一種抗胃酸分泌的藥物蘭索拉唑組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種抗胃酸分泌的藥物蘭索拉挫組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 蘭索拉挫是于1991年12月由日本武田公司開(kāi)發(fā)的具有抗酸作用的苯并咪挫類(lèi)衍 生物，它作用于胃壁細(xì)胞的化-K+-ATP酶，使壁細(xì)胞的化不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中去，W致胃液中 胃酸量大為減少，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎，并用來(lái)根除幽口螺旋桿 -tt： 園〇
[0003] 蘭索拉挫是新型質(zhì)子累抑制劑，是奧美拉挫的升級(jí)換代產(chǎn)品，蘭索拉挫因在化晚 環(huán)4位側(cè)鏈導(dǎo)入氣而且有=氣乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉挫提高30%W上， 親脂性也強(qiáng)于奧美拉挫，因此本品在酸性條件下可迅速地透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇螜M酸和次 橫酷衍生物而發(fā)揮藥效，對(duì)HP的抑菌活性提高為奧美拉挫的四倍。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了蘭索拉挫的很多晶型，如CN1355798A中公開(kāi)了蘭索拉挫的無(wú) 水晶型（I型）及蘭索拉挫的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了蘭索拉挫A 晶型及B晶型，事實(shí)上，B晶型是不穩(wěn)定的，為亞穩(wěn)態(tài)晶型，在一定條件下會(huì)經(jīng)歷固-固相轉(zhuǎn) 變，形成A晶型。
[0005]CN102558154A公開(kāi)了 一種蘭索拉挫結(jié)晶化合物，W2 0 ±0. 2°衍射角表示的 X射線粉末衍射圖譜在 5. 8。、7. 5。、9. 1。、11.8。、12. 1。、12. 8。、13. 3。、15. 6。、 16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°處顯示出特征衍射峰。
[0006] CN102180866A公開(kāi)了蘭索拉挫的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 0 為：6. 519、9. 373、9. 989、10. 548、13. 123、14. 298、14. 914、15. 642、18. 104、 18. 720、19. 672、20. 231、24. 205、25. 492、27. 899時(shí)具有特征峰；N晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 0 為：5. 438、7. 062、8. 230、9. 216、11. 022、11. 789、12. 610、13. 54U20. 603、 21.862、26. 242時(shí)具有特征峰。
[0007]CN1681802A公開(kāi)了蘭索拉挫的S種固體晶型，分別命名為D、E和F型，同時(shí)也公 開(kāi)了蘭索拉挫的運(yùn)些固體晶型的制備方法。
[0008]CN103664889A也公開(kāi)了一種蘭索拉挫晶型化合物。
[0009] 蘭索拉挫具有一個(gè)手性中屯、硫原子，因此具有兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。研究表明（R)-構(gòu) 型的蘭索拉挫藥效明顯優(yōu)于蘭索拉挫消旋體，且光學(xué)活性的蘭索拉挫毒副作用比消旋體要 低。
[0010] 然而，根據(jù)蘭索拉挫的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，蘭索拉挫在生產(chǎn)、存放過(guò)程中易產(chǎn)生如下雜 質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)E，運(yùn)些微量雜質(zhì)會(huì)影響藥物質(zhì)量。雖然上述蘭索拉挫的某些晶型在一 定程度上改善了其吸濕性、溶解性或穩(wěn)定性，但是本發(fā)明人在對(duì)上述某些晶型的雜質(zhì)進(jìn)行 考察后其結(jié)果并不理想。
[0011] 本發(fā)明人從蘭索拉挫固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的蘭索拉挫化合物晶體。
[0012]


【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗胃酸分泌的藥物蘭索拉挫組合物。
[0013] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種抗胃酸分泌的藥物蘭索拉挫組合物，所述的組合物由蘭索拉挫、碳酸鋼組成；所述 的蘭索拉挫為晶體，使用化-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0014] 優(yōu)選地，所述組合物由1重量份的蘭索拉挫、0. 001-0. 003重量份的碳酸鋼組成。
[0015] 優(yōu)選地，所述組合物由1重量份的蘭索拉挫、0. 002重量份的碳酸鋼組成。
[0016] 所述組合物的制備方法包括W下步驟： (1) 按比例稱取蘭索拉挫晶體和碳酸鋼，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0017] 所述蘭索拉挫的晶體的制備方法包括W下步驟： (1) 將甲醇、N，N-二甲基甲酯胺配制成混合溶劑，甲醇、N，N-二甲基甲酯胺的體積比 為 2:1; (2) 取蘭索拉挫原料藥，溶于步驟（1)的體積為蘭索拉挫重量的6倍的甲醇、N，N-二甲 基甲酯胺的混合溶劑中，升溫至40°C，攬拌至全部溶解，得蘭索拉挫溶液； (3) 在攬拌速度56化/min的條件下，將步驟（2)的蘭索拉挫溶液加入到體積為蘭索拉 挫重量的5倍的異丙醇中，混合，形成混懸液，Wl〇°C/min的速度降溫至-10°C; (4) 進(jìn)行抽濾，洗涂濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的蘭索拉挫 化合物。
[0018] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明： 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的蘭索拉挫新晶 型，該蘭索拉挫晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的蘭索拉挫晶型化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量顯著 降低，并且隨著膽存時(shí)間的延長(zhǎng)其含量變化較小，具有優(yōu)良的流動(dòng)性和顯著改善的溶出度， 利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極 低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0019]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的蘭索拉挫晶體使用化-Ka射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0021] 實(shí)施例1:蘭索拉挫晶體的制備 (1) 將甲醇、N，N-二甲基甲酯胺配制成混合溶劑，甲醇、N，N-二甲基甲酯胺的體積比 為 2:1; (2) 取蘭索拉挫原料藥，溶于步驟（1)的體積為蘭索拉挫重量的6倍的甲醇、N，N-二甲 基甲酯胺的混合溶劑中，升溫至40°C，攬拌至全部溶解，得蘭索拉挫溶液； (3)