呈晶體形式的達沙替尼的鹽的制作方法
【專利說明】呈晶體形式的達沙替尼的鹽
[0001] 達沙替尼（Dasatinib,還稱為BMS-354825)公開在國際公開專利00/62778和美 國專利6,596,746中。達沙替尼（化學名稱為^(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2-羥 基乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺）由如下結構表示：
[0003] 達沙替尼是由Bristol-Myers Squibb生產且以商品名Sprycd? (其包含達 沙替尼一水合物作為活性成分）銷售的藥物。達沙替尼是經許可在伊馬替尼治療后用于 患有慢性髓細胞白血病（CML)的病人以及患有費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病 (Ph+ALL)的病人的口服雙重BCR/ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制劑。
[0004] 本發(fā)明主要涉及晶態(tài)物質，優(yōu)選呈晶體形式的達沙替尼的鹽，其包含式1化合物 (參見上文），優(yōu)選式1化合物的陽離子，和選自戊二酸、煙酸和糖精的第二可藥用化合物， 優(yōu)選其陰離子。
[0005] 本發(fā)明進一步涉及包含所述物質，或者優(yōu)選地，鹽的藥物組合物。此外，本發(fā)明還 涉及制備所述物質，或者優(yōu)選地，鹽的方法。本發(fā)明還涉及使用所述物質，或者優(yōu)選地，鹽或 藥物組合物治療疾病的若干方面。本發(fā)明的進一步的細節(jié)以及其他方面將在下文描述。
[0006] 已知達沙替尼以近60種固態(tài)形式存在：一水合物、四種無水和非溶劑化形式， 其描述于 US7491725B2、US2006/0004067A1、US7973045B2 和 W02010/067374 中，且在其 中稱為形式N-6、T1H1-7、B和I。其他形式（例如52種溶劑化物）由W02007/035874、 US2006/0004067A、W02009/053854A2、US8067423B、W02010/062715 和 CN102030745 已知。 特別地，專利申請W02010/062715包括溶劑異山梨醇二甲醚、N，Ν' -二甲基亞乙基脲和 Ν，Ν' -二甲基-Ν，Ν' -亞丙基脲。異山梨醇二甲醚用于化妝品和藥物配制劑中。
[0007] -些呈晶體形式的達沙替尼鹽已描述于W02007/035874中。
[0008] 可藥用化合物的新形式的發(fā)現提供了改善藥物產品的性能譜的機會。其拓寬了配 制劑科學家可用于設計具有改善特性的新藥物劑型的材料儲備池。
[0009] 化合物如達沙替尼可產生各種具有不同晶體結構和物理特性如熔點、X射線衍射 圖譜、紅外光譜、拉曼光譜和固態(tài)NMR譜的晶體形式。一種晶體形式可產生不同于另一晶體 形式的熱行為。熱行為可在實驗室中通過諸如毛細管熔點、熱重量分析（TGA)和差示掃描 量熱法（DSC)以及晶體形式中的溶劑含量的技術而測定，這用于區(qū)分多晶型。
[0010] 持續(xù)需要提供N- (2-氯-6-甲基苯基）-2- [ [6- [4- (2-羥基乙基）-1-哌嗪 基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的其他固體形式，尤其是晶體形式。一個 理由是所述化合物的高度復雜的多晶型形貌和與之相關的制備包含達沙替尼的單一且純 凈晶體形式的難度。另一個目的是提供達沙替尼的固體形式以優(yōu)化生產、配制、穩(wěn)定性和生 物學效率。優(yōu)選地，所述新固體形式應顯示出就溶解性、其多晶型形貌的較低復雜度，特別 是降低的溶劑化物形成傾向，和/或改善的過濾、干燥和結晶行為而言的優(yōu)點。
[0011] 根據本發(fā)明的優(yōu)選目的，所述新晶體形式基本上不含殘留溶劑。
[0012] 發(fā)明簡沭:
[0013] 本發(fā)明提供了新型分子晶體物質，優(yōu)選呈晶體形式的達沙替尼的鹽，其包含式1 化合物（INN :達沙替尼），優(yōu)選式1化合物的陽離子：
[0015] 和選自戊二酸、煙酸和糖精的第二化合物，優(yōu)選其陰離子。本文還描述了包含這些 物質的新型藥物組合物和生產該類物質的方法以及使用所述物質或組合物來治療疾病的 方面。
[0016] 由于達沙替尼與本文所述酸（參見"第二化合物"）的pKa之差相當高，因此可形 成鹽。因此，本文所述的分子晶體物質包含達沙替尼和處于同一晶相中的第二化合物（即， 呈分子晶體的形式），下文大多稱為鹽。
