用于生產(chǎn)Sovaprevir的方法
【專利說(shuō)明】用于生產(chǎn)Sovaprevir的方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的引用
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年3月14日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/784, 182號(hào)的優(yōu) 先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合于此。
【背景技術(shù)】
[0003] Sovaprevir是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑，有效地用于治療人類HCV感染。
[0004] Sovaprevir可以通過(guò)US 7, 906, 619的實(shí)施例1所呈現(xiàn)的方法制備。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本公開提供了制備Sovaprevir的方法。在申請(qǐng)的實(shí)施例部分，將這些方法稱為方 法1和2。對(duì)于制備Sovaprevir的總體方法，該方法中的許多步驟是唯一的。本公開提供 了在合成方法1的化合物13合成之后發(fā)生的步驟以形成Sovaprevir。本公開還提供了將 化合物F-I加入化合物E以形成Sovaprevir。在方法2的方案IX中，提供了產(chǎn)物（化合物 IX)的形成，這是因?yàn)镾ovaprevir的形成來(lái)自方案IX產(chǎn)物形成之后發(fā)生的步驟。
[0007] 本公開還提供了可用于制備Sovaprevir和Sovaprevir的接近的類似物的中間 體。特別地，對(duì)于有用的中間體，本公開至少提供了方法1中的化合物13、14、15、C、C-I和 D，方案IX、X和XI的化合物，F(xiàn)、F-I (方法2的方案XIII的第一種化合物）和F-2。
[0008] 本公開提供了晶體多晶型，晶型（Form) F。
[0009] 本公開進(jìn)一步提供了 Sovaprevir的生物可利用的（bioavai Iable)非晶型 (amorphous form)以及非晶型的制造方法。
【附圖說(shuō)明】
[0010] 圖 1.存在于 sovaprevir 中的氨基酸殘基 PI'、PI、P2、P2Top、P3 和 P4。
[0011] 圖2是示出了存在于實(shí)施例9中的晶型（Form)F的X射線粉末衍射分析結(jié)果的強(qiáng) 度（每秒鐘計(jì)數(shù)，CPS)與散射角（2 Θ度）的圖。
[0012] 圖3是示出了樣品量0· 990mg的多晶型F(Form F polymorph)的差式掃描量熱法 分析結(jié)果的熱流（瓦特/克，W/g)與溫度CC )的圖。實(shí)施例9提供了 DSC分析的另外實(shí) 驗(yàn)細(xì)節(jié)。
[0013] 圖4是示出了多晶型F的熱重分析結(jié)果的重量（百分比）與溫度（°C)的圖。該 分析在3. 4990mg樣品上進(jìn)行。使用TA儀器2950熱重分析儀進(jìn)行分析。通過(guò)在氮?dú)庀乱?10°C /min的速率加熱至最高溫度350°C來(lái)收集數(shù)據(jù)。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 生產(chǎn)sovaprevir的原材料是通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法制備的。例如化合物A (叔 丁基（（1R)-1_((環(huán)丙基磺?；┌被柞；?2_乙烯基環(huán)丙基）氨基甲酸酯）是通過(guò)WO 2006/122188的34頁(yè)，方案III和77-78頁(yè)論述的方法制備的。該程序在方案I中示出。
[0015] 方案 I
[0017] 化合物B ((S) -4-(叔丁氧基）-2-(叔丁基）-4-氧代丁酸）是通過(guò)Evanset·al· J. Org. Chem. 1999, 64, 6411-6417中論述的方法制備的?；衔顱的合成在方案II中示出。
[0019] 化合物D (4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉）是通過(guò)WO 2000/009543的51頁(yè)敘述 的方法制備的。該方法在方案III中示出。
[0020]
[0021] Sovaprevir是由如殘基ΡΓ、Pl、P2、P2-Top、P3和P4的氨基酸組成的擬肽 (peptidomimetic)化合物。Sovaprevir中存在的這些殘基如圖1所示。用于連接氨基酸殘 基的步驟順序可以變化。實(shí)施例1至5提供了可以連接氨基酸殘基Ρ1'、Ρ1、Ρ2、Ρ2-Τορ、Ρ3 和Ρ4以形成sovaprevir的兩種方法。然而，其他用于連接氨基酸殘基以形成sovaprevir 的順序是可能的，且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的。
