專利名稱：：新的間苯二酚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的4-位取代的間苯二酚衍生物、含前述物的化妝組合物以及使用前述物的化妝方法和前述物的制備。更具體地講，本發(fā)明涉及新的4-位取代的間苯二酚衍生物作為皮膚化妝活性物質(zhì)、化妝組合物以及使用前述物使皮膚增白、減少皮膚的油性或油膩外觀和/或產(chǎn)生其它化妝益膚效果的方法。
背景技術(shù)：
：皮膚的色素沉著度引起很多人的關(guān)注。例如，長(zhǎng)有黃褐斑或雀斑的人可能希望這些色斑不太明顯。其它人可能希望減少由暴露于陽光導(dǎo)致的皮膚變黑或者使它們的自然膚色增白。為了滿足此需要，人們已做了很多嘗試，以研發(fā)減少黑色素細(xì)胞中色素產(chǎn)生的產(chǎn)品。然而，已確定的物質(zhì)傾向于具有低的功效或不合需要的副作用，例如毒性或刺激皮膚。因此，仍需要具有改善的總體效力的新的皮膚增白劑。皮脂是由皮脂腺細(xì)胞(皮膚中分泌皮脂腺的細(xì)胞)產(chǎn)生且然后分泌到皮膚表面的皮膚油脂。皮脂由一些成分組成，其中約57%是甘油三酯或脂肪酸。皮脂的約12%是角豊烯，約3%是甾醇酯，約25%是蠟酯，約1至約2%是膽甾醇。經(jīng)常且不合乎需要的皮膚狀況是"油性皮膚"，此狀況是由皮膚上過量的皮脂所致。油性皮膚會(huì)使皮膚外表發(fā)亮、不美觀，產(chǎn)生令人不快的觸覺，并且影響不同年齡的人群。過多產(chǎn)生皮脂在美容上不合乎需要，并且與皮膚痤瘡狀況相關(guān)。因此，提供皮脂控制或減少皮膚油性或油膩外觀的化妝品和方法非常合乎需要。間苯二酚衍生物一般為已知的化合物，并且可很容易例如由一種方法獲得，其中使飽和羧酸和間苯二酚在氯化鋅存在下縮合，并且將得到的縮合物用鋅汞齊/鹽酸還原(Lille.J.Bitter，LA.Peiner.V,Tr.Nauch-Issled.Inst,slantsev1969,No.18，127),或者，使間苯二酚和相應(yīng)的烷醇在氧化鋁催化劑存在下在200至400°C的高溫反應(yīng)(GB1581428)。間苯二酚衍生物具有皮膚美容和美發(fā)的有益效果。某些間苯二酚衍生物，尤其是4-位取代的間苯二酚衍生物，用于具有增白益膚效果的化妝組合物。間苯二酚衍生物描述于很多公布中，包括US4959393(Torihara等人)、US6132740(Hu等人)、US6504037(Bmdley等人)和JP2001-010925及JP2000-327557?？捎上愣顾匮苌钠つw增白化合物公開于US2004/0042983。這些化合物的一些可能難以配制和/或刺激皮膚。申請(qǐng)人現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)帶來化妝益膚效果(尤其是增白益膚效果)的新的化合物。另一方面，本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)4-位取代的間苯二酚衍生物減少皮膚的油性或油膩外觀。這些化合物的化學(xué)通式和結(jié)構(gòu)以下更詳細(xì)討論。尤其指出的是，已發(fā)現(xiàn)新的4-位取代的間苯二酚衍生物在化妝上對(duì)皮膚特別有效。發(fā)明概述申請(qǐng)人現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)具有皮膚化妝活性(包括皮膚增白和/或皮脂抑制活性)的新的4-位取代的間苯二酚衍生物。因此，本發(fā)明提供了通式I的新的化合物，化妝組合物和包含前述物尤其用于皮膚增白和/或減少皮膚的油性或油膩外觀的方法以及制備本發(fā)明化合物的方法I其中X,和/或X2代表氬(H)、線形或支化、飽和或不飽和的C,-Cu烷基、烯基、?；?；X,和/或X2優(yōu)選代表氫(H)、線形或支化、飽和或不飽和的CVC^烷基或?；?；X！和/或又2更優(yōu)選代表氫；&和/或R2代表氫(H)、線形或支化、環(huán)狀或非環(huán)狀、飽和或不飽和的CVC,2烷基、烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基；&和/或112優(yōu)選代表氫(H)或C,烷基(即曱基)；R,和/或R2更優(yōu)選代表氫；n代表0、1;當(dāng)n=0時(shí)，環(huán)為具有或不具有一個(gè)雜原子(如選自O(shè)、N或S)和/或具有或不具有一個(gè)雙鍵的環(huán)戊基；當(dāng)n=l時(shí)，環(huán)為具有或不具有一個(gè)雜原子(如選自O(shè)、N或S)和/或具有或不具有一個(gè)雙《建的環(huán)己基；m=l、2、3、4、5、6(即1至6的整數(shù))；在m為2時(shí)，112可稠合或不稠合。優(yōu)選的化合物包括n=0，m=l,R2=H、烷基和/或烯基(在環(huán)中任何位置)；n=l，m=l,R2=H、烷基和/或烯基(在環(huán)中任何位置)；n=0,m=2-5,R2=H、烷基和/或烯基(在環(huán)中任何位置以任何取^戈方式)；和n=l,m=2-6，R2=H、烷基和/或烯基(在環(huán)中任何位置以任何取代方式)。