專利名稱:新型皮膚增白劑、組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及使用4-取代的間苯二酚衍生化合物的化妝品方法,以及含有相同試劑,更確切的說,是含有1,3-二噻烷間苯二酚衍生物作為皮膚增白劑的化妝品組合物。
很多人都關(guān)心自己的色素沉著程度。例如,有老年斑和色斑的人希望自己的色素斑點(diǎn)能夠不那么明顯,其它人則希望能緩解由于日曬等原因而引起的膚色變深的情況,或者希望在自己自然膚色上增白。為了滿足這些需求,人們努力嘗試開發(fā)能減少黑素細(xì)胞中色素產(chǎn)生的產(chǎn)品。
然而,迄今為止所鑒定的物質(zhì)不是功效欠佳就是會(huì)產(chǎn)生諸如毒性或皮膚刺激的副作用。因此,一直需要一種可在全面功效上有所改進(jìn)的新的皮膚增白劑。
間苯二酚衍生物對(duì)皮膚和頭發(fā)具有化妝品功效。某些間苯二酚衍生物,特別是4-取代的間苯二酚衍生物可用于具有皮膚增白效果的化妝品組合物之中。間苯二酚衍生物在很多出版物中都有所描述,包括Hu等人的美國專利6,132,740;Collington等人的PCT專利申請(qǐng)WO00/56702;Bradley等人的歐洲專利申請(qǐng)EP 1 134 207;Shinomiya等人的美國專利5,880,314;LaGrange等人的美國專利5,468,472;Hiroaki等人的日本專利申請(qǐng)JP11-255638A2;Torihara等人的美國專利4,959,393和日本已公開的專利申請(qǐng)JP 2001-010925和JP2000-327557。間苯二酚衍生物是已知化合物,并且可通過多種方法得到,其中包括通過將飽和羧酸和間苯二酚在氯化鋅存在的條件下濃縮,所得濃縮物用鋅汞合金/鹽酸還原(Lille,et al.,Tr.Nauch-Issled.Inst.Slantsev 1969,No.18127-134),或者通過在氧化鋁催化劑存在的條件下,在200-400℃之間使間苯二酚與相應(yīng)烷基醇進(jìn)行反應(yīng)(BritishPatent No.1,581,428)。然而,這些化合物中的一些可對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激。
本發(fā)明公開了新的具有皮膚增白效果的1,3-二噻烷間苯二酚化合物。這些化合物的化學(xué)通式和結(jié)構(gòu)將在下文中詳細(xì)描述。我們發(fā)現(xiàn)的這些1,3-二噻烷間苯二酚之前從未用于皮膚增白,是一種有效且對(duì)皮膚的刺激性可能很小的新化合物。
另一方面,本發(fā)明涉及制備本發(fā)明新化合物的創(chuàng)新性的方法。
通式I的化合物以及含有此化合物的組合物具有皮膚增白效果,并且刺激性低。本發(fā)明提供了一種化妝品組合物以及使用除了化妝品可接受的載體之外的約0.000001%至約50%的通式I化合物用以增白皮膚的方法, 其中每個(gè)A1和/或A2獨(dú)立的為=H或以下式A的COR(?;?、CO2R、CONHR; 其中R=是飽和或不飽和、直鏈或支鏈的C1-C18的烴;每一Y1和/或Y2獨(dú)立為的H,飽和或不飽和的C1-C18烴,或者為OZ,其中的Z=H或式B的COR1、CO2R1、CONHR1 其中的R1=飽和或不飽和、直鏈或支鏈的C1-C18的烴;X是碳、氮、硫或氧;優(yōu)選為碳;并且N是在0-2之間的整數(shù)。
當(dāng)N=0(零),X不存在,因此二噻烷結(jié)構(gòu)就是個(gè)5-元環(huán),此時(shí)化合物具有通式II的結(jié)構(gòu)
在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中,每個(gè)或所有的A1和/或A2代表H,且Y1和/或Y2代表H。在一項(xiàng)更為優(yōu)選的實(shí)施方案中,N是0;A1和A2都表示H,Y1和Y2都表示H,因此化合物具有以下式III的結(jié)構(gòu) 另一方面,本發(fā)明涉及制備本發(fā)明新化合物的創(chuàng)新性的方法。式I、II、和III的化合物可以通過在酸性催化劑的存在下將2,4-二羥基苯甲醛分別與1,2-二巰基乙烷、1,3-二巰基丙烷或1,4-二巰基丁烷反應(yīng)而獲得,其中的酸性催化劑諸如甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、硫酸、鹽酸、酸性樹脂或它們的混合物。任選的,其中的羥基可進(jìn)一步的通過公知方法進(jìn)行取代。例如,其中一個(gè)或者兩個(gè)羥基可以被任一以下酸或者它們的組合酯化阿魏酸、香草酸、癸二酸、杜鵑黃酸、苯甲酸、咖啡酸、香豆酸、水楊酸、半胱氨酸、胱氨酸、乳酸和羥乙酸。
