間苯二酚衍生物及其化妝應(yīng)用
【專利說明】間苯二酚衍生物及其化妝應(yīng)用
[0001] 本發(fā)明涉及從間苯二酚衍生的新化合物和化妝處理方法，尤其是施用此化合物使 皮膚脫色及/或變白的方法。
[0002] -些人發(fā)現(xiàn)在其生活不同階段其皮膚，并且尤其是手和臉的皮膚變黑和/或有更 多的有色斑點(diǎn)，使皮膚外觀呈異質(zhì)性。具體地說這些斑點(diǎn)是因?yàn)槲挥谄つw表面的角質(zhì)形成 細(xì)胞內(nèi)高濃度黑色素所致。
[0003] 本發(fā)明從治療色素斑點(diǎn)的角度獨(dú)特地尋求高效的無(wú)害局部脫色物質(zhì)的使用。
[0004] 皮膚色素形成機(jī)制也就是黑色素的形成特別復(fù)雜，大致涉及下列主要步驟：
[0005] 酪氨酸一一 > 多巴一一 > 多巴醌一一 > 多巴色素一一 > 黑色素
[0006] 酪氨酸酶（單酚二羥基苯丙氨酸：氧原子氧化還原酶EC 1. 14. 18. 1)是參與這一 系列發(fā)應(yīng)的必需酶。具體地說，它利用自身羥化酶的活性催化酪氨酸生成多巴（二羥基苯 丙氨酸）的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，利用自身氧化酶的活性催化多巴生成多巴醌的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。該酪氨酸 酶只有在一定生物因子作用下處于成熟狀態(tài)才起作用。
[0007] -種物質(zhì)如果有下列作用即可認(rèn)為具有脫色素作用：直接作用于黑色素生成之處 的表皮黑素細(xì)胞的活力處，和/或通過抑制參與黑色素生成的酶之一或插入作為黑色素合 成順序中化合物之一的結(jié)構(gòu)類似物，從而干擾黑色素生物合成的階段之一，使黑色素合成 順序受阻而脫色。
[0008] 熊果苷和曲酸是已知用于皮膚的脫色劑。
[0009] 現(xiàn)已探求可有效脫色尤其是優(yōu)于熊果苷和曲酸的物質(zhì)。
[0010] 在這方面申請(qǐng)人公司意外發(fā)現(xiàn)一些衍生自間苯二酚的化合物即使在低濃度下也 表現(xiàn)出良好的脫色活性。
[0011] 本發(fā)明主題之一為下文所述分子式（I)所示新化合物。
[0012] 本發(fā)明另一主題為在生理學(xué)可接受介質(zhì)中、包含至少一種下文所述分子式（I)所 示化合物的組合物。
[0013] 本發(fā)明另一主題為使角質(zhì)性物質(zhì)尤其是皮膚脫色、變亮及/或變白的非治療性化 妝方法，其包括施用上述組合物。
[0014] 更優(yōu)選地是使皮膚脫色、變亮及/或變白的方法。
[0015] 本發(fā)明也涉及分子式（I)所示化合物作為用于角質(zhì)性物質(zhì)尤其是皮膚的變白、變 亮和/或脫色的試劑的非治療性化妝用途。
[0016] 本發(fā)明所述化合物可能有效地使人類皮膚脫色和/或變亮甚至變白。具體地說它 們應(yīng)用于有褐色色斑或因衰老而出現(xiàn)斑點(diǎn)的個(gè)休皮膚，或者想要應(yīng)用于防止因黑色素生成 所致褐色的個(gè)體皮膚。
[0017] 它們也可能使非頭皮毛發(fā)、睫毛或頭發(fā)以及嘴唇及/或指甲脫色和/或變亮。
[0018] 因此本發(fā)明主題之一為下列分子式（I)所示的新化合物：
[0019]
[0020] 其中：
[0021] R為氫原子或乙?；?br>[0022] Y為選自0R'或NAR"的自由基；
[0023] R'選自下列自由基：
[0024] a) -H ；
[0025] b)飽和直鏈（C「C2。）烷基，不飽和（C2-CJ烷基，支鏈（C3-CJ烷基或（C 3-C8)環(huán) 烷基，所述基團(tuán)可能可選地被一至三個(gè)選自N、0、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC (O)NH-的雜原 子或基團(tuán)所中斷，所述基團(tuán)可能可選地由一至三個(gè)選自下列基團(tuán)的相同或不同基團(tuán)取代：
[0026] i)-0R5，
[0027] ii)-SR5，
[0028] iii)-NR6R7，
[0029] iv) -C (0)NHR6,
[0030] v) -C (0) NR6R7,
[0031] vi)-C (0) 0R6,
[0032] vii)-NHC (0)NHR6,
[0033] viii)-C(O) (C1-C4)烷烴基，
[0034] ix)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個(gè)至三個(gè)選自羥基和（C1-C8)烷氧基的基團(tuán) 進(jìn)行取代，以及
[0035] X)飽和或不飽和非芳香族（C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其可選地可由一個(gè)至三個(gè)選 自羥基、（C 1-C8)烷氧基及（C1-C4)烷基的基團(tuán)進(jìn)行取代；