在R。X!和X2分別為H且m為1時(shí)，化合物由式B代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本發(fā)明的化妝組合物包含(a)約0.0001%重量至約50%重量、優(yōu)選約0.01%重量至約5%重量的通式I、優(yōu)選通式B的4-位^L代的間苯二酚衍生物；和(b)化妝可接受的媒介物。本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包含有機(jī)防曬劑，有機(jī)防曬劑選自Benzophenone-l、Benzophenone-2、Benzophenone隱3、Benzophenone-4、Benzophenone-8、DEA、曱氧基肉桂酸酯、對(duì)二(羥基丙基)氨基苯甲酸乙酯、對(duì)氨基苯曱酸甘油酯、胡莫柳酯、鄰氨基苯曱酸曱酯、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯、對(duì)二甲基氨基苯曱酸辛酯、甲氧基肉桂酸辛酯(ParsolMCX)、水楊酸辛酯、對(duì)氨基苯曱酸、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、水楊酸三乙醇胺、3-(4-曱基亞千基)樟腦、Benzophenone-6、Benzophenone-l2、4-異丙基二苯甲?；淄?、丁基曱氧基二苯甲?；鶗跬?Parsol1789)、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸乙酯及其混合物。此外，本發(fā)明的化妝組合物可進(jìn)一步包含益膚劑，益膚劑選自a-羥基酸和酯、P-羥基酸和酯、多羥基酸和酯、曲酸和酯、阿魏酸和阿魏酸酯衍生物、香草酸和酯、二酸和酯、視黃醇、視黃醛、視黃酯、肌酸、氫醌、叔丁基氬醌、干桑葉提取物、甘草提取物、間苯二酚衍生物及其混合物?？蓪⒈景l(fā)明的化合物和組合物涂敷到皮膚上，作為本發(fā)明化妝方法的一部分用于皮膚增白和/或減少皮膚的油性或油膩外觀，優(yōu)選用于皮膚增白。另一方面，本發(fā)明涉及一種合成通式I的新的間苯二酚化合物的方法，所述方法具有以下兩種一般反應(yīng)方案之一其中a、b、c代表反應(yīng)步驟、試劑和條件(a)a-烷基芐醇衍生物(或經(jīng)取代的a-烷基千醇衍生物，例如具有m個(gè)R2基團(tuán))，酸催化劑；(b)氳，催化劑(例如5。/。Pd/C),溶劑(例如酸性條件)；(c)?；磻?yīng)(例如，乙酸酐、三乙胺)或烷基化反應(yīng)(例如，烷基鹵，堿)；或者(ii)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>試劑和條件(a)卣化環(huán)烷基鎂衍生物(或經(jīng)取代的卣化環(huán)烷基鎂衍生物，例如具有m個(gè)R2基團(tuán))，有機(jī)溶劑；(b)酸性條件(例如乙酸酐)；(c)氫，催化劑(例如5。/。Pd/C)，溶劑(例如酸性條件)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于化妝益膚(包括使膚色增白和/或減少皮膚的油性或油膩外觀)的新的4-位取代的間苯二酚衍生物，使用前述物的化妝組合物和方法，以及制備前述物的方法。本文所用術(shù)語"化妝組合物，，旨在描述用于局部涂敷到人皮膚的組合物，包括附留型和洗去型產(chǎn)品。本文所用術(shù)語"皮膚"包括面、頸、胸、背、臂、腋、手、腿和頭皮上的皮膚。除了在實(shí)施例中外，或者另外明確指明，說明書中所有表示物質(zhì)的量或反應(yīng)條件、物質(zhì)的物理性質(zhì)和/或使用的數(shù)字均應(yīng)理解為任選受詞語"約"修飾。除非另外指明，所有量均以組合物的重量計(jì)。為了避免疑慮，術(shù)語"包括"指"包含"、"由…構(gòu)成"、"由……組成"和/或"基本由…組成"。此外，在"包括"的一般意義上，將該術(shù)語解釋為未窮舉所指的步驟、組分、成分或特征。本文所用術(shù)語"減少皮膚的油性或油膩外觀"是指在個(gè)人皮膚與含皮脂抑制活性物質(zhì)的組合物接觸后發(fā)生的皮脂的可察覺減少，例如肉眼可見的減少。新的4-位取代的間苯二酚^f生物本發(fā)明基于通式I的新的間苯二酚衍生物。因此，本發(fā)明提供通式I的新的化合物，包含前述物的化妝組合物和尤其用于皮膚增白和/或減少皮膚的油性或油膩外觀的方法以及制備本發(fā)明化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Xi和/或X2代表氫(H)、線形或支化、飽和或不飽和的cvc12烷基、烯基或?；,和/或X2優(yōu)選代表氬(H)、線形或支化、飽和或不飽和的C廣C,2烷基或?；,和/或R2代表氫(H)、線形或支化、環(huán)狀或非環(huán)狀、飽和或不飽和的C廣C,2烷基、烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基。R,和/或R2優(yōu)選代表氬(H)或q烷基(即甲基)。&和/或R2更優(yōu)選代表氬。n代表0、1。