[0022] 本公開提供了制備Sovaprevir的方法，所述方法包括將化合物F-I加入化合物E 以提供Sovaprevir，如下所示：
[0024] 該方法可以另外包括在將化合物F-I加入化合物E之前，將4-氯-7-甲氧 基-2-苯基喹啉加入化合物C-I以提供化合物F-I，如下所示：
[0026] 本公開還提供了制備式（C)的化合物的方法，所述方法至少包含以下3步法中的 步驟3,其中
[0027] 步驟1包含使用酸將化合物13去保護(hù)以提供化合物14
[0029] 步驟2包含在堿中將R1H偶聯(lián)至化合物14以提供化合物15 ;
以及
[0031] 步驟3包含使用堿將化合物15脫甲基以提供化合物C
[0033] 其中R1是氮鍵合的4-至7-元雜環(huán)烷基環(huán)，其包含0至2個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S 的另外的雜原子，該環(huán)可選地與含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子的5-或6-元 雜環(huán)或5-或6-元碳環(huán)稠合以形成雙環(huán)體系，其中每個(gè)5-至7-元雜環(huán)烷基環(huán)或雙環(huán)體系 可選地由0至2個(gè)獨(dú)立地選自氟基、氨基、羥基、甲基和三氟甲基的取代基所取代。在一些 實(shí)施方式中，&是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，其中每個(gè)均是未取代的或由1或2 個(gè)鹵素取代基取代的。在一些實(shí)施方式中，步驟2包括在堿中偶聯(lián)哌啶。在這種情況下步 驟2包含在堿中將哌啶偶聯(lián)至化合物14以提供化合物17 ;
以及
[0035] 步驟3包含使用堿將化合物17脫甲基以提供化合物C-I
[0037] 在一些實(shí)施方式中，札是3, 3-二氟哌啶-1-基或R 1是1-哌啶基。
[0038] 本公開包括以上用于制備化合物C的方法，包含該方法的步驟2和3,其中R1可以 攜帶任何上述對(duì)此變量的定義。
[0039] 本公開包括以上用于制備化合物C的方法，包含該方法的步驟1、2和3,其中札可 以攜帶任何上述對(duì)此變量的定義。
[0040] 本公開包括制備化合物F-2的方法，包含將4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉加入化 合物C，以提供化合物F-2,如下所示：
[0042] 其中R1可以攜帶對(duì)于上述用于生產(chǎn)化合物C的方法中的此變量所闡述的任何值。 在用于生產(chǎn)化合物F-2的方法的一些實(shí)施方式中，&是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷 基，其中每個(gè)均是未取代的或由1或2個(gè)鹵素取代基取代的，或&是1-哌啶基。
[0043] 本公開包括可用于本公開中所描述的方法中、具有式C-2的中間體
[0045] 式C-2中的R1可以攜帶任何上述的定義。在一些實(shí)施方式中，R 1是C ^C6烷基或 羥基，或&是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，其中每個(gè)均是未取代的或由1或2個(gè)鹵 素取代基取代的，且R 2是氫或C ^C6烷基，或R 2是甲基。
[0046] 本公開包括式C或C-2的中間體，其中R1是叔丁氧基、羥基或1-哌啶，并且1? 2是 甲基。
[0047] 在一些實(shí)施方式中，中間體是式C-I的化合物。
[0049] 本公開還包括可用于制備Sovaprevir的式F的中間體。
[0051] 式F中的&和1?2可以攜帶上述對(duì)這些變量的任何定義。在一些實(shí)施方式中，1^是 1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，其中每個(gè)均是未取代的或由1或2個(gè)鹵素取代基取代 的，并且R 2是氫或甲基。
[0052] 在一些實(shí)施方式中，式F的中間體是式F-I的化合物。
[0054] 在其他實(shí)施方式中，本公開包括具有化合物IX、X或XI中任何一個(gè)的式的化合 物：
[0055]
[0056] 本公開包括如上所示的用于制造 Sovaprevir的方法，包含將化合物F-I加入化合 物E以提供Sovaprevir，并且另外包括使用堿水解化合物XI中的酯以形成F-I的步驟，如 下所示：
[0058] 該步驟是在將化合物F-I加入化合物E以提供Sovaprevir之前進(jìn)行的。
[0059] 本公開還提供了制備Sovaprevir的純的非晶型的方法，包含：將Sovaprevir在 異丙醇中結(jié)晶以形成大于98%純度的Sovaprevir的晶型F ;將Sovaprevir晶型F溶解 于6-12體積的諸如丙酮的溶劑；加入相對(duì)于丙酮體積的6-13體積的水；并沉淀非晶的 Sovaprevir0
[0060] 本公開提供了制備S