一種組合物及其在抗急性痛風藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 痛風（gouty)，又稱痛風性關節(jié)炎（gouty arthritis)，是體內(nèi)噪呤代謝紊亂所致 的疾病，表現(xiàn)為血中尿酸過多，易于使尿酸鹽（MSU)在關節(jié)等組織析出結(jié)晶。痛風的急性發(fā) 作是由于沉積在關節(jié)的MSU引起中性粒細胞局部浸潤和炎性反應。
[0003] 西藥在痛風急性發(fā)作期選用三種藥：秋水仙堿、非留體抗炎藥和腎上腺皮質(zhì)激素。 秋水仙堿的作用機制是與中性粒細胞的微管蛋白結(jié)合，從而妨礙粒細胞的活動，抑制粒細 胞浸潤。非留體抗炎藥如吲哚美辛，抑制環(huán)氧酶（C0X)活性而發(fā)揮抗炎作用，以及選擇性 C0X2抑制藥。它們雖然消炎止痛作用快，但毒副作用也相當明顯，如秋水仙堿的有效劑量與 產(chǎn)生腹瀉等胃腸道癥狀的劑量相近，非留體抗炎藥在有活動性消化性潰瘍、胃腸道出血情 況下絕對禁用，而保泰松用藥短至3周也可致嚴重的粒細胞減少癥或再生障礙性貧血。
[0004] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導化合物并進行結(jié)構修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0005] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Antonella Maggio et al.，2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的化合物， 我們對化合物I進行了結(jié)構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化 合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗抗急性痛風活性進行了評價，其具有抗 急性痛風活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為15%和85%。
[0007]
[0008] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0009] 本發(fā)明用尿酸鈉（MSU)致人血管內(nèi)皮細胞（HUVEC)損傷的急性痛風模型評價顯 示，本發(fā)明組合物對MSU致HUVEC損傷具有保護作用，并抑制ICAM-1表達，可用于制備治療 急性痛風炎癥藥物。本發(fā)明的目的在于提供本發(fā)明組合物在醫(yī)學中的新用途，具體地說是 涉及本發(fā)明組合物在制備治療急性痛風藥物中的應用。
[0010] 本發(fā)明的目的是通過以下的技術方案來實現(xiàn)的：
[0011] 現(xiàn)代醫(yī)學病理研究說明，痛風性關節(jié)炎是MSU引起中性粒細胞局部浸潤和炎 性反應，急性痛風產(chǎn)生的本質(zhì)是中性粒細胞（PMN)-血管內(nèi)皮細胞（HUVEC)黏連增強 (Terkeltaub R，et al. The murine homolog of the interleukin-8 receptorcxcr-2 is essential for the occurrence of neutrophilic inflammation in air pouch model of acute urate crystal-induced gouty synovitis.Arthritis Rheum，1998, 41 (5) :900-909.)，HUVEC損傷，其分子生物學基礎在于PMN與HUVEC表面黏 附分子的相互作用（FujiwaraY，et al. Interleukin_8stimulates leukocyte migration across amonolayer of cultured rabbit NF_a， IL-1β， IL-8,and IL-1 rain Monosodium Urate Crystal induced rabbit arthritis. Labinvest，19998, 78 (5): 559-569·)，其中細 胞間黏附分子-1 (ICAM-1)與粘附功能關系最密切，是急性痛風炎癥的重要指標之一（張 春，唐怡，劉軍，等.痛風靈方對尿酸鈉致大鼠模型關節(jié)軟組織ICAM-1表達的影響，重慶醫(yī) 學，2002, 31 (12) :1211-1213.)。
[0012] 因此，針對急性痛風MSU致HUVEC損傷，ICAM-1表達增多的病理特征，本發(fā)明用 MSU致HUVEC損傷的體外急性痛風模型（楊妍華，尹蓮，王明艷，等.尿酸鈉誘導HUVEC損傷 的急性痛風模型研究，中華中醫(yī)藥學刊，2010, 28(3) :592-594.)，評價本發(fā)明組合物抗急性 痛風炎癥活性。MSU致人血管內(nèi)皮細胞（HUVEC)損傷的急性痛風模型評價顯示，本發(fā)明組合 物對MSU致HUVEC損傷具有保護作用，并抑制ICAM-1表達。
[0013] 有益效果
[0014] 研究結(jié)果表明，用MSU致HUVEC損傷的急性痛風模型評價顯示，本發(fā)明組合物可保 護MSU致HUVEC損傷，減少細胞凋亡，提高細胞活性，抑制ICAM-1表達，具有抗急性痛風炎 癥的活性，本發(fā)明組合物可用于制備治療急性痛風炎癥藥物。
[0015] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0016] 實施例1化合物Artalbic acid的制備
[0017] 化合物Artalbic acid(I)的制備方法參照Antonella Maggio等人發(fā)表的 文南犬(Antonella Maggio et al. , 2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的方法。
[0019] 實施例2 Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0020] 將化合物I (266mg，1. OOmmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?0 攝氏度攪拌16h。16h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌5次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮 =100:1.0, v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（272mg， 73% ) 〇
[0021] 4 NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 11. 41 (s，1H)，6. 06 (s，1H)，5. 76 (s，1H)，4. 99 (s，1H)，4 .71 (s, 1H), 4. 56 (s, 1H), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 ? 10 (s, 1H), 1. 64 (s, 3H), 1. 54 (s, 1H), 1. 44 (s, 2H)，0· 95 (s, 3H) · 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 201. 95 (s), 175. 93 (s), 149. 13 (s), 148. 15 (s), 117. 05 (s), 109. 43 (s), 81. 86 (s) ,70. 27 (s), 57. 68 (s), 41. 26 (s), 39. 07 (s), 38. 86 (s), 35. 69 (s), 33. 36 (s), 30. 72 (s), 20. 44 (s), 18. 42 (s).
[0022] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C17H26Br04:3 7 3. 10 1 4 ；found 373. 1017.
[0024] 實施例3 Artalbic acid的0_(哌啶基）乙基衍生物（III)的合成
[0025] 將化合物II(187mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，鵬化鉀（84mg，0. 5mmol)和哌啶（852mg，lOmmol)，混合物加熱回流 10h。 反應結(jié)束后將反應液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0.5, v/v)，收集棕色 集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物ΠΙ的棕色粉末（118. 76mg，63% )。
[0026] 4 MMR (500MHz，DMS0-d6) δ 13. 93 (s，1H)，δ 6. 13 (s，1H)，5. 83 (s，1H)，4. 74 (s， 1Η), 4. 64 (s, 1Η), 3. 97 (s, 1H), 3. 56 (s, 2H), 2. 71 (s, 1H), 2. 61 (s, 2H), 2. 51 (d, J = 4. 4Hz ,4H), 2. 46 (s, 4H), 2. 16 (s, 1H), 1. 69 (s, 3H), 1. 55 (d, J = 13. 5Hz, 6H), 1. 44 (d, J = 12. 0Hz, 3H), 1. 03 (s, 3H).