當(dāng)n=0時(shí)，環(huán)為具有或不具有一個(gè)雜原子(如選自O(shè)、N或S)和/或具有或不具有一個(gè)雙鍵的環(huán)戊基。當(dāng)n=l時(shí)，環(huán)為具有或不具有一個(gè)雜原子(如選自O(shè)、N或S)和/或具有或不具有一個(gè)雙鍵的環(huán)己基。m=l、2、3、4、5、6(即1至6的整數(shù))。在m為2時(shí)，R2可稠合或不稠合。優(yōu)選的化合物包括n=0,m=l，R2=H、C廣C,2烷基或烯基(在環(huán)中的任何位置)；n=l,m=l,R2=H、C廣Ci2烷基或烯基(在環(huán)中的任何位置)；n=0，m=2_5,R2=H、CVC12烷基和/或烯基(在環(huán)中的任何位置以任何取代方式)；和n=l,m=2-6,R2=H、C-C12烷基和/或烯基(在環(huán)中的任何位置以任何取代方式)。4-位取代的環(huán)烷基-曱基間苯二酚的更明確實(shí)施方案的實(shí)例包括通式B的化合物其中R^氫(H)、線形或支化、環(huán)狀或非環(huán)狀、飽和或不飽和的C廣C^烷基、烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基。R2優(yōu)選代表氫(H)或C,烷基(即曱基)。R2更優(yōu)選代表氳。n代表0、1。當(dāng)！1=0時(shí)，環(huán)為具有或不具有一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子和/或具有或不具有一個(gè)雙鍵的環(huán)戊基。當(dāng)n=l時(shí)，環(huán)為具有或不具有一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子和/或具有或不具有一個(gè)雙鍵的環(huán)己基。優(yōu)選的化合物為4-環(huán)戊基甲基間苯二酚、4-環(huán)己基甲基間苯二酚。本發(fā)明的化妝組合物包含(a)0.0001%重量至50%重量的通式I或優(yōu)選通式B的4-位取代的間苯二酚4汙生物；和(b)化妝可接受的媒介物。間苯二酚衍生物的量?jī)?yōu)選為化妝組合物總量的0.00001%至10%、更優(yōu)選0.001至7%、最優(yōu)選0.01%至5%?？蓪⒈景l(fā)明的化合物和組合物涂敷到皮膚上，作為本發(fā)明化妝方法的一部分用于皮膚增白和/或減少皮膚的油性或油膩外觀和/或產(chǎn)生其它化妝益膚效果。不受理論限制，申請(qǐng)人相信新分子結(jié)構(gòu)具有穩(wěn)定鍵，不易氧化和變色，并且比其它4-位取代的間苯二酚衍生物結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定。也可以相信，本發(fā)明分子的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，尤其是亞甲基，決定性地產(chǎn)生獨(dú)特且有利的功能性。例如，亞曱基在間苯二酚部分(具有平面狀立體化學(xué)結(jié)構(gòu))和衍生物部分之間起到間隔基的作用，提供了使衍生部分圍繞亞曱基自由旋轉(zhuǎn)的中心，除了其它效果外，相信此中心產(chǎn)生不同的酶結(jié)合性質(zhì)。新的間苯二酚衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括一種合成通式I的新的間苯二酚化合物的方法，所述方法具有以下兩種一般反應(yīng)方案之一(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中a、b、c代表反應(yīng)步驟、試劑和條件(a)a-烷基千醇衍生物(或經(jīng)取代的a-烷基卡醇衍生物，例如具有m個(gè)R2基團(tuán))，酸催化劑；(b)氫，催化劑(例如5。/。Pd/C),溶劑(例如酸性條件)；(c)酰化反應(yīng)(例如，乙酸酐、三乙胺)或烷基化反應(yīng)(例如，烷基鹵、堿)。(ii)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>試劑和條件(a)卣化環(huán)烷基鎂衍生物(或經(jīng)取代的由化環(huán)烷基鎂衍生物，例如具有m個(gè)R2基團(tuán))，有機(jī)溶劑；(b)酸性條件(例如乙酸酐)；(c)氫，催化劑(例如5。/。Pd/C),溶劑(例如酸性條件)。益膚劑優(yōu)選的化妝組合物為適于涂敷到人的皮膚的那些組合物，所述組合物任選但優(yōu)選包含益膚劑。適合的益膚劑包括抗衰老劑、減皺劑、皮膚增白劑、抗痤掩劑和減皮脂劑。這些益膚劑的實(shí)例包括OC-羥基酸和酯、P-羥基酸和酯、多羥基酸和酯、曲酸和酯、阿魏酸和阿魏酸酯衍生物、香草酸和酯、二酸(如癸二酸和壬二酸(azoleicacid))和酯、視黃醇、視黃醛、視黃酯、肌酸、氫醌、叔丁基氫醌、煙酰胺、干桑葉提取物、甘草提取物和除以上討論的4-位取代的間苯二酚衍生物之外的間苯二酚衍生物?；瘖y可接受的載體益膚劑與有機(jī)防曬化合物和本發(fā)明的間苯二酚衍生物通常與化妝基質(zhì)一起使用。