一種抗癌藥物達(dá)沙替尼的中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種抗癌藥物達(dá)沙替尼的中間體的制備方法，該方法包括：將N?(2?氯?6?甲基苯基)?3?乙氧基丙烯酰胺與溴化亞銅和1?丁基?3?甲基咪唑四氟硼酸鹽攪拌混合；然后將硫脲加入到上述混合所得的混合物中接觸反應(yīng)得到達(dá)沙替尼中間體2?氨基?N?(2?氯?6?甲基苯基)噻唑?5?甲酰胺。本發(fā)明的制備達(dá)沙替尼方法步驟簡(jiǎn)單、條件溫和并且收率高，同時(shí)，反應(yīng)時(shí)間也大大縮短。
【專利說(shuō)明】
一種抗癌藥物達(dá)沙替尼的中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種抗癌藥物達(dá)沙替尼的中間體的制備 方法
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)沙替尼(Parecoxib Sodium)，化學(xué)名為N-(2_氯_6_甲基苯基)_2_[ [6-[4-(2_輕 乙基)-1 -哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是一種絡(luò)氨酸激酶抑制劑，用 于治療既往治療失敗或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的患者，也用于治療對(duì)其他療 法耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者。該藥物由百時(shí)美施 貴寶公司研發(fā)，具體結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 目前，關(guān)于達(dá)沙替尼的合成方法研究較多，這些方法基本都以2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺為中間體，一類是采用噻唑環(huán)化合物作為起始原料，例如 J. Med. Chem .，2004，6658報(bào)道了關(guān)于合成達(dá)沙替尼的路線，具體路線如下：
[0005]
[0006]以及，CN1348370A公開(kāi)了一種達(dá)沙替尼的制備方法，該方法以2-氨基噻唑-5-羧酸 乙酯為起始原料，具體合成路線如下：
[0007]
[0008] 上述方法都存在線路較長(zhǎng)，且多步條件苛刻需要無(wú)水、無(wú)氧、低溫等條件，多次用 到金屬鋰試劑以及NaH，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，收率低、選擇性差的缺陷。
[0009] 另一類制備工藝主要以非噻唑原料通過(guò)縮合制備噻唑中間體，例如 CN103483289B、CN103408542A等，具體工藝路線如下：
[0010]
[0011] 上述方法中，嚜唑環(huán)的形成步驟5大量使用NBS，成本大大提高，并且NBS反應(yīng)必須 在低溫下進(jìn)行，條件苛刻，另外，也提高了后處理的工作量。
[0012] 因此，本領(lǐng)域仍需一種方法簡(jiǎn)單、條件溫和并且收率高的制備達(dá)沙替尼中間體的 方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備達(dá)沙替尼中間體2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯 基)噻唑-5-甲酰胺的方法中的缺陷，提供一種條件溫和、步驟簡(jiǎn)單且收率高的制備抗癌藥 物達(dá)沙替尼的中間體的方法。
[0014] 發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，將溴化亞銅和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽可以在 特別溫和條件下鹵代取代產(chǎn)物，繼而協(xié)同促進(jìn)與硫脲的環(huán)合反應(yīng)得到噻唑環(huán)，從而獲得達(dá) 沙替尼中間體，反應(yīng)廣率有效提尚，并且反應(yīng)速度也大大提尚。
[0015] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種達(dá)沙替尼中間體的制備方法，該方法包括:將 N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與溴化亞銅和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽攪 拌混合;然后將硫脲加入到上述混合所得的混合物中接觸反應(yīng)得到達(dá)沙替尼中間體2-氨 基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。
[0016] 在發(fā)明中，發(fā)明人將溴化亞銅和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽先與起始原料攪 拌，有利于反應(yīng)得進(jìn)行，并且使得后續(xù)環(huán)合反應(yīng)更加穩(wěn)定，收率更高，優(yōu)選地，該方法的具體 過(guò)程包括:室溫將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與溴化亞銅和1-丁基-3-甲基 咪唑四氟硼酸鹽在THF中攪拌混合;然后升溫至30~40°C，將硫脲加入到上述混合所得的混 合物中接觸反應(yīng)。所述攪拌混合的時(shí)間例如可以為20~40min。
[0017]為了提高反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性，優(yōu)選地，N-(2_氯-6-甲基苯基)-3_乙氧基丙烯酰胺 與硫脲、溴化亞銅、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的用量摩爾比為1:1.5~3:0.5~1:0.2 ~0.5。進(jìn)一步優(yōu)選地，N-(2-氯-6-甲基苯基）-3-乙氧基丙烯酰胺與硫脲、溴化亞銅、1-丁 基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的用量摩爾比為1:2~3:0.6~0.8:0.2~0.4。
[0018] 盡管本發(fā)明的反應(yīng)在普通條件下即可反應(yīng)，為了避免空氣等對(duì)反應(yīng)得影響，進(jìn)一 步提高反應(yīng)收率和效率，所述接觸反應(yīng)和脫氫反應(yīng)都在保護(hù)氣體存在下進(jìn)行，所述保護(hù)氣 體為氮?dú)?、氦氣或氬氣?br>[0019] 在本發(fā)明中，反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為THF、DMF中的一種或多種。