[0017] 所述物質，或者優(yōu)選地，鹽優(yōu)選選自糖精鹽（saccharinate)，例如糖精鹽水合物或 糖精鹽異丙醇溶劑化物，戊二酸鹽和煙酸鹽，其中達沙替尼與有機酸的摩爾比為2:1-1:2， 優(yōu)選為約1:1。
[0018] 本發(fā)明的新固體形式就提高的溶解性、降低的吸濕性和相應的提高的儲存穩(wěn)定 性，以及改善的制備行為如晶體和雜質移除（參見下文）而言是尤其有利的。
[0019] 發(fā)明詳沭:
[0020] 本發(fā)明涉及一種分子晶體物質，優(yōu)選呈晶體形式的達沙替尼的鹽，其包含如下或 者由其構成：
[0021] 式1化合物（INN :達沙替尼），優(yōu)選式1化合物的陽離子：
[0023] 和選自戊二酸、煙酸和糖精的第二化合物，優(yōu)選其陰離子。
[0024] 如上所述，本發(fā)明的物質，或者優(yōu)選地，鹽呈晶體形式，即所述物質，或者優(yōu)選地， 鹽優(yōu)選基本上不含無定形形式的達沙替尼，或者分別地，完全不含任何無定形的達沙替尼。
[0025] 優(yōu)選地，所述物質，或者優(yōu)選地，鹽選自糖精鹽，優(yōu)選糖精鹽水合物或糖精鹽異丙 醇溶劑化物，戊二酸鹽和煙酸鹽。
[0026] 優(yōu)選地，所述物質，或者優(yōu)選地，鹽的特征在于達沙替尼：有機酸的摩爾比為 2:1-1:2,優(yōu)選為約1:1。
[0027] 在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的物質，或者優(yōu)選地，鹽為戊二酸鹽，且相應地，第 二化合物為戊二酸。優(yōu)選地，該鹽具有包含選自如下位于5.6°、5. 8°、11. Γ、15. 8°、 16. 7。、23. 3°、23. 5°和25. 2。處的峰中的至少一個，優(yōu)選多個或全部特征峰（以 2 Θ ±〇· 2。2 Θ表示（Cu Ka輻射））的PXRD圖譜。
[0028] 在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的物質，或者優(yōu)選地，鹽為煙酸鹽，且相應地， 第二化合物為煙酸。優(yōu)選地，該鹽具有包含選自如下位于5.9°、11.0°、14. 7°、19. 9°、 24. 3°、25. 8°和27. 3°處的峰中的至少一個，優(yōu)選多個或全部特征峰（以2 Θ ±0.2° 2 Θ 表示（Cu Ka輻射））的PXRD圖譜。
[0029] 在又一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的物質，或者優(yōu)選地，鹽為糖精鹽，且相應地，第 二化合物為糖精。優(yōu)選地，所述物質，或者優(yōu)選地，鹽為糖精鹽異丙醇溶劑化物且具有包含 選自如下位于4. 3°、8. 0°、14. 9°、20. 8°、23. 7°和25. 5°處的峰中的至少一個，優(yōu)選 多個或全部特征峰（以2 Θ ±0. 2° 2 Θ表示（Cu Ka輻射））的PXRD圖譜；或者為糖精鹽 水合物且具有包含選自如下位于15. Γ、20. 4°、21. 6°和24. 4°處的峰，或者選自如下 位于9.7。、13.4°、15.1。、20.4°、20.7。、21.6°、22.6°、23.5°、24.4°和25.2°處 的峰中的至少一個，優(yōu)選多個或全部特征峰（以2 Θ ±0. 2° 2 Θ表示（Cu Ka輻射））的 PXRD圖譜。
[0030] 本發(fā)明的另一目的是一種獲得本發(fā)明的物質，或者優(yōu)選地，鹽（如本文所述）的方 法，包括如下步驟：
[0031] a)提供處于合適溶劑或溶劑混合物中的式1化合物（INN :達沙替尼）：
[0033] b)向步驟a)的混合物中添加戊二酸、煙酸或者尤其是糖精；
[0034] c)任選濃縮步驟b)的組合物；
[0035] d)結晶；
[0036] e)任選將步驟d)的懸浮液蒸發(fā)至干或者平衡；和 [0037] f)分離所得的沉淀。
[0038] 本發(fā)明的另一目的是一種獲得本發(fā)明的物質，或者優(yōu)選地，鹽（如本文所述）的方 法，包括如下步驟：
[0039] a)提供處于合適溶劑或溶劑混合物中的式1化合物（其也稱為達沙替尼）；
[0040] b)向步驟a)的混合物中添加糖精；優(yōu)選將所述組合物加熱至約60°C ;
[0041] c)任選將步驟b)的組合物在60°C下攪拌和/或濃縮步驟b)的組合物；
[0042] d)將步驟b)或c)的組合物冷卻至約40°C ;優(yōu)選在所述組合物中放入晶種；和任 選將所述組合物在約40°C下攪拌約1小時；
[