適合的化妝載體為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉。化妝基質(zhì)可為任何常用于益膚劑且因此不關(guān)鍵的基質(zhì)。本發(fā)明益膚劑適用的化妝品的具體制劑包括霜膏劑、油膏劑、乳劑、洗劑、油劑、面膜和非織造擦拭物。霜膏基質(zhì)為例如蜂蠟、鯨蠟醇、硬脂酸、甘油、丙二醇、丙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯鯨蠟基醚等。洗劑基質(zhì)包括例如油醇、乙醇、丙二醇、甘油、月桂基醚、脫水山梨糖醇單月桂酸酯等?；瘖y可接受的媒介物可在組合物中作為益膚成分的稀釋劑、分散劑或載體，以便在組合物涂敷到皮膚時(shí)加速所述成分的分配。媒介物可以含水、無水或?yàn)槿橐?。組合物優(yōu)選含水或?yàn)槿橐?，尤其是油包水或水包油乳液，?yōu)選為水包油乳液。存在時(shí)，水的量可為5至99%重量，優(yōu)選20至70%重量，最優(yōu)選為40至70%重量。除了水外，相對(duì)揮發(fā)性的溶劑也可在本發(fā)明的組合物內(nèi)作為載體。最優(yōu)選一元的CrC3烷醇。這些醇包括乙醇、曱醇和異丙醇。一元烷醇的量可以為1至70%重量，優(yōu)選10至50%重量，最優(yōu)選15至40%重量。潤(rùn)膚物質(zhì)也可作為化妝可接受的載體。這些潤(rùn)膚物質(zhì)可以為硅氧烷油和合成酯的形式。潤(rùn)膚劑的量可以為0.1至50%重量，最優(yōu)選1至20。/。重量。可將硅氧烷油分為揮發(fā)性種類和非揮發(fā)性種類。本文所用術(shù)語"揮發(fā)性"是指在環(huán)境溫度具有可測(cè)量蒸氣壓的物質(zhì)。揮發(fā)性硅氧烷油優(yōu)選選自含3個(gè)至9個(gè)、優(yōu)選4至5個(gè)硅原子的環(huán)狀或線形聚二曱基硅氧烷。線形揮發(fā)性硅氧烷物質(zhì)一般在25。C具有小于約5厘沲的粘度，而環(huán)狀物質(zhì)一般具有小于約10厘沲的粘度。用作潤(rùn)膚物質(zhì)的非揮發(fā)性硅氧烷油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。本文所用的基本不揮發(fā)的聚烷基硅氧烷包括例如在25°C具有約5至約25,000,000厘沲粘度的聚二甲基硅氧烷。在25°C具有約10至約400厘沲粘度的聚二甲基硅氧烷屬于本發(fā)明組合物所用的優(yōu)選非揮發(fā)性潤(rùn)膚劑。酯潤(rùn)膚劑有()具有10至20個(gè)碳原子的脂肪酸的烯基或烷基酯。其實(shí)例包括新戊酸異二十烷酯、異壬酸異壬酯(isononylisonanonoate)、肉豆蔻酸油基酯、硬脂酸油基酯和油酸油基酯。(2)醚酯，如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。(3)多元醇酯。乙二醇單-和二-脂肪酸酯、二甘醇單-和二-脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)單-和二-脂肪酸酯、丙二醇單-和二-脂肪酸酯、聚丙二醇2000單油酸酯、聚丙二醇2000單硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇單硬脂酸酯、甘油單-和二-脂肪酸酯、聚甘油多脂肪酸酯、乙氧基化甘油單硬脂酸酯、1,3-丁二醇單硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯是令人滿意的多元醇酯。(4)蠟酯，如蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、硬脂酸硬脂基酯和山崳酸二十烷基酯。(5)甾醇酯，其實(shí)例為膽甾醇脂肪酸酯。具有10至30個(gè)碳原子的脂肪酸也可作為本發(fā)明組合物的化妝可接受載體包含在內(nèi)。這一類的說明為壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、羥基硬脂酸、油酸、亞油酸、蓖麻油酸、花生酸、山崳酸和芥酸。的載體。濕潤(rùn)劑幫助增加潤(rùn)膚劑的有效性，降低皮膚干燥度，并且改善皮膚感覺。一般的多元醇包括甘油、聚亞烷基二醇和更優(yōu)選的亞烷基多元醇及其衍生物，包括丙二醇、一縮二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨糖醇、羥丙基山梨糖醇、己二醇、1,3-丁二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混合物。潤(rùn)膚劑的量可以為所述組合物重量的0.5至30%,優(yōu)選1至15%重量。也可用增稠劑作為本發(fā)明組合物的化妝可接受的載體的部分。一般增稠劑包括交聯(lián)的丙烯酸酯(例如Carbopol982)、疏水改性的丙烯酸酯(例如Carbopol1382)、纖維素衍生物和天然膠。在所用纖維素衍生物中有羧曱基纖維素鈉、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素和羥曱基纖維素。