從α,α-二鹵代胺制備3,5-雙(氟烷基)吡唑衍生物的方法
【專利說明】從α , α -二鹵代胺制備3, 5-雙（氟烷基）吡唑衍生物的 方法
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備3, 5-雙（氟烷基）吡唑衍生物的新方法。
[0002] 聚氟烷基吡唑基羧酸衍生物和3, 5-雙（氟烷基）吡唑是殺真菌活性成分的有價 值的前體（例如 WO 2003/070705、WO 2008/013925、WO 2012/025557)。
[0003] 通常，通過使具有兩個離去基團(tuán)的丙烯酸衍生物與肼反應(yīng)而制備吡唑羧酸衍生物 (例如 WO 2009/112157 和 WO 2009/106230)。WO 2005/042468 公開了一種通過使?；u與 二烷基氨基丙烯酸酯反應(yīng)并隨后與烷基肼環(huán)化而制備2-二鹵?；?3-氨基丙烯酸酯的方 法。WO 2008/022777記載了一種通過使α，α-二氟胺在路易斯酸存在下與丙烯酸衍生物 反應(yīng)并隨后與烷基肼反應(yīng)而制備3-二鹵甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。
[0004] 通過使雙全氟烷基二酮（例如1，1，1，5, 5, 5-六氟乙酰丙酮）與肼反應(yīng)而制備 3,5-雙（氣烷基）吡挫（見 Pashkevich 等人，Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im.D.I.Mendeleeva(1981) ,26(1)，105-7)。其收率僅有 27 至 40%。由于多 氟烷基二酮通常非常易揮發(fā)且毒性高，其合成、分離和純化非常復(fù)雜。
[0005] 鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種沒有前述缺點(diǎn)的方法，并因此 給出一種高收率的3, 5-雙（氟烷基）吡唑衍生物的合成途徑。
[0006] 以上所述的目的通過制備式（Ia)和（Ib)的3, 5-雙（氟烷基）吡唑的方法實(shí)現(xiàn)，
[0008] 其中，
[0009] R1和R3各自獨(dú)立地選自C「C6-鹵代烷基、任選地被鹵素取代的C 1-C6-烷基苯基；
[0010] R2選自 H、鹵素、C00H、（C = 0) OR 4、CN 和（C = 0) NR4R5;
[0011] R4和R 5各自獨(dú)立地選自C i 12_烷基、C3 s-環(huán)烷基、C6 18_芳基、C7 19-芳基烷基和 C719-烷基芳基，或其中
[0012] R4和R 5可同與它們連接的氮原子一起形成四、五或六元環(huán)，其特征在于，在步驟 ⑷中，式（Π )的α，α -二鹵代胺
丨.
[0014] 其中，
[0015] X獨(dú)立地選自F、Cl或Br ;
[0016] R8和R9各自獨(dú)立地選自C i 12_烷基、C3 s-環(huán)烷基、C6 18_芳基、C7 19-芳基烷基和 C719-烷基芳基，或其中
[0017] R8和R9可同與它們連接的氮原子一起形成五或六元環(huán)；
[0018] R1的定義同上，
[0019] 與式（III)的化合物
[0021] 其中，
[0022] R6和R 7各自獨(dú)立地選自C丨12_烷基、C3 s-環(huán)烷基、C6 18_芳基、C7 19-芳基烷基和 C719-烷基芳基或其中
[0023] R6和R 7-起形成五或六元環(huán)；
[0024] R2和R 3的定義同上，
[0025] 反應(yīng)，形成式（V)的化合物
丨：
[0027] 其中所述基團(tuán)的定義同上
[0028] 并且在步驟（B)中，在酸的存在下進(jìn)行（V)的環(huán)化反應(yīng)。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方法，其中在式（Ia)、（Ib)、（II)、（III)和（V)中的基團(tuán)的定 義如下：