[0036] c)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個(gè)至三個(gè)選自羥基、（C1-C8)烷氧基及（C1-C 8) 烷基的基團(tuán)進(jìn)行取代；
[0037] R5 選自：
[0038] · H，以及
[0039] ?飽和直鏈（C1-Cw)烷基、不飽和（C2-C w)烷基、支鏈（C3-C1J烷基或（C3-C8)環(huán)烷 基，
[0040] R6和R7可以相同也可以不同，其選自：
[0041] · H，
[0042] ?乙酰自由基，以及
[0043] ?飽和直鏈（C1-Ciq)烷基或不飽和（C2-C iq)烷基、支鏈（C3-Ciq)烷基或（C3-C 8)環(huán) 烷基，以及苯基（C1-C4)烷基如芐基或吡啶基（C1-C 4)烷基；
[0044] R6和R7可以與攜帶它們的氮形成飽和或不飽和非芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)可選由 (C1-CltJ)烷基進(jìn)行取代；
[0045] A選自下列自由基：
[0046] a) -H ；
[0047] b)飽和直鏈（C「C2。）烷基、不飽和（C2-CJ烷基、支鏈（C3-CJ烷基或（C 3-C8)環(huán) 烷基，所述基團(tuán)可能可選地被一至三個(gè)選自N、0、-C (0) -、-NHC (0)-及-NHC (0) NH-的雜原子 或基團(tuán)所中斷，所述基團(tuán)也可能可選地由一至三個(gè)選自下列基團(tuán)的相同或不同基團(tuán)取代：
[0048] i)-0R15，
[0049] ii)-SR15，
[0050] iii)-NR16R17，
[0051] iv) -C (0)NHR16,
[0052] v) -C (0) NR16R17,
[0053] vi)-C (0) 0R16,
[0054] vii)-NHC (0)NHR16,
[0055] viii)-C(O) (C1-C4)烷基，
[0056] ix)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個(gè)至三個(gè)選自羥基和（C1-C8)烷氧基的基團(tuán) 進(jìn)行取代，以及
[0057] X)飽和或不飽和非芳香族（C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其可選地可由一個(gè)至三個(gè)選 自羥基、（C 1-C8)烷氧基及（C1-C4)烷烴基的基團(tuán)進(jìn)行取代；
[0058] xi) -NH-C = NH(NH2)(胍基）；
[0059] c)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個(gè)至三個(gè)選自羥基、（C1-C8)烷氧基及（C1-C 8) 烷烴基的基團(tuán)進(jìn)行取代；
[0060] d)-NR12R13 ；
[0061] e)-0R14 ；
[0062] f)-C(0)NHR14 ;以及
[0063] g)-C(O) (C1-C10)烷基；
[0064] R12和R13可以相同也可以不同，選自下列自由基：
[0065] · -H，
[0066] ?飽和直鏈（C1-Cw)烷基、不飽和（C2-C w)烷基、支鏈（C3-C1J烷基或（C3-C8)環(huán)烷 基，所述基團(tuán)可能可選地被一至三個(gè)選自N、0、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC (O)NH-的雜原子 或基團(tuán)所中斷，所述基團(tuán)也可能由一至三個(gè)相同或不同的-0R15基團(tuán)取代，以及
[0067] ?芳香基或雜芳基，其可選地可由一個(gè)至三個(gè)選自羥基和（C1-C8)烷氧基的基團(tuán)進(jìn) 行取代，
[0068] R12和R13可與攜帶它們的氮形成飽和或不飽和非芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)可選由 (C1-C10)烷基進(jìn)行取代;該（C 1-C10)烷基可選地可由一至三個(gè)選自羥基和（C1-C4)烷氧基的 基團(tuán)進(jìn)行取代；
[0069] R14選自下列自由基：
[0070] · -H，
[0071] ?飽和直鏈（C1-Cw)烷基、不飽和（C2-C w)烷基、支鏈（C3-C1J烷基或（C3-C8)環(huán)烷 基，所述基團(tuán)可能可選地被一至三個(gè)選自下列基團(tuán)的相同或不同基團(tuán)取代：
[0072] vi)-C(0)0R16,以及
[0073] ix)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個(gè)至三個(gè)選自羥基和（C1-C8)烷氧基的基團(tuán) 進(jìn)行取代，以及
[0074] ?芳香基或雜芳基，其可選地可由一個(gè)至三個(gè)選自羥基和（C1-C8)烷氧基的基團(tuán)進(jìn) 行取代；
[0075] R15選自H、飽和直鏈（C1-C1J烷基、不飽和（C2-Cw)烷基、支鏈（C 3-Cw)烷基或 (C3-C8)環(huán)烷基；