適于本發(fā)明的天然膠包括瓜耳膠、黃原膠、菌核、角叉菜膠、果膠和這些膠的組合。增稠劑的量可以為0.0001至5%重量，通常0.001至1%重量，最優(yōu)選0.01至0.5%重量。水、溶劑、硅氧烷、酉旨、脂肪酸、濕潤(rùn)劑和/或增稠劑以1至99.9%重量、優(yōu)選80至99。/。重量共同組成化妝可接受的載體。油或油性物質(zhì)可與乳化劑一起存在，以提供油包水乳液或水包油乳液(主要取決于所用乳化劑的平均親水-親油平衡(HLB))。表面活性劑也可存在于本發(fā)明的化妝組合物中。對(duì)于附留產(chǎn)品，表面活性劑的總濃度為組合物的0.1至40%重量，優(yōu)選1至20%重量，最優(yōu)選1至5%重量。對(duì)于洗去產(chǎn)品，如清潔劑和皂，表面活性劑的總濃度為約1至約90%。表面活性劑可選自陰離子、非離子、陽離子和兩性活性劑。尤其優(yōu)選的非離子表面活性劑為利用C1Q-C2Q脂肪醇或酸疏水物與每摩爾疏水物2至100摩爾環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷縮合得到的那些化合物；與2至100摩爾氧化烯縮合的CVQ。烷基酚；乙二醇的單-和二-脂肪酸酯；甘油單脂肪酸酯；脫水山梨糖醇、單-和二-CVC2。脂肪酸；嵌段共聚物(環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷)；和聚氧乙烯脫水山梨糖醇及其組合。烷基聚葡糖苷和糖脂肪酰胺(例如曱基葡糖酰胺)也為適用的非離子表面活性劑。優(yōu)選的陰離子表面活性劑包括皂、烷基醚硫酸鹽和磺酸鹽、烷基硫酸鹽和磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、磺基琥珀酸烷基和二烷基酯鹽、C8-C20酰基羥乙基磺酸鹽、?；劝彼猁}、C8-C2。烷基醚磷酸鹽及其組合。本發(fā)明的化妝組合物任選包含起泡表面活性劑。"起泡表面活性劑"是指在與水混合并機(jī)械攪拌時(shí)產(chǎn)生泡或泡沫的表面活性劑。起泡表面活性劑應(yīng)優(yōu)選溫和，也就是其必須提供足夠的清潔或去污有益效果，但不應(yīng)使皮膚過度干燥，還要滿足上述起泡標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明的化妝組合物可包含0.01%至50%濃度的起泡表面活性劑。任選組分在本發(fā)明的化妝組合物中，可加入各種其它增塑劑、彈性體、爐甘石、顏料、抗氧化劑、螯合劑和香料及有機(jī)防曬劑和如紫外散射劑的防曬劑(一般為精細(xì)分散的氧化鈦和氧化鋅)。也可將其它輔助次要組分加入化妝組合物中。這些成分可包括著色劑、遮光劑和香料。這些其它輔助次要組分的量可為組合物重量的0細(xì)％至20%。有機(jī)防曬劑本發(fā)明的化妝組合物包括有機(jī)防曬劑，以保護(hù)不受過度暴露于陽光的傷害。用于本發(fā)明組合物的有機(jī)防曬劑為具有至少一個(gè)在290至400nm紫外范圍內(nèi)吸收的發(fā)色團(tuán)的有機(jī)防曬劑。可將發(fā)色有機(jī)防曬劑分成以下種類(用具體實(shí)例)，包括對(duì)-氨基苯甲酸、其鹽及其衍生物(乙酯、異丁酯、甘油酯；對(duì)-二曱氨基苯曱酸)；鄰氨基苯曱酸鹽(鄰氨基苯甲酸鹽；曱酯、薄荷酯、苯酯、千酯、苯基乙酯、芳樟酯、薛品酯和環(huán)己烯酯)；水楊酸酯(辛酯、戊酯、苯酯、千酯、薄荷酯、甘油酯和一縮二丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(薄荷酯和千酯，oc-苯基肉桂腈(cmnamonitrile);丁基肉桂?；狨?；二羥基肉桂酸衍生物(傘形酮、曱基傘形酮、曱基乙酰基傘形酮)；三羥基肉桂酸衍生物(七葉亭、曱基七葉亭、白瑞香素和葡糖苷、七葉苷和白瑞香苷)；烴(二苯基丁二烯、芪)；二亞千基丙酮和亞千基乙酰苯；萘酚磺酸鹽(2-萘酚-3，6-二磺酸的鈉鹽和2-萘酚-6,8-二磺酸的鈉鹽)；二羥基萘甲酸及其鹽；鄰-和對(duì)-羥基聯(lián)苯二磺酸鹽；香豆素衍生物(7-羥基、7-曱基和3-苯基)；二唑(2-乙?；?3-溴吲唑、苯基苯并嗯唑、曱基萘并嗯唑、各種芳基苯并噻唑)；奎寧鹽(硫酸氫鹽、硫酸鹽、氯化物、油酸鹽和鞣酸鹽)；喹啉衍生物(8-羥基喹啉鹽、2-苯基喹啉)；羥基-或曱氧基-取代的二苯曱酮；尿酸和vilouricacid;鞣酸及其衍生物(例如六乙基醚)；(丁基卡必基(carbityl))(6-丙基胡椒基)醚；氫醌；二苯甲酮類(羥曱氧苯酮、磺異苯酮、二羥苯宗、苯酰基間苯二酚、2,2',4,4'-四羥基二苯曱酮、2,2'-二羥基-4,4'-二曱氧基二苯曱酮、辛苯酮)；4-異丙基二苯曱?；淄椋欢』籽趸郊柞；淄?；2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸乙酯和4-異丙基-二苯曱?；鶗跬?。尤其有用的是對(duì)-曱氧基肉桂酸2-乙基己酯、4，4'-叔丁基曱氧基二苯甲?；鶗跬?、2-輕基-4-曱氧基二苯甲酮、辛基二曱基對(duì)-氨基苯甲酸、二沒食子?；退狨?