進(jìn)一步的對(duì)皮膚有益的試劑可包括在本發(fā)明方法組合物中,組合物中同樣還可包括有機(jī)或無機(jī)的防曬劑。
本發(fā)明組合物和方法具有有效的皮膚增白效果,并且對(duì)皮膚刺激小,制備經(jīng)濟(jì)。
本文中所使用的術(shù)語“化妝組合物”用于描述用于對(duì)人類皮膚局部使用的組合物。
此文所使用的術(shù)語“皮膚”包括臉部、頸部、胸部、背部、手臂、腋窩、手臂、腿部和頭皮。
除非在實(shí)施例中,或者另有明確的說明,所有本說明書中的表示物質(zhì)的量或反應(yīng)的程度、物質(zhì)的物理性質(zhì)和/或用途的數(shù)字都理解為帶有“約”的形式。除非另有說明,所有的量都以組合物的重量為計(jì)。
必須注意的是,在說明任何濃度的范圍時(shí),任何特點(diǎn)的濃度上限都與任何稍低一點(diǎn)的濃度相關(guān)聯(lián)。
為了避免發(fā)生歧義,詞語“包括”(“包含”、“含有”)指的是包括但非一定僅由此組成。換句話說,所列舉的步驟或選擇并不是窮盡的。
本發(fā)明涉及如下所示的式I化合物、含此化合物的組合物、制備此化合物的方法以及此化合物作為皮膚增白劑的用途。此創(chuàng)新性化合物、組合物和制備方法的特殊的優(yōu)點(diǎn)在于通式I化合物對(duì)于皮膚的刺激性小于其它已知的皮膚增白化合物。本發(fā)明提供了一種化妝品組合物和使用除化妝可接受的載體之外的約0.000001%-約50%的式I化合物以增白皮膚的方法 其中每一A1和/或A2獨(dú)立的為=H或COR、CO2R、CONHR,后三者具有下式A中的結(jié)構(gòu);
其中R=飽和或不飽和、直鏈或支鏈C1-C18烴;并且每一Y1和/或Y2獨(dú)立的為H,飽和或不飽和的C1-C18的烴,或?yàn)镺Z,其中的Z=H或式B的COR1、CO2R1、CONHR1 且其中的R1=飽和或不飽和、直鏈或支鏈C1-C18烴;X是碳、氮、硫或氧,優(yōu)選為碳;且N是0-2之間的整數(shù)。
當(dāng)N=0時(shí),X不存在,因此二噻烷結(jié)構(gòu)是個(gè)5-元環(huán),此時(shí)化合物具有式II的通式 在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中,每個(gè)或所有A1和/或A2代表H,且每一Y1和/或Y2代表H。在一項(xiàng)更為優(yōu)選的實(shí)施方案中,所有A1和A2代表H,所有Y1和Y2代表H,此時(shí)的化合物具有以下式II結(jié)構(gòu)
在通式III的化合物中,任選的,羥基(在-OH基團(tuán)上的一個(gè)或兩個(gè)全部的氫)可以進(jìn)一步通過本領(lǐng)域技術(shù)進(jìn)行取代。例如,一個(gè)或全部兩個(gè)羥基可以被以下任何酸或它們的組合所酯化阿魏酸、香草酸、癸二酸、杜鵑黃酸、苯甲酸、咖啡酸、香豆酸、水楊酸、半胱氨酸、胱氨酸、乳酸和羥乙酸。
實(shí)施例合成步驟2,4-二羥基苯甲醛的硫代乙?;谑覝睾偷?dú)猸h(huán)境下,將烷基雙硫醇(Alkyldithiol)(1.2當(dāng)量)加入到2,4-二羥基苯甲醛(1.0當(dāng)量)和對(duì)-甲苯磺酸一水化物(0.1當(dāng)量)的四氫呋喃(0.4-0.5M溶液)中的溶液中。加入硫酸鎂(1.0重量當(dāng)量),通過TLC監(jiān)測反應(yīng)直至2,4-二羥基苯甲醛完全耗盡?;旌衔镌谝宜嵋阴ァ蔑柡吞妓釟溻c之間分層,有機(jī)層使用飽和氯化鈉洗滌,并在減壓條件下除去溶劑。粗產(chǎn)物使用快速色譜進(jìn)行純化,得到純凈的產(chǎn)物。
4-[2′-(1′,3′-二硫環(huán)己基)]-1,3-二羥基苯的合成