[0020] 在本發(fā)明中，還可以包括對(duì)上述方法得到的達(dá)沙替尼中間體進(jìn)行純化的步驟，所 述純化方法并沒(méi)有特別的限定，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的手段進(jìn)行純化，例如可以為將2-氨 基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺在甲醇/乙醇中重結(jié)晶或者溶于二氯甲烷然后使 用石油醚等攪拌析出產(chǎn)物。
[0021] 在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測(cè)到不過(guò)量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過(guò)量原料剩余小于 2%〇
[0022] 本發(fā)明的方法得到的中間體2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺，可以 根據(jù)常規(guī)技術(shù)手段與氯代嘧啶、羥乙基哌嗪在堿性條件下親核反應(yīng)得到達(dá)沙替尼。
[0023] 本發(fā)明制備達(dá)沙替尼的方法的具體路線如下：
[0024]
[0025] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明提供的制備達(dá)沙替尼的方法，反應(yīng)步驟更加簡(jiǎn)單，反 應(yīng)收率有效提高;特別地，噻唑環(huán)避免大量使用NBS，條件溫和，收率也有效提高，降低了反 應(yīng)后處理的工作量，同時(shí)反應(yīng)時(shí)間也大大縮短。
[0026] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說(shuō)明本發(fā)明而不 是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。
[0028] 在以下實(shí)施例中，起始原料N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[ (6-氯-2-甲基-4-嘧啶基） 氨基]-5-噻唑甲酰胺根據(jù)CN102010407A制備，其余試劑均為市售品。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] -種達(dá)沙替尼中間體2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的制備方法， 該方法包括:室溫將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)與溴化亞銅 11.5g(80mmol)和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽6.7g(30mmol)加入到燒瓶中在120ml THF 中攪拌混合30min;然后升溫至40°C，將硫脲15.2g(200mmol)加入到上述混合所得的混合物 中接觸反應(yīng)1.5小時(shí)，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇 重結(jié)晶，干燥得2-氨基-N-( 2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺26.5g，收率為98.9 %，純度 99.66%〇 [0031] 實(shí)施例2
[0032] 一種達(dá)沙替尼中間體2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的制備方法， 該方法包括:室溫將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)與溴化亞銅 10g(70mmol)和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽9g(40mmol)加入到燒瓶中在120ml THF中攪 拌混合25min;然后升溫至35°C，將硫脲22.8g(300mmol)加入到上述混合所得的混合物中接 觸反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié) 晶，干燥得2_氨基-N-( 2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺26.3g，收率為98.2 %，純度 99.57%〇 [0033] 實(shí)施例3
[0034] 一種達(dá)沙替尼中間體2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的制備方法， 該方法包括:室溫將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)與溴化亞銅 8.6g(60mmol)和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽4.5g(20mmol)加入到燒瓶中在120ml THF 中攪拌混合25min;然后升溫至30°C，將硫脲19g(250mmol)加入到上述混合所得的混合物中 接觸反應(yīng)1.5小時(shí)，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇重 結(jié)晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺26.3g，收率為98.4%，純度 99.64%〇
[0035] 實(shí)施例4
[0036] -種達(dá)沙替尼中間體2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的制備方法， 該方法包括:室溫將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)與溴化亞銅 14.3g( lOOmmol)和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽11.3g(50mmol)加入到燒瓶中在120ml THF中攪拌混合30min;然后升溫至30°C，將硫脲11.4g(150mmol)加入到上述混合所得的混 合物中接觸反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙 醇重結(jié)晶，干燥得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺25.6g，收率為95.5%，純度 99.81%〇
[0037] 實(shí)施例5
[0038] 一種達(dá)沙替尼中間體2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的制備方法， 該方法包括:室溫將N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺23.9g(100mmol)與溴化亞銅 7.2g(50mmol)和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽4.5g(20mmol)加入到燒瓶中在120ml THF 中攪拌混合20min;然后升溫至40°C，將硫脲15.2g(200mmol)加入到上述混合所得的混合物 中接觸反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇重 結(jié)晶，干燥得2-氨基-N-( 2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺25.4g，收率為94.7 %，純度 99.55%〇
