一種治療白血病的藥物達(dá)沙替尼組合物干混懸劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種治療白血病的藥物達(dá)沙替尼組合物干混懸 劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研發(fā)的一種口服的酪氨酸激酶抑制 劑，用于成人慢性髓性白血病（CML)，還可用于治療費(fèi)城染色體陽性的急性淋己細(xì)胞性白 血病等疾病。其化學(xué)名稱為N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[ [6-[4-(2-徑乙基）-1-贓嗦 基]-2-甲基-4-喀晚基]氨基]-5-嚷挫甲酯胺。
[0003] 由于達(dá)沙替尼可W有多種不同的晶態(tài)，運(yùn)些不同的晶態(tài)被成為同質(zhì)多晶，而化合 物的穩(wěn)定性會(huì)隨著同質(zhì)多晶的每種多晶型的改變而改變。所W對(duì)于同樣的達(dá)沙替尼化合 物，其不同的晶形、多晶型物在穩(wěn)定性、物理性質(zhì)、溶解性和制備方法上均有所不同。
[0004] 對(duì)于藥物的多晶型而言，不同的多晶型可W具有不同的化學(xué)和物理特性，包括烙 點(diǎn)、化學(xué)穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓和密度。運(yùn)些性質(zhì)可W直 接影響原料藥和制劑的處理或生產(chǎn)，并且會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因 此，藥物的多晶型對(duì)于藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性具有重要的意義。 由于達(dá)沙替尼溶解性差，所W其制劑生物利用度較低，藥物的吸收速率又取決于溶出 速率。鑒于達(dá)沙替尼的藥學(xué)價(jià)值，雖然各種晶型已有報(bào)道，但仍然迫切需要一種理化性能優(yōu) 異，性質(zhì)穩(wěn)定的易于工業(yè)化生產(chǎn)的達(dá)沙替尼化合物晶體。因?yàn)楂@得純度優(yōu)良、具有很確定晶 形且重現(xiàn)性極好的化合物是重要的，其結(jié)果是在制劑方面呈現(xiàn)出具有價(jià)值的特性，并且足 夠穩(wěn)定W使得它可W長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存而沒有對(duì)溫度、光、濕度或氧氣水平的特殊要求。 陽〇化]本發(fā)明人從達(dá)沙替尼固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)制備出了 一種達(dá)沙替尼晶體化合物，經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該化合物晶體水溶性好，不易吸濕，水分及雜質(zhì) 含量低且穩(wěn)定性好，為制劑的制備帶來了方便，該達(dá)沙替尼新晶型化合物制備的干混懸劑 穩(wěn)定性好，水分及雜質(zhì)含量低，生物利用度高，提高了臨床應(yīng)用的安全性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療白血病的藥物達(dá)沙替尼組合物干混懸劑。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明一種治療白血病的藥物達(dá)沙替尼組合物干混懸劑，所述的組合物由達(dá)沙替尼、 薦糖、刺梧桐膠、聚丙締酸鋼、甜菊巧制成；所述的達(dá)沙替尼為晶體，使用化-Ka射線測(cè)量 得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[000引作為優(yōu)選，W重量份計(jì)，所述的組合物由2重量份的達(dá)沙替尼、44-45重量份的薦 糖、4. 0-4. 2重量份的刺梧桐膠、6. 5-7. 3重量份的聚丙締酸鋼、0. 3-0. 5重量份的甜菊巧制 成。
[0009] 作為優(yōu)選，W重量份計(jì)，所述的組合物由2重量份的達(dá)沙替尼、44. 5重量份的薦 糖、4. 1重量份的刺梧桐膠、6. 9重量份的聚丙締酸鋼、0. 4重量份的甜菊巧制成。
[0010] 作為優(yōu)選，所述的組合物干混懸劑的制備方法包括W下步驟： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的達(dá)沙替尼過篩100目； (3) 混合：達(dá)沙替尼、薦糖、刺梧桐膠、聚丙締酸鋼、甜菊武投入=維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù) 混合速度1虹/min、混合時(shí)間40min; (4) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0011] 本發(fā)明組合物中的達(dá)沙替尼晶體的制備方法包括W下步驟： (1) 將二甲基亞諷、乙酸乙醋配制成混合溶劑，二甲基亞諷、乙酸乙醋的體積比為3:1 ; (2) 取達(dá)沙替尼原料藥，溶于步驟（1)的體積為達(dá)沙替尼重量的8倍的二甲基亞諷、乙 酸乙醋的混合溶劑中，升溫至30°C，攬拌至全部溶解，得達(dá)沙替尼溶液； (3) 在攬拌速度56化/min的條件下，將步驟（2)的達(dá)沙替尼溶液加入到體積為達(dá)沙替 尼重量的5倍的乙醇中，混合，形成混懸液，Wl〇°C/min的速度降溫至-10°C; (4) 進(jìn)行抽濾，洗涂濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的達(dá)沙替尼 化合物。
[0012] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的達(dá)沙替尼新晶 型，該達(dá)沙替尼晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物水溶性好，不易吸濕，水分及雜質(zhì)含量低且穩(wěn)定性好， 為制劑的制備帶來了方便，該達(dá)沙替尼新晶型化合物制備的干混懸劑穩(wěn)定性好，水分及雜 質(zhì)含量低，生物利用度高，提高了臨床應(yīng)用的安全性。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的達(dá)沙替尼晶體使用化-Ka射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0015] 實(shí)施例1:達(dá)沙替尼晶體的制備 (1) 將二甲基亞諷、乙酸乙醋配制成混合溶劑，二甲基亞諷、乙酸乙醋的體積比為3:1 ; (2) 取達(dá)沙替尼原料藥，溶于步驟（1)的體積為達(dá)沙替尼重量的8倍的二甲基亞諷、乙 酸乙醋的混合溶劑中，升溫至30°C，攬拌至全部溶解，得達(dá)沙替尼溶液； (3) 在攬拌速度56化/min的條件下，將步驟（2)的達(dá)沙替尼溶液加入到體積為達(dá)沙替 尼重量的5倍的乙醇中，混合，形成混懸液，Wl〇°C/min的速度降溫至-10°C; (4) 進(jìn)行抽濾，洗涂濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的達(dá)沙替尼 化合物。
[0016] 制備的達(dá)沙替尼晶體使用化-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所 /J、- 〇
[0017] 實(shí)施例2:達(dá)沙替尼干混懸劑的制備 處方：W重量份計(jì)
制備方法： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的達(dá)沙替尼過篩100目； (3) 混合：達(dá)沙替尼、薦糖、刺梧桐膠、聚丙締酸鋼、甜菊武投入=維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù) 混合速度1虹/min、混合時(shí)間40min; (4) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[001引實(shí)施例3:達(dá)沙替尼干混懸劑的制備 處方：W重量份計(jì) 制備方法：
(1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的達(dá)沙替尼