、2，2-二羥基-4-甲氧基二苯曱酮、4-[雙-(羥基丙基)]氨基苯曱酸乙酯、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸2-乙基己酉旨、水楊酸2-乙基己酯、對(duì)-氨基苯曱酸甘油酯、水楊酸3,3,5-三甲基環(huán)己酯、鄰氨基苯曱酸甲酯、對(duì)-二甲基氨基苯甲酸或氨基苯曱酸酯、對(duì)-二甲基氨基苯曱酸2-乙基己酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-(對(duì)-二甲基氨基苯基)畫5-磺基苯曱酸(2-(p-dimethylaminophenyl)-5-sulfoniobenzoxazoicacid)及其';昆合凈勿。適合的市售有機(jī)防曬劑為以下表中指明的那些化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>化妝組合物中有機(jī)防曬劑的量一般為0.01%至20%,優(yōu)選0.1%至10%。優(yōu)選的有機(jī)防曬劑為ParsolMCX和Parsol1789,這是因?yàn)樗鼈兊挠行院褪惺劭傻眯浴＝M合物的用途本發(fā)明的組合物主要作為化妝品用于局部涂敷到人的皮膚上，優(yōu)選用于皮膚化妝增白和/或減少皮膚的油性或油膩外觀，更優(yōu)選用于皮膚增白。在使用時(shí)，將少量組合物(例如約0.1至約5ml)從適合容器或涂覆器涂敷到皮膚的暴露區(qū)域上，如必要，然后用手或手指或適合裝置使其在皮膚上鋪展和/或?qū)⑵?柔入皮膚中。產(chǎn)品形式和包裝可將本發(fā)明的化妝組合物配制成具有4,000至10,000mPas粘度(內(nèi)部流體摩擦)的洗劑，具有10,000至20,000mPas粘度的流體霜膏或具有20,000至100,000mPas或以上粘度的霜膏?？蓪⒔M合物包裝在適合其粘度和消費(fèi)者預(yù)期用途的適合容器中。例如，可將洗劑或流體霜膏包裝在瓶或滾球涂覆器或推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的氣溶膠裝置或配有適于手指操作的泵的容器中。在組合物為霜膏時(shí)，可將它筒單地儲(chǔ)存在不可變形的瓶或擠壓容器中，如管或有蓋的罐。器。以下具體實(shí)施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于所述實(shí)施例。實(shí)施例1-7制備一組屬于本發(fā)明范圍的組合物，這些組合物列于下表中。組成按％重量計(jì)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>沐BA1^余量到100%用以下方式制備上表中實(shí)施例1-7的組合物。將A相加熱到75°C。將B相在與A相不同的容器中加熱到75°C。隨后在關(guān)閉加熱下將兩相攪拌混合。將C相預(yù)混并溫?zé)?，然后在混合A相和B相后立即加入C相。將D相預(yù)溶，并加入60。C的主罐中。將混合物冷卻到40。C,然后包裝。實(shí)施例8本實(shí)施例證明4-環(huán)己基曱基間苯二酚的皮膚增白活性。蘑菇酪氨酸酶檢測(cè)分析法蘑菇酪氨酸酶抑制是黑色素合成減少?gòu)亩@示皮膚增白效果的標(biāo)志o試劑試驗(yàn)緩沖液磷酸鹽(100mM,pH7.0)蘑菇酪氨酸酶儲(chǔ)備液(Sigma-Aldrich，Batch#023K7024):0.2mg/ml(在試驗(yàn)緩沖液中)L-DOPA儲(chǔ)備液1.0SmM(在試驗(yàn)緩沖液中)試驗(yàn)化合物儲(chǔ)備液lOmM(在DMSO中)檢測(cè)條件蘑菇酪氨酸酶0.1mg/ml(在試驗(yàn)緩沖液中)L-DOPA:0.5mM(在試驗(yàn)緩沖液中)試驗(yàn)化合物不同濃度，2.5。/。最終[DMSO]溫度二室溫步驟將試驗(yàn)化合物(5uL儲(chǔ)備液)加入96孔板的孔中，隨后加入L-DOPA(L-3,4-二羥基苯基丙氨酸；95uL儲(chǔ)備液)。通過將蘑菇酪氨酸酶(100uL儲(chǔ)備液)加入各孔使反應(yīng)開始，并在490nm經(jīng)30秒至2分鐘監(jiān)測(cè)吸收度。計(jì)算在試驗(yàn)化合物存在或不存在時(shí)的初始反應(yīng)速度(A490nm/min),并用以下公式計(jì)算試驗(yàn)化合物的％抑制%抑制-^、其中v。為化合物不存在時(shí)的初始反應(yīng)速度，v為蘑菇酪氨酸酶不存在時(shí)反應(yīng)的斜率，Vi為試驗(yàn)化合物存在時(shí)反應(yīng)的斜率。數(shù)據(jù)(％抑制-[試驗(yàn)化合物])用數(shù)據(jù)分析軟件擬合，并且用擬合的數(shù)據(jù)確定試驗(yàn)化合物在50。/。抑制時(shí)的濃度(IC50)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>IC50值是指相對(duì)于對(duì)照產(chǎn)生50%酪氨酸酶抑制的皮膚增白劑濃度(目標(biāo)是在最低濃度獲得最大酪氨酸酶抑制)。數(shù)據(jù)似乎顯示環(huán)己基曱基間苯二酚和乙基間苯二酚具有可比的效力。實(shí)施例9本實(shí)施例證明4-環(huán)己基曱基間苯二酚的皮脂抑制活性。