[0039] 實(shí)施例6
[0040] 如實(shí)施例1中的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制備方法，所不同 的是，溴化亞銅的用量為1.4g(10mmol)，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺 24 · 3g，收率為90 · 9 %，純度99 · 53 %。
[0041 ] 實(shí)施例7
[0042 ] 如實(shí)施例1中的2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制備方法，所不同 的是，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的用量為1. lg(5mmol)，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯 基)噻唑-5-甲酰胺24.4g，收率為91.0%，純度99.64%。
[0043] 對(duì)比例1
[0044] 根據(jù)CN103483283289B實(shí)施例1 3)中的方法制備2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻 唑-5-甲酰胺，具體步驟如下：
[0045] 往1.5L反應(yīng)瓶中，加入70gN-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺和0.7L異丙 醇，攪拌下分批加入60g NBS，加料時(shí)控制溫度<25 °C。加完后，保溫?cái)嚢?h，然后加入26g硫 脲，加完后升溫回流51UTLC檢測(cè)至原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液降至室溫，滴加氨水調(diào)pH = 8-9。 將反應(yīng)液濃縮至一半體積，降溫析料，過(guò)濾、水洗，得黃色固體粗品，用異丙醇:水=1:3的混 合溶劑重結(jié)晶，得71.8g黃色固體即為目標(biāo)化合物2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲 酰胺，收率為91.8 %，純度98.21 %。
[0046] 對(duì)比例2
[0047] 如實(shí)施例1的2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制備，所不同的是， 不加入溴化亞銅，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺16.3g，收率為60.9%，純 度99.20%。
[0048] 對(duì)比例3
[0049] 如實(shí)施例1的2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制備，所不同的是， 不加入1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺 13.8g，收率為 51.4%，純度97.92%。
[0050] 以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中 的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型，這 些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0051] 另外需要說(shuō)明的是，在上述【具體實(shí)施方式】中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛 盾的情況下，可以通過(guò)任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可 能的組合方式不再另行說(shuō)明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組 合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開(kāi)的內(nèi)容。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗癌藥物達(dá)沙替尼的中間體的制備方法，其特征在于，該方法包括:將N-( 2-氯_ 6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與溴化亞銅和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽攪拌混合； 然后將硫脲加入到上述混合所得的混合物中接觸反應(yīng)得到達(dá)沙替尼中間體2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，該方法的具體過(guò)程包括:室溫將N-( 2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與溴化亞銅和1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽在THF中 攪拌混合;然后升溫至30~40°C，將硫脲加入到上述混合所得的混合物中接觸反應(yīng)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基 丙烯酰胺與硫脲、溴化亞銅、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的用量摩爾比為1:1.5~3:0.5 ~1:0.2~0.5〇4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯 酰胺與硫脲、溴化亞銅、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的用量摩爾比為1:2~3:0.6~0.8: 0 · 2~0 · 4〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的方法，其特征在于，攪拌混合以及接觸反應(yīng)都在保護(hù)氣體存 在下進(jìn)行，所述保護(hù)氣體為氮?dú)?、氦氣或氬氣?br>【文檔編號(hào)】C07D277/56GK106008392SQ201610405209
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月9日
【發(fā)明人】陳令浩
【申請(qǐng)人】青島辰達(dá)生物科技有限公司