在室溫(R.T.約20℃至約25℃)和氮?dú)猸h(huán)境下,將1,3-丙二硫醇(872μL;8.69mmol)加入到2,4-二羥基苯甲醛(1.0g;7.24mmol)和對(duì)-甲苯磺酸一水化物(140mg;0.72mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液中。在10分鐘之后,加入硫酸鎂(1.0g),將混合物攪拌2小時(shí),此時(shí)TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)顯示產(chǎn)物完全形成(Rf=0.37)且不再有起始醛類時(shí)(Rf=0.52)。該混合物加入到乙酸乙酯∶飽和碳酸氫鈉(25ml∶25ml)之中,有機(jī)層使用飽和氯化鈉洗滌(2×25ml),并在減壓條件下除去溶劑,以獲得白色固體。粗產(chǎn)物使用甲苯洗滌(3×30ml),并且通過快速色譜純化(硅膠;1∶1乙酸乙酯∶己烷)以獲得白色的純凈固體產(chǎn)物(1.35g;95%產(chǎn)率)。
4-[2′-(1′,3′-二硫環(huán)戊基)]-1,3-二羥基苯的合成 在室溫和氮?dú)猸h(huán)境下,將1,2-乙二硫醇(818μL;9.72mmol)加入到2,4-二羥基苯甲醛(1.0g;7.24mmol)和p-甲苯磺酸一水化物(140mg;0.72mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液中。20分鐘之后,加入硫酸鎂(1.0g),混合物攪拌4小時(shí),此時(shí)TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)顯示產(chǎn)物完全形成(Rf=0.42)且沒有起始醛類(Rf=0.51)。將混合物倒入乙酸乙酯∶飽和碳酸氫鈉(25ml∶25ml)之中,有機(jī)層用飽和氯化鈉洗滌(2×25ml),溶劑在減壓條件下除去得到黃色油狀物。粗產(chǎn)物使用快速色譜法純化(硅膠;1∶1乙酸乙酯∶己烷)純化以得到略呈灰色的黃色油狀物(1.40g;90%)。
在室溫和氮?dú)鈼l件下,將1,4-丁烷二硫醇(1.02mL;8.69mmol)加入到2,4-二羥基苯甲醛(1g;7.24mmol)和對(duì)-甲苯磺酸一水化物(140mg;0.72mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液中。在10分鐘之后,加入硫酸鎂(1g),并攪拌混合物2小時(shí),此時(shí)TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)顯示產(chǎn)物完全形成且沒有起始的醛類。將混合物加入到乙酸乙酯∶飽和碳酸氫鈉(25ml∶25ml)之中,用飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層(2×25ml),在減壓條件下除去溶劑。粗產(chǎn)物使用快速色譜純化(硅膠;1∶1乙酸乙酯∶己烷)以獲得純凈的產(chǎn)物(1.57g,90%)。
組合物通式I的化合物可以制成化妝品組合物。創(chuàng)新性的組合物和方法具有有效的皮膚增白功能,對(duì)皮膚的刺激小于其它皮膚增白活性劑,并且相對(duì)來講易于制備且成本低。
化合物通常含有約0.000001%至約50%的通式I和/或II的化合物,優(yōu)選通式II的化合物。創(chuàng)新性化合物優(yōu)選用量占化妝品組合物總量的約0.00001%至約10%,更優(yōu)選的是約0.001%至約7%,最優(yōu)選的是約0.01%至約5%。
根據(jù)本發(fā)明方法,有效的化妝品組合物是那些適于使用在人皮膚上的組合物,該組合物還可任選的,但非優(yōu)選的,包括除了式I化合物之外的皮膚有益試劑。
適宜的皮膚有益試劑包括抗衰老劑、抗皺劑、皮膚增白劑、抗痤瘡劑和脂肪減少劑。這些試劑的例子包括α-羥酸、β-羥酸、多羥基酸、氫醌、t-丁基氫醌、維生素C衍生物、雙酸(例如,丙二酸、癸二酸)、類視黃醇和本發(fā)明式I化合物之外的間苯二酚衍生物。
化學(xué)可接受的載體可在組合物中作為皮膚有效試劑的稀釋劑、分散劑或作為組合物中對(duì)皮膚有益的試劑的載體,以做為在組合物施用到皮膚后促進(jìn)其分散。
載體可以是水性的、無水的或乳液。優(yōu)選的是水性的或乳液,特別是油包水或水包油型的乳液,優(yōu)選水包油乳液。當(dāng)存在水時(shí),典型的用量可為5%-99%,優(yōu)選20%-70%,特別優(yōu)選在40%-70%之間,以重量計(jì)。
除了水,相對(duì)揮發(fā)性的溶劑也可用作本發(fā)明組合物中的載體。最優(yōu)選是一氫C1-C3烷醇。這些化合物包括乙醇、甲醇和異丙醇。單氫烷醇的用量范圍為1%-70%,優(yōu)選10%-50%,特別優(yōu)選在15%-40%之間,以重量計(jì)。