[0076] R16和R17可以相同也可以不同，其選自H、乙酰自由基、飽和直鏈（C1-Ciq)烷基、 不飽和（C 2-Cw)烷基、支鏈（C3-Cw)烷基或（C3-C 8)環(huán)烷基，以及苯基（C「C4)烷基，如芐基 或吡啶基（C1-C 4)烷基；
[0077] R16和R17可以與攜帶它們的氮形成飽和或不飽和非芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)可選 地由（C1-Cw)烷基進(jìn)行取代；
[0078] R"指選自下列的自由基：
[0079] a) -H ；
[0080] b)飽和直鏈（C「C2。）烷基、不飽和（C2-C2q)烷基、支鏈（C 3-C2q)烷基或（C3-C8)環(huán) 烷基，所述基團(tuán)可能可選地被一至三個(gè)選自N、0、-C(O)-、-NHC(O)-及-NHC (O)NH-的雜原 子或基團(tuán)中斷，所述基團(tuán)可能由一至三個(gè)選自下列基團(tuán)的相同或不同基團(tuán)取代：
[0081] i)-0R25，
[0082] ii)-SR25，
[0083] iii)-NR26R27，
[0084] iv) -C (0)NHR26,
[0085] v) -C (0) NR26R27,
[0086] vi)-C (0) 0R26,
[0087] vii)-NHC (0)NHR26,
[0088] viii)-C(O) (C1-C4)烷基，
[0089] ix)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個(gè)至三個(gè)選自羥基和（C1-C8)烷氧基的基團(tuán) 進(jìn)行取代，以及
[0090] X)飽和或不飽和非芳香族（C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其可選地可由一個(gè)至三個(gè)選 自羥基、（C 1-C8)烷氧基及（C1-C4)烷基的基團(tuán)進(jìn)行取代；
[0091] C)芳香基或雜芳基，其可選地可由一個(gè)至三個(gè)選自羥基、（C1-C8)烷氧基及（C1-C 8) 烷烴基的基團(tuán)進(jìn)行取代；
[0092] R25選自H、飽和直鏈（C1-C1J烷基、不飽和（C2-Cw)烷基、支鏈（C 3-Cw)烷基或 (C3-C8)環(huán)烷基；
[0093] R26和R27可以相同也可以不同，其選自H、飽和直鏈（C1-Ciq)烷基、不飽和（C 2-Ciq) 烷基、支鏈（C3-C1J烷基或（C 3-C8)環(huán)烷基，以及苯基（C1-C4)烷基，如芐基或吡啶基（C 1-C4) 烷烴基；
[0094] R26和R27可以與攜帶它們的氮形成飽和或不飽和非芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)可能 可選地由（C1-C w)烷基進(jìn)行取代；
[0095] 要理解A和R"可與攜帶它們的氮形成飽和或不飽和非芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)可能 可選地由選自（C1-C1J烷基、羥基（C1-Cw)烷基和C(O)OT的基團(tuán)進(jìn)行取代，其中T為選自 H、飽和直鏈（C1-C1J烷基和支鏈（C3-Cw)烷烴基的基團(tuán)；
[0096] 以及它們的鹽、它們的溶劑化物和它們的光學(xué)異構(gòu)體、它們的外消旋鹽，單獨(dú)的或 作為混合物。
[0097] 分子式（I)所示化合物的鹽包含所述化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽，如由酸或堿形成的 鹽。
[0098] 分子式（I)所示化合物的鹽（當(dāng)其含有可季銨化氮原子時(shí)）可以提到的包括：
[0099] a)將化合物（I)加入無(wú)機(jī)酸中獲得的鹽，具體地說無(wú)機(jī)酸選自鹽酸、硼酸、氫溴 酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸或四氟硼酸；
[0100] b)或者將化合物（I)加入有機(jī)酸中獲得的鹽，具體地說有機(jī)酸選自乙酸、丙酸、琥 珀酸、富馬酸、乳酸、羥乙酸、檸檬酸、葡萄糖酸、水楊酸、酒石酸、對(duì)苯二甲酸、甲磺酸、乙磺 酸、苯磺酸、甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
[0101] 還可以提到鹽包括將分子式（I)所示化合物（當(dāng)其含有酸根時(shí)）加入無(wú)機(jī)堿而 得，所述無(wú)機(jī)堿例如是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銨、氫氧化鎂、氫氧化鋰以及 鈉、鉀或鈣的碳酸鹽或碳酸氫鹽；
[0102] 或加入有機(jī)堿，如伯、仲或叔烷基銨，例如三乙胺或丁胺而獲得。該伯、仲或叔烷 基銨可包含一個(gè)或多個(gè)氮原子及/或氧原子，因而可以包含諸如一個(gè)或多個(gè)醇