[0030] R1和R 3各自獨(dú)立地選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲 基、1_氣乙基、2 -氣乙基、2, 2_二氣乙基、2, 2, 2_二氣乙基、2_氣_2_氣乙基、2_二氣乙 基、2, 2_二氣_2_氣乙基、2, 2, 2_二氣乙基、四氣乙基（CF3CFH)、五氣乙基、1，1，1-二氣 丙-2-基、三氟甲基苯基、雙（三氟甲基）苯基、氟苯基和二氟苯基；
[0031] R2選自 H、Br、COOCH 3、COOC2H5' C00C3H7、CN、CON (CH3) 2和 CON (C 2H5) 2;
[0032] R6、R7、RS和R9各自獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁 基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、苯乙基、C 7 19-烷基芳基、甲苯基、 2, 3-二甲基苯基、2, 4-二甲基苯基、2, 5-二甲基苯基、2, 6-二甲基苯基、3, 4-二甲基苯基或 3, 5-二甲基苯基；
[0033] R6和R 7也可形成五或六元環(huán)，且
[0034] X獨(dú)立地選自F或C1。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明更優(yōu)選的方法，其中在式（Ia)、（Ib)、（II)、（III)和（V)中的基團(tuán)的 定義如下：
[0036] R1和R3各自獨(dú)立地選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
[0037] R2選自 H、Cl、CN、COOC 2H5;
[0038] R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁 基、叔丁基、環(huán)丙基、苯基、芐基、甲苯基，且
[0039] X獨(dú)立地選自F或Cl。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明甚至更優(yōu)選的方法，其中在式（Ia)、（Ib)、（II)、（III)和（V)中的基 團(tuán)的定義如下：
[0041] R1和 R3為 CF2H;
[0042] R2選自 H 或 COOC2H5;
[0043] R6、R7、R8和R 9各自獨(dú)立地選自甲基和苯基；
[0044] X 為 F。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的方法，其中在式（Ia)、（Ib)、（II)、（III)和（V)中的基團(tuán)的 定義如下：
[0046] R1和 R3為 CF 2H ;
[0047] R2為 H ;
[0048] R6和R 7為苯基；
[0049] R8和R9為甲基；
[0050] X 為 F。
[0051] 出人意料地，可以在本發(fā)明條件下以良好收率和高純度制備式（Ia)和（Ib)的吡 唑，這意味著根據(jù)本發(fā)明的方法克服了現(xiàn)有技術(shù)先前記載的制備方法的上述缺陷。
[0052] 一般宙義
[0053] 在本發(fā)明上下文中，除非有不同定義，術(shù)語"鹵素"(Hal)包括選自氟、氯、溴和碘的 那些元素，優(yōu)選氟、氯和溴，更優(yōu)選氟和氯。
[0054] 任選地取代的基團(tuán)可為單取代或多取代的，其中在多取代的情況下取代基可相同 或不同。
[0055] 鹵代烷基：具有1至6個，優(yōu)選1至3個碳原子（如上規(guī)定的）的直鏈或支鏈的烷基 基團(tuán)，其中在這些基團(tuán)中的一些或全部氫原子可被如上規(guī)定的鹵素原子代替，例如（但不 限于）C 1-C3-鹵代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2, 2-二 氣乙基、2, 2, 2_二氣乙基、2_氣_2_氣乙基、2_氣_2_二氣乙基、2, 2_二氣_2_氣乙基、 2, 2, 2-三氯乙基、五氟乙基和1，1，1-三氟丙-2-基。除非另有定義，該定義也適用于作為 復(fù)合取代基的一部分的鹵代烷基，例如鹵代烷基氨基烷基等。優(yōu)選被一個或多個鹵素原子 取代的烷基基團(tuán)，例如三氟甲基（CF 3)、二氟甲基（CHF2)、CF3CH2、CF2Cl或CF 3CC12。