潤膚劑也可作為化妝品可接受的載體。這些化合物可以是硅油和合成酯的形式。潤滑物料的量可以0.1%-50%中的任意值,優(yōu)選在1%-20%之間,以重量計(jì)。
硅油可以分成揮發(fā)性的和非揮發(fā)性的種類。此處所使用的術(shù)語“揮發(fā)性”指的是那些在環(huán)境溫度下具有可測量的蒸汽壓的化合物。揮發(fā)性硅油優(yōu)選自含有3-9個(gè),優(yōu)選4-5個(gè)硅原子的環(huán)狀或直鏈聚二甲基硅氧烷。直鏈揮發(fā)性硅酮物料25℃下通常的粘度約為5厘沲,而環(huán)狀物料的粘度小于10厘沲。用作潤膚劑的非揮發(fā)性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。此文中所使用的基本上不揮發(fā)的聚烷基硅氧烷包括例如,25℃下粘度為約5百萬-2千5百萬厘沲的聚二甲基硅氧烷。在本發(fā)明化合物中優(yōu)選的非-揮發(fā)性潤膚劑是在25℃下粘度為約10-400厘沲的聚二甲基硅氧烷。
適宜的酯性潤膚劑為
(1)具有10-20個(gè)碳原子的脂肪酸的烯基或烷基酯。例如可包括isoarachidyl新戊酸酯,異壬基isonanonoate、油基肉豆蔻酸酯、油基硬脂酸酯和油基油酸酯。
(2)醚酯,例如乙氧基脂肪醇的脂肪酸酯。
(3)多羥基醇酯。較好的多羥基醇酯包括乙二醇單和二脂肪酸酯,二甘醇單和二脂肪酸酯,聚乙二醇(200-6000)單和二脂肪酸酯,丙二醇單和二脂肪酸酯,聚丙二醇2000單油酸酯,聚丙二醇2000單硬脂酸酯,乙氧基丙二醇單硬脂酸酯,甘油單和二脂肪酸酯,聚甘油聚脂肪酯,乙氧基甘油單硬脂酸酯,1,3-丁二醇單硬脂酸酯,1,3-丁二醇二硬脂酸酯,聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯,脫水山梨醇脂肪酸酯,和聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。
(4)蠟酯,如蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻基豆蔻酸酯、硬脂酰硬脂酸酯和arachidyl山萮酸酯。
(5)固醇酯,例如膽固醇的脂肪酸脂。
本發(fā)明的組合物中化妝品可接受的載體還包括具有10-30個(gè)碳原子的脂肪酸,此類物質(zhì)可以是壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、羥基硬脂酸、油酸、亞油精、蓖麻油酸、花生酸、山萮酸和芥酸。
本發(fā)明的組合物中化妝品可接受的載體還可使用多羥基醇型保濕劑,這些保濕劑可提高潤膚劑的效果,減少使用比例,刺激皮屑的清除,提高皮膚的感覺。典型的多羥基醇包括甘油、聚烯醇以及更多優(yōu)選的烯基聚醇類化合物及其衍生物,其中包括丙烯醇、二丙烯醇、聚丙烯醇、聚乙烯醇及其衍生物,脫水山梨醇、羥丙基山梨醇、己烯醇、1,3-丁烯醇、1,2,6-己三醇,乙氧基丙三醇、丙氧基丙三醇以及它們的混合物。為達(dá)到最佳的效果,保濕劑優(yōu)選為丙烯醇或透明質(zhì)酸鈉。保濕劑的用量范圍應(yīng)占組合物重量的0.5%至30%,優(yōu)選為1%至15%。
本發(fā)明的組合物中的化妝品可接受的載體還包括增稠劑,典型的增稠劑包括交聯(lián)的丙烯酸酯(例如Carbopol 982),改性的疏水丙烯酸酯(例如Carbopol 1382),纖維素衍生物和天然膠??刹捎玫睦w維素類衍生物有羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素和羥甲基纖維素。適用于本發(fā)明的天然膠包括瓜耳膠、黃原膠、菌核、角叉菜膠、果膠以及它們的混合物。增稠劑的用量為0.0001%至5%,常用量為0.001%至1%,優(yōu)選為0.01%至0.5%,按重量計(jì)。
由水、溶劑、硅氧烷、酯類、脂肪酸、保濕劑和/或增稠劑等組成的化妝品可接受的載體的總量為1%至99.9%,優(yōu)選為80%至99%,以重量計(jì)。
本發(fā)明組合物中還可以包含一種油或油性物質(zhì),以上物質(zhì)與乳化劑一起形成油包水型或水包油型乳劑,形成何種類型的乳劑主要是由乳化劑的親水親油平衡值(HLB值)決定的。
本發(fā)明的化妝品組合物還可含有表面活性劑,表面活性劑的典型用量應(yīng)占組合物重量0.1%至40%,優(yōu)選1%至20%,最佳范圍是1%至5%。表面活性劑可以選自陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑和兩性表面活性劑。