皮脂腺細(xì)胞檢測(cè)分析步驟使從成人男性得到的人皮脂腺細(xì)胞(sebocyte)的次級(jí)培養(yǎng)物在96孔組織培養(yǎng)板中生長(zhǎng)(Packard),直到融合后3天。皮脂腺細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基由添加14ug/ml牛腦垂體^是取物、0.4ug/ml氬化可的松、5ug/ml胰島素、10ng/ml表皮生長(zhǎng)因子、1.2xlO-1GM霍亂毒素、100單位/毫升青審素和100ug/ml鏈霉素的CloneticsKeratmocyteBasalMedium(KBM)組成。所有培養(yǎng)物在7.5%032存在下在37°C培養(yǎng)。每星期更換培養(yǎng)基三次。在試驗(yàn)當(dāng)日除去生長(zhǎng)培養(yǎng)基，皮脂腺細(xì)胞用經(jīng)過滅菌的Dulbecco'sModifiedEagleMedium(DMEM;不含酚紅)清洗三次。將新鮮的DMEM加入各樣品(三份)(具有2微升在乙醇中增溶的試劑)。對(duì)照由只加入乙醇組成。將各板送回到培養(yǎng)箱培養(yǎng)20小時(shí)，隨后加入"C-乙酸鹽緩沖液(5mM最終濃度，56mCi/mmoI比活度)。將皮脂腺細(xì)胞送回到培養(yǎng)箱歷經(jīng)4小時(shí)，隨后，將各培養(yǎng)物用磷酸鹽緩沖鹽水清洗3次以除去未結(jié)合的標(biāo)記物質(zhì)。皮脂腺細(xì)胞中保留的放射性標(biāo)記物質(zhì)用PackardT叩Count閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定。用學(xué)生t檢驗(yàn)計(jì)算統(tǒng)計(jì)顯著性(P值)。得到的結(jié)果總結(jié)于表4中。用酚紅(一種已知的皮脂抑制劑)作為陽性對(duì)照。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>數(shù)據(jù)似乎顯示，與媒介物對(duì)照比較，CHMR(環(huán)己基甲基間苯二酚)在約100纟斂摩爾級(jí)的濃度提供統(tǒng)計(jì)上顯著減少皮脂腺細(xì)胞脂類的合成。應(yīng)當(dāng)了解，本文說明和描述的本發(fā)明的具體形式僅為代表性?？稍诓槐畴x本文公開的明確教義下對(duì)所說明的實(shí)施方案做出變化，明的完全范圍時(shí)應(yīng)參考以下附加權(quán)利要求書。權(quán)利要求1.一種通式I的化合物id="icf0001"file="S2006800167018C00011.gif"wi="30"he="33"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X1和/或X2代表氫(H)、線形或支化、飽和或不飽和的C1-C12烷基、烯基或?；?；R1和/或R2代表氫(H)、線形或支化、環(huán)狀或非環(huán)狀、飽和或不飽和的C1-C12烷基、烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基；n＝0、1；并且當(dāng)n＝0時(shí)，環(huán)為具有或不具有一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子和/或具有或不具有一個(gè)雙鍵的環(huán)戊基；當(dāng)n＝1時(shí)，環(huán)為具有或不具有一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子和/或具有或不具有一個(gè)雙鍵的環(huán)己基；并且m為1至6的整數(shù)。2.—種減少皮膚油性或油^^外觀的化妝方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的化合物涂敷到皮膚上。3.—種使皮膚增白的化妝方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的化合物涂敷到皮膚上。4.一種通式B的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R^氫(H)、線形或支化、環(huán)狀或非環(huán)狀、飽和或不飽和的CVC12烷基、烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基；n=0、1;并且當(dāng)n=0時(shí)，環(huán)為具有或不具有一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子和/或具有或不具有一個(gè)雙鍵的環(huán)戊基；或者當(dāng)n=l時(shí)，環(huán)為具有或不具有一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子和/或具有或不具有一個(gè)雙鍵的環(huán)己基。5.—種使皮膚增白和/或減少皮膚油性或油^1氛外觀的化妝方法，所述方法包括將權(quán)利要求4的通式B的化合物涂敷到皮膚上。