(yōu)選地，原料中有機胺與化合物A的重量比例為0.2~1:1;羥基保護劑：（化合物A+化合 物B)的摩爾比例為1~2:1;有機溶劑與化合物A的重量比例為4~10:1。進一步優(yōu)選地，原料 中有機胺與化合物A的重量比例為0.5~0.8:1;羥基保護劑：（化合物A+化合物B)的摩爾比 例為1.2~1.6:1;有機溶劑與化合物A的質量比例為5~8:1。
[0037] 優(yōu)選地，所述有機胺選自三乙胺、N，N_二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、嗎啉中的至少一 種。
[0038]優(yōu)選地，所述有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯中的至少一種。 [0039]優(yōu)選地，所述羥基保護劑選自具有式V所示結構式的化合物中的至少一種：
[0040]
[0041] 其中，Rn，R12，R13分別獨立地選自碳原子數(shù)不超過10的烷基;X選自鹵族元素中的 至少一種。進一步優(yōu)選地，所述羥基保護劑為三甲基氯硅烷。
[0042] 優(yōu)選地，所述原料與固體酸催化劑接觸反應的反應溫度為-30°C~_20°C。進一步 優(yōu)選地，所述原料與固體酸催化劑接觸反應的反應溫度為-30°C~-25°C。
[0043] 作為一種優(yōu)選的實施方式，所述依折麥布中間體的制備方法，至少包含以下步驟：
[0044] a)將化合物A和化合物B溶解于有機溶劑中，體系溫度降至_20°C以下，加入有機胺 和羥基保護劑，得到原料；
[0045] b)_30°C~_20°C下，將步驟a)所得原料與固體酸催化劑接觸反應后，加入酸溶液 終止反應；
[0046] c)加入N，0-雙三甲硅基乙酰胺，經(jīng)提取濃縮后，加入析晶溶劑，析出晶體經(jīng)干燥， 即得所述依折麥布中間體。
[0047] 優(yōu)選地，步驟b)中酸溶液選自甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、高氯酸中的至少一種。
[0048]優(yōu)選地，步驟c)所述析晶溶劑由正庚烷和乙酸乙酯組成，正庚烷與乙酸乙酯的體 積比為2~3:1。
[0049] 優(yōu)選地，步驟c)中30~40 °C加入N，0-雙三甲硅基乙酰胺，回流1~3小時后，于40~ 50°C加入析晶溶劑，攪拌不少于1小時后降溫至10~20°C析晶，所得晶體經(jīng)40~50°C鼓風干 燥，即可得到所述依折麥布中間體。
[0050] 本申請的有益效果包括但不限于：
[0051] (1)本申請所提供的方法，通過采用固體酸催化劑代替了原有的四氯化鈦和異丙 醇鈦催化劑，降低了環(huán)境污染和對生產(chǎn)設備的要求。
[0052] (2)本申請所提供的方法，催化劑便于分離，并可以回收使用。
[0053] (3)本申請所提供的方法，采用固體催化劑，使依折麥布的大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)成為可 能。
[0054