優(yōu)選的非離子表面活性劑為每摩爾由2至100摩爾乙烯氧化物或丙烯氧化物縮合形成C10-C20脂肪醇或酸的疏水物;由2至20摩爾烯氧化物縮合的C2-C10烷基苯酚;乙二醇的單和二脂肪酸酯;脂肪酸單甘油酯;脫水山梨醇的單和二C8-C20脂肪酸;嵌段共聚物(乙烯氧化物/丙烯氧化物);和聚氧乙烯脫水山梨醇酯以及它們的混合物。適宜的非離子表面活性劑還包括烷基多聚糖和糖的脂肪氨(如甲基葡聚糖)。
優(yōu)選的陰離子表面活性劑包括皂類、烷基醚的硫酸鹽和磺酸鹽,烷基硫酸鹽和磺酸鹽,烷基苯基磺酸鹽,烷基和二烷基磺基琥珀酸鹽,C8-C20?;u乙基磺酸鹽,?;劝彼猁},C8-C20烷基醚磷酸鹽以及它們的混合物。
在本發(fā)明的化妝品組合物中還可任意地加入其它的成分,如增稠劑、菱鋅礦、色素、抗氧劑和螯合劑,以及有機(jī)和/或無機(jī)防曬劑。
其它一些附加的次要成分也可用于上述化妝品組合物中,這些成分包括著色劑、遮光劑和芳香劑。這些次要成分在組合物中的用量占組合物總重量的0.001%以上至20%。
作為防曬劑,金屬氧化物可單獨(dú)和/或與其它有機(jī)防曬劑混合使用,其中有機(jī)防曬劑包括但不限于下表中物質(zhì)。
表1典型的有機(jī)遮光劑
化妝品用組合物中有機(jī)防曬劑的用量優(yōu)選為約0.1%至約10%,更優(yōu)選為重量比約1%至5%,以重量計(jì)。
由于PARSOL MCX and Parsol 1789在市場上容易購得且效果良好,因而作為優(yōu)選的防曬劑。
芳香劑通常來講是具有令人愉快的氣味的物質(zhì)的混合物。萜類和萜類衍生物是一種重要的芳香成分,萜類芳香劑和其衍生物在Bauer,K.等的Common Fragrance and Flavor Materials,VCH Publishers(1990)中有相關(guān)描述。
被優(yōu)選加入到本申請(qǐng)化妝品組合物中的萜類及其衍生物分為三類,有無環(huán)萜、環(huán)狀萜和結(jié)構(gòu)上與萜相關(guān)的脂環(huán)族化合物。
屬于以上三類的萜類衍生物包括醇、醚、醛、乙縮醛、酸、酮、酯、以及含有N或S雜原子的萜類化合物。
可加入到本申請(qǐng)的化妝品組合物中的萜類及其衍生物見下表。
表2.無環(huán)萜類及其衍生物碳?xì)浠衔镌鹿鹣┝_勒烯β-麝子油烯醇類二氫月桂烯醇 (2,6-二甲基-7-辛烯-2-醇)香葉醇 (3,7-二甲基-反-2,6-辛二烯-1-醇)橙花醇 (3,7-二甲基-順-2,6-辛二烯-1-醇)芳樟醇 (3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇)月桂烯醇 (2-甲基-6-亞甲基-7-辛烯-2-醇)薰衣草醇香茅醇 (3,7-二甲基-6-辛烯-1-醇)反-反-金合歡醇 (3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯-1-醇)反-橙花叔醇(3,7,11-三甲基l-1,6,10-十二碳三烯n-3-醇)醛類和乙縮醛類檸檬醛 (3,7-三甲基-2,6-辛二烯-1-醛)檸檬醛二乙基乙縮醛 (3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醛二乙基乙縮醛)香茅醛 (3,7-二甲基-6-辛烯-1-醛)香茅基含氧乙醛2,6,10-三甲基-9-十一烯醛酮類萬壽菊酮茄酮香葉基丙酮(6,10-二甲基-5,9-十一碳二烯-2-酮)酸和酯順-香葉酸香茅酸香葉酯,包括香葉甲酸酯、香葉乙酸酯、香葉丙酸酯、香葉異丁酸酯、香葉異戊酸酯橙花酯,包括橙花乙酸酯芳樟酯,包括芳樟甲酸酯,芳樟乙酸酯,芳樟丙酸酯,芳樟丁酸酯,芳樟異丁酸酯薰衣草酯,包括薰衣草乙酸酯香茅酯,包括香茅甲酸酯,香茅乙酸酯,香茅丙酸酯,香茅異丁酸酯,香茅異戊酸酯,香茅惕各酸酯含氮的不飽合萜類衍生物順-香葉酸腈香茅酸腈表3環(huán)狀萜類和其衍生物碳?xì)浠衔餀幟视途?1,8-對(duì)-薄荷二烯)α-萜品烯γ-萜品烯 (1,4-對(duì)-薄荷二烯)萜品油烯α-水芹烯 (1,5-對(duì)-薄荷二烯)β-水芹烯α-松烯 (2-松萜)β-松烯 (2(10)-松萜)