6.—種化妝組合物，所述組合物包含(a)0.0001至50%重量的權(quán)利要求1的通式I的化合物；和(b)化妝可接受的載體。7.權(quán)利要求6的組合物，所述組合物進(jìn)一步包含有機(jī)防曬劑，所述有才幾防日西劑選自Benzophenone畫l、Benzophenone-2、Benzophenone-3、Benzophenone-4、Benzophenone-8、DEA、甲氧基肉桂酸酯、對(duì)二(羥基丙基)氨基苯曱酸乙酯、對(duì)氨基苯曱酸甘油酯、胡莫柳酯、鄰氨基苯甲酸甲酯、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酉旨、對(duì)二曱基氨基苯曱酸辛酯、曱氧基肉桂酸辛酯(ParsolMCX)、水楊酸辛酯、對(duì)氨基苯曱酸、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、水楊酸三乙醇胺、3-(4-曱基亞千基)樟腦、Benzophenone-6、Benzophenone-12、4-異丙基二苯曱?；鶗跬椤⒍』鶗跹趸綍貂；鶗跬?Parsol1789)、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸乙酯及其混合物。8.權(quán)利要求6的組合物，其中所述通式I的化合物以0.01至5%重量的量存在。9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述通式I的化合物選自4-環(huán)戊基曱基間苯二酚、4-環(huán)己基甲基間苯二酚及其混合物。10.權(quán)利要求6的化妝組合物，所述化妝組合物進(jìn)一步包含益膚劑，所述益膚劑選自cc-幾基酸和酯、P-羥基酸和酯、多輕基酸和酯、曲酸和酯、阿魏酸和阿魏酸酯彩1"生物、香草酸和酯、二酸和酯、牙見黃醇、視黃醛、視黃酯、肌酸、氫醌、叔丁基氫醌、干桑葉提取物、甘草提取物、間苯二酚衍生物及其混合物。11.權(quán)利要求7的化妝組合物，其中所述有機(jī)防曬劑以所述化妝組合物的1至10%重量的量存在；并且其中所述有機(jī)防曬劑與所述通式I的化合物的重量比為10000:1至1:10000。12.權(quán)利要求10的化妝組合物，其中所述益膚劑選自cc-羥基酸、P-羥基酸、多羥基酸、氫醌、叔丁基氫醌、4-位取代的間苯二酚杏f生物及其混合物。13.—種使皮膚增白的化妝方法，所述方法包括將權(quán)利要求6的組合物涂敷到皮膚上。14.一種減少皮膚油性或油膩外觀的化妝方法，所述方法包括將權(quán)利要求6的組合物涂敷到皮膚上。15.—種合成權(quán)利要求1的通式I的化合物的方法，所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中a、b、c代表反應(yīng)步驟、試劑和條件(a)a-烷基千醇衍生物或經(jīng)取代的a-烷基千醇衍生物，酸催化劑；(b)氫、催化劑、溶劑；(c)?；磻?yīng)或烷基4b反應(yīng)。16.—種合成權(quán)利要求1的通式I的化合物的方法，所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>I其中a、b、c代表反應(yīng)步驟、試劑和條件(a)卣化環(huán)烷基鎂衍生物或經(jīng)取代的面化環(huán)烷基鎂衍生物，有機(jī)溶劑；(b)酸性條件；(c)氫、催化劑、溶劑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)和/或B的新的4-位取代的間苯二酚衍生物和合成前述物的方法，化妝組合物和使用前述物尤其使皮膚增白和/或減少皮膚的油性或油膩外觀的方法，其中X₁和/或X₂代表氫(H)、線形或支化、飽和或不飽和的C₁-C₁₂烷基、烯基或?；?；優(yōu)選X₁和/或X₂代表氫(H)、線形或支化、飽和或不飽和的C₁-C₁₂烷基或?；?；R₁和/或R₂代表氫(H)、線形或支化、環(huán)狀或非環(huán)狀、飽和或不飽和的C₁-C₁₂烷基、烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基；n代表0、1；并且當(dāng)n＝0時(shí)，環(huán)為具有或不具有一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子和/或具有或不具有一個(gè)雙鍵的環(huán)戊基；并且當(dāng)n＝1時(shí)，環(huán)為具有或不具有一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子和/或具有或不具有一個(gè)雙鍵的環(huán)己基；并且m代表1至6的整數(shù)。文檔編號(hào)C07C69/017GK101175711SQ200680016701公開日2008年5月7日申請(qǐng)日期2006年3月2日優(yōu)先權(quán)日2005年3月18日發(fā)明者B·哈里希安,J·G·羅薩,J·S·巴約爾申請(qǐng)人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司