[0056] 烷基：在本發(fā)明上下文中，除非有不同定義，烷基基團(tuán)為直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和 烴基基團(tuán)。C 1-C12-烷基的定義包括本文對烷基基團(tuán)定義的最大范圍。具體地，該定義包括， 例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二 甲基丁基、3, 3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基的含義。
[0057] 環(huán)烷基：具有3至8個，優(yōu)選3至6個碳環(huán)成員的單環(huán)飽和烴基基團(tuán)，例如（但不 限于）環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。該定義也適用于作為復(fù)合取代基的一部分的環(huán)烷基，例如 環(huán)烷基烷基等，除非另有定義。
[0058] 芳基：在本發(fā)明上下文中，除非有不同定義，芳基基團(tuán)為芳香族的烴基。C6 18-芳基 的定義包括本文對具有6至18個骨架原子的芳基基團(tuán)定義的最大范圍。具體地，該定義包 括，例如苯基、環(huán)七碳三烯基、環(huán)八碳四烯基、萘基和蒽基的含義。
[0059] 芳基烷基基團(tuán)（芳烷基基團(tuán)）：在本發(fā)明上下文中，除非有不同定義，芳基烷基基 團(tuán)為被芳基基團(tuán)取代并且可具有一個C 1 s-亞烷基鏈的烷基基團(tuán)。C7 19-芳烷基基團(tuán)的定義 包括本文對在骨架和亞烷基鏈中具有總共7至19個原子的芳基烷基基團(tuán)定義的最大范圍。 具體地，該定義包括，例如芐基和苯乙基的含義。
[0060] 烷基芳基基團(tuán)（烷芳基基團(tuán)）：在本發(fā)明上下文中，除非有不同定義，烷基芳基為 被烷基基團(tuán)取代的芳基基團(tuán)，可具有一個C 1 s-亞烷基鏈。C7 19-烷基芳基基團(tuán)的定義包括 本文對在骨架和亞烷基鏈中具有總共7至19個原子的烷基芳基基團(tuán)定義的最大范圍。具 體地，該定義包括，例如甲苯基或2, 3-二甲基苯基、2, 4-二甲基苯基、2, 5-二甲基苯基、 2, 6-二甲基苯基、3, 4-二甲基苯基或3, 5-二甲基苯基的含義。
[0061] 在本發(fā)明上下文中使用的術(shù)語中間體表示在本發(fā)明方法中產(chǎn)生的物質(zhì)，且被制備 用于進(jìn)一步的化學(xué)處理，由此被消耗或使用以轉(zhuǎn)換成另一物質(zhì)。所述中間體常常可被分離 并過渡性貯存，或不經(jīng)預(yù)先分離用于隨后的反應(yīng)步驟中。術(shù)語"中間體"還包括在多級反應(yīng) (分段反應(yīng)）中短暫產(chǎn)生的通常不穩(wěn)定和短暫的、并可在反應(yīng)能線圖中形成局部極小值的 中間體。
[0062] 本發(fā)明化合物可以任何可能的不同同分異構(gòu)形式的混合物存在，特別是立體異構(gòu) 體，例如E和Z異構(gòu)體、蘇式和赤式異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，如果適合以及互變異構(gòu)體。本發(fā) 明公開并要求保護(hù)E和Z異構(gòu)體，以及蘇式和赤式異構(gòu)體以及光學(xué)異構(gòu)體、這些異構(gòu)體的任 何混合物和可能的互變異構(gòu)體形式。
[0063] 方法描沐
[0064] 所沭方法在方案1中闡述：
[0065] 方案 1
[0066]
[0067] 步驟（A)
[0068] 在步驟（A)中，任選地在路易斯酸[L]的存在下，首先使式（II)的α，α -二鹵代 胺與式（ΠΙ)的化合物反應(yīng)。
[0069] 通式（II)優(yōu)選的化合物為1，1，2, 2-四氟乙基-N，N-二甲胺（TFEDMA)、 1，1，2, 2-四氟乙基-N, N-二乙胺、1，1，2-二氟_2_(二氟甲基）乙基-N, N-二甲胺、 1，1，2-二氟-2-(二氟甲基）乙基-N, N-二乙胺（石川試