莰萜3-蒈烯石竹烯(+)-朱欒倍半萜羅漢柏烯α-柏木烯β-柏木烯長葉烯醇類和醚類(+)-新異-異胡薄荷醇異胡薄荷醇(8-對(duì)-薄荷烯-3-醇)α-萜品醇 (1-對(duì)-薄荷烯-8-醇)β-萜品醇γ-萜品醇δ-萜品醇1-萜品烯-4-醇 (1-對(duì)-薄荷烯-4-醇)醛類和酮類香茅酮(1,8-對(duì)-薄荷二烯-6-酮)α-lonone (C13H20O)β-lonone (C13H20O)γ-lonone (C13H20O)鳶尾酮,α-,β-,γ- (C14H22O)n-甲基紫羅蘭酮,α-,β-,γ- (C14H22O)異甲基紫羅蘭酮,α-,β-,γ- (C14H22O)烯丙基紫羅蘭酮(C16H24O)假紫羅蘭酮n-甲基假紫羅蘭酮異甲基假紫羅蘭酮二氫大馬酮1-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯基)-2-丁烯-1-酮包括β-大馬酮 1-(2,6,6-三甲基-1,3-cyclohadienyl)-2-丁烯-1-酮諾卡酮5,6-二甲基-8-異丙烯二環(huán)[4.4.0]-1-癸烯-3-酮甲基柏木酮(C17H26O)酯類α-乙酸萜品酯 (1-對(duì)-薄荷烯-8-基乙酸酯)乙酸諾卜酯(-)-2-(6,6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚-2-烯-2-基)乙基乙酸酯Khusymil acetate表4結(jié)構(gòu)上與萜類相關(guān)的脂環(huán)族化合物醇類5-(2,2,3-三甲基-3-環(huán)戊烯-1-基)-3-甲基戊烯2-醇醛類2,4-二甲基-3-環(huán)己烯羰基醛4-(4-甲基-3-己烯-1-基)-3-環(huán)己烯羰基醛4-(4-羥基-4-甲基戊基)-3-環(huán)己烯羰基醛酮類香貓酮二氫茉莉酮(3-甲基-2-戊基-2-環(huán)戊烯-1-酮)3-茉莉酮 3-甲基-2-(2-順-戊烯-1-基)-2-環(huán)戊烯-1-酮5-十六碳烯-1-酮2,3,8,8-四甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫-2-萘基甲基酮3-甲基-2-環(huán)戊烯-2-醇-1-酮酯4,7-亞甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氫-5-(或6)-茚基乙酸酯烯丙基3-環(huán)己基丙酸酯甲基二氫茉莉酮酸酯 甲基(3-氧-2-戊基環(huán)戊基)乙酸酯萜類及其衍生物在化妝組合物中的優(yōu)選用量范圍為約0.000001%至約10%,更優(yōu)選的范圍為約0.00001%至約5%,最優(yōu)選約0.0001%至約2%,以重量計(jì)。
本發(fā)明所述的方法基本上來講就是將一種個(gè)體護(hù)理產(chǎn)品用于人體皮膚局部。
在使用時(shí),將少量組合物,例如1至5ml,從適宜的容器或涂藥器具中給予到皮膚的暴露部位上,如果需要的話,可用手或手指或適宜的器具將組合物在皮膚上鋪展開和/或揉進(jìn)皮膚內(nèi)。
用于本發(fā)明所述方法的化妝品組合物可以是粘度為4,000至10,000mPas的洗劑,粘度為10,000至20,000mPas的流動(dòng)乳劑,或粘度為20,000至100,000mPas的乳膏,或者是粘度更高的上述制劑,以上粘度均是在25℃條件下測定的。該組合物可裝入適宜其粘度的容器中以便使消費(fèi)者方便地使用,例如,洗劑或流動(dòng)的乳劑可裝進(jìn)瓶、滾球涂藥器、可拋射的霧化裝置或適宜用手指操作的帶泵的容器中。當(dāng)組合物為乳膏時(shí),可簡單地裝入不變形的瓶或擠壓的容器中,例如管或帶蓋的廣口瓶。當(dāng)組合物為固體或半固體的棒狀物時(shí),可裝入手動(dòng)的或機(jī)械的,可推動(dòng)或擠壓出組合物的容器中。
本發(fā)明還提供了一種裝有以上定義的化妝品組合物的密閉容器。
以下實(shí)施例用來對(duì)發(fā)明的原理進(jìn)行舉例說明,并進(jìn)一步闡明本發(fā)明的最佳實(shí)施方式,而不是用來限制本發(fā)明。
實(shí)施例11,3-二噻烷間苯二酚的制備式III化合物按照上述方法制備并用于下面所有的實(shí)施例中。
在最優(yōu)選實(shí)施方式中的式III化合物,N為0,A1和A2均為OH,Y1和Y2均代表H,因?yàn)樵摶衔镌谥苽鋾r(shí)成本最低。在最佳實(shí)施方式的1,3-二噻烷間苯二酚,可通過2,4-二羥基苯甲醛和1,3-二巰基乙烷反應(yīng)制得(這兩種起始物均可購自Yick-Vic Chemicals &Pharmaceuticals(HK)Ltd/Hong Kong),反應(yīng)式見下面的式III,該反應(yīng)由酸性催化劑催化完成。適宜的催化劑包括但不限于甲磺酸、p-甲苯磺酸、H2SO4(硫酸)、HCl(鹽酸)和酸性樹脂。
在一個(gè)盛有2,4-二羥基苯甲醛(1當(dāng)量)的三頸瓶上裝配Dean-Stark裝置、漏斗和冷凝器。向其中加入甲苯(500ml)和催化量的對(duì)-甲苯磺酸,混合物加熱到120℃,滴加等量的1,3-二巰基乙烷的甲苯溶液(100ml),混合物回流攪拌12小時(shí)。在Rotavap上除去溶劑,分離得到目標(biāo)產(chǎn)品。用質(zhì)譜、NMR和IR來確認(rèn)二噻烷的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例2本發(fā)明的化妝品組合物的制備按表3中列出的制劑,A相成分在攪拌下加熱至70-85℃,于另一容器中將B相的成分在攪拌下也加熱至70-85℃,在保持兩相的溫度均在70-85℃的條件下將A相加入到B相內(nèi),混合物在70-85℃攪拌至少15分鐘,冷卻。
制劑見下表。
表5
*BAL代表剩余量實(shí)施例3本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化妝品組合物的制備表6
實(shí)施例3中的組合物按照以下方法制備1.A相加熱至80℃2.B相在另一容器中加熱至75℃3.在不加熱的情況下將B加入到A內(nèi),混合30分鐘4.在50℃時(shí)加入C相,混合10分鐘實(shí)施例4-11 能用于本發(fā)明所述方法的其它組合物也可在本發(fā)明范圍之內(nèi)進(jìn)行制備,具體內(nèi)容列于下表內(nèi)。
表7
實(shí)施例12 蕈酪氨酸酶分析抑制蕈酪氨酸酶可減少黑色素的生成,因此具有增白作用。本實(shí)施例顯示了本發(fā)明中的間苯二酚衍生物在這方面的作用。
在96孔板的每一孔內(nèi)加入150微升的磷酸緩沖液(100mM,pH7.0)、10微升L-多巴(L-3,4-二羥基苯基丙氨酸,10mM)和20微升皮膚增白劑(溶于乙醇中,乙醇作為空白對(duì)照),475nm下測定背景吸收,加入20微升蕈酪氨酸酶(Sigma T-7755;6050units/ml),室溫孵育。
在0、2、4、6.5分鐘時(shí)475-nm下測定吸收度,以475-nm下的吸收度值對(duì)時(shí)間(分鐘)作圖,計(jì)算所得直線的斜率(NAbs 475nm/min)。下表中列出了IC50值,即與未給藥的乙醇空白溶劑對(duì)照組相比可減少酪氨酸酶合成50%的活性成分的量。
表8 蕈酪氨酸酶的分析結(jié)果
數(shù)據(jù)顯示,創(chuàng)新的組合物與4-乙基間苯二酚均具有較好的皮膚增白作用,創(chuàng)新組合物的效果與4-乙基間苯二酚相同的或略低于4-乙基間苯二酚。創(chuàng)新組合物的優(yōu)點(diǎn)在于其制備方法簡單,成本低。
以上描述或說明的本發(fā)明的具體形式僅僅是本發(fā)明的典型代表,在不背離本發(fā)明公開內(nèi)容的教導(dǎo)下可對(duì)實(shí)施方式進(jìn)行改變,這種改變包括但不限于以上這些暗示的內(nèi)容。因此,本發(fā)明的全部范圍由以下權(quán)利要求的內(nèi)容確定。
權(quán)利要求
1.一種皮膚增白的美容方法,該方法包括給予皮膚一種組合物,該組合物包括a.約0.000001%至約50%的通式I化合物; 其中每個(gè)A1和/或A2獨(dú)立的為=H,COR,CO2R CONHR,其中的R為飽和或不飽的C1-C18的烴;每一Y1和/或Y2獨(dú)立為H,飽和或不飽和的C1-C18烴,或者為OZ,其中的Z=H,COR1、CO2R1、CONHR1,并且R1=飽和或不飽和的C1-C18的烴;X是碳、氮、硫或氧;N是在0-2之間的整數(shù);b.化妝品可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其中所述化合物具有通式II結(jié)構(gòu)
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法,其中所述組合物還包含防曬劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法,其中所述化合物為式III化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法,其中使化合物的羥基酯化的酸選自阿魏酸,香草酸,癸二酸,azaleic acid,苯甲酸,咖啡酸,香豆酸,水楊酸,半胱氨酸,胱氨酸,乳酸,羥乙酸以及它們的混合物。
6.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法,其中的組合物中還包含芳香劑。
7.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法,其中的組合物還包含選自α-羥基酸、β-羥基酸、多羥基酸、氫醌、t-丁基氫醌、維生素C衍生物、雙酸、視黃醛、間苯二酚衍生物及其混合物的對(duì)皮膚有益的試劑。
8.一種化妝品組合物,包含a.約0.000001%至約50%的通式I化合物; 其中每個(gè)A1和/或A2獨(dú)立的為=H,COR,CO2R CONHR,其中的R為飽和或不飽的C1-C18的烴;每一Y1和/或Y2獨(dú)立為H,飽和或不飽和的C1-C18烴,或者為OZ,其中的Z=H,COR1、CO2R1、CONHR1,并且R1=飽和或不飽和的C1-C18的烴;X是碳、氮、硫或氧;N是在0-2之間的整數(shù);b.化妝品可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化妝品組合物,其中所述化合物具有通式II結(jié)構(gòu)
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的組合物,其中所述化合物為式III化合物
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的化妝品組合物,其中組合物中包含約0.00001%至約10%的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11中任一項(xiàng)的化妝品組合物,其中組合物中還包含防曬劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求8-12中任一項(xiàng)的化妝品組合物,其中使化合物的羥基酯化的酸選自阿魏酸,香草酸,癸二酸,杜鵑黃酸,苯甲酸,咖啡酸,香豆酸,水楊酸,半胱氨酸,胱氨酸,乳酸,羥乙酸以及它們的混合物。
14.一種通式I化合物, 其中每個(gè)A1和/或A2獨(dú)立的為=H,COR,CO2R CONHR,其中的R為飽和或不飽的C1-C18的烴;每一Y1和/或Y2獨(dú)立為H,飽和或不飽和的C1-C18烴,或者為OZ,其中的Z=H,COR1,CO2R1,CONHR1,并且R1=飽和或不飽和的C1-C18的烴;X是碳、氮、硫或氧;N是在0-2之間的整數(shù);
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物,其中的化合物具有通式II的結(jié)構(gòu)
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的化合物,其中所述化合物具有式III結(jié)構(gòu)
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)的化合物,其中使化合物的羥基酯化的酸選自阿魏酸,香草酸,癸二酸,杜鵑黃酸,苯甲酸,咖啡酸,香豆酸,水楊酸,半胱氨酸,胱氨酸,乳酸,羥乙酸以及它們的混合物。
18.一種合成4-[2′-(1′,3′-二硫環(huán)戊基)]-1,3-二羥基苯,4-[2′-(1′,3′-二硫環(huán)己基)]-1,3-二羥基苯,4-[2′-(1′,3′-二硫環(huán)庚基)]-1,3-二羥基苯或它們的混合物的方法,該方法包括在酸性催化劑的條件下,將(a)2,4-二羥基苯甲醛;與(b)1,2-二巰基乙烷,1,3-二巰基丙烷,1,4-二巰基丁烷,或它們的混合物分別進(jìn)行反應(yīng);其中的酸性催化劑選自甲磺酸,p-甲苯磺酸,硫酸,鹽酸,酸性樹脂及它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I結(jié)構(gòu)的化合物,制備該化合物的方法,以及使用式I化合物作為增白劑的化妝組合物和皮膚增白的方法,其中每個(gè)A
文檔編號(hào)C07D333/06GK1723010SQ200380105674
公開日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2003年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月12日
發(fā)明者B·哈里奇安, M·J·巴拉特, C·A·博斯科, V·德弗洛里奧, J·羅薩, M·T·塔爾曼 申請(qǐng)人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司