ovaprevir的純的非晶型的方法，包含在異丙醇中結(jié)晶 Sovaprevir以形成大于98 %的純度的Sovaprevir晶型F ;將晶型F在諸如丙酮的溶劑中溶 解以形成溶解的Sovaprevir ;并將溶解的Sovaprevir噴霧干燥以形成非晶的Sovaprevir。
[0061] 本公開提供了 Sovaprevir的晶型，包含多晶型F。
[0062] Sovaprevir的晶型F具有圖2的特征2 Θ值。
[0063] 將Sovaprevier的晶型，晶型F，通過由Cu K α源獲得的X射線粉末衍射圖表征， 其包含以下的 2 Θ 值的峰值：4· 2、8· 8、13. 0 和 19. 9+/-0. 2 ;或 9. 7、13. 5、14. 9、19. 0、19. 6、 20. 9 和 23. 0+/-0· 2 ;或 10. 4、17· 1、25· 5、26· 1、26· 6 和 27. 2+/-0. 2。
[0064] Sovaprevir 的晶型 F 具有 216°C至 226°C 的熔點(diǎn)。
[0065] Sovaprevir的晶型F具有如DSC所測定的225°C的主吸熱峰。
[0066] 實(shí)施例
[0067] 縮寫詞
[0068] 在審閱本公開的方案和實(shí)施例時(shí)，可能有用的是以下縮寫詞。
[0069] DCM 二氯甲烷
[0070] DIEA/DIPEA N, N-二異丙基乙基胺（N, N-diisopropylethylamine)
[0071] DMF 二甲基甲酰胺
[0072] DMSO 二甲亞砜
[0073] DSC 差式掃描量熱法
[0074] EDC 1_乙基_3_ (3_二甲基氛基丙基）碳二亞胺
[0075] HATU (1-[雙（二甲基氨基）亞甲基]-1H-1，2,3-三唑[4,5-b]吡啶 11 翁 3-氧化物六氟磷酸鹽）（（l-[Bis(dimethylamino)methylene]-lH-l，2,3-triaz olo[4, 5-b]pyridinium 3-〇xid hexafluorophosphate))
[0076] HOBt 羥基苯并三唑
[0077] IPA 異丙醇
[0078] KOtBu 丁醇鉀
[0079] MeOH 甲醇
[0080] MTBE 甲基叔丁基醚
[0081] TBTU 〇-(苯并三唑-1-基）-N, N, Ν'，Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯
[0082] THF 四氫呋喃
[0083] TFA 三氟乙酸
[0084] 實(shí)施例 I. (2S，4R) -I- ((S) -2-(叔丁基）-4-氧-4-(哌啶-1-基）丁酰基）-4-羥 基吡咯烷-2-羧酸（化合物C-1)的合成
[0085] 方案IV說明了化合物C-I的合成。實(shí)施例1-4提供了用于合成sovaprevir的完 整方法。將該方法稱為方法1。
[0087] 將HATU (1.3當(dāng)量）在5-25°C之間的溫度下，加入羥基脯氨酸、16 (1.5當(dāng)量）、二 異丙基乙基胺（5當(dāng)量）和酸B(1當(dāng)量）在二甲基甲酰胺中的混合物。在室溫下攪拌反應(yīng) 15h，使用水稀釋并使用甲基叔丁基醚（MTBE)萃取。使用IM檸檬酸和鹽水洗滌有機(jī)層。將 有機(jī)層濃縮，并且殘余物從MTBE/庚烷的混合物結(jié)晶產(chǎn)生化合物13。
[0088] 使用二氯甲烷中的三氟乙酸（2. 3:5v/v)處理化合物13以除去叔丁基。除去所有 的揮發(fā)物并將該材料（化合物14)不經(jīng)純化用于下一個(gè)步驟。
[0089] 在~5°C下將哌啶（I. 2當(dāng)量）加入化合物14、二異丙基乙基胺（8. 5當(dāng)量）、EDC. HCl (1.3當(dāng)量）、HOBt (0. 14當(dāng)量）在二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)直至完成， 使用二氯甲烷稀釋，并使用IM檸檬酸，隨后鹽水洗滌以產(chǎn)生化合物17?？梢允褂闷渌?偶聯(lián)劑代替EDC. HCl。這些偶聯(lián)劑包括N，Ν' -二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、三唑偶聯(lián)劑，諸 如Ν，Ν，Ν'，Ν'_四甲基-0-(苯并三唑-1-基）脲四氟硼酸（TBTU)、[雙（二甲基氨基） 亞甲基]-1Η-1，2, 3-三唑[4, 5-b]吡啶嗡3-氧化物六氟磷酸鹽（HATU)和六氟磷酸苯并 三挫-1-基-氧基三P比略烷基磷（benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate) (PyBOP)或吡啶偶聯(lián)劑，諸如2-氯-1-甲基碘代吡啶（2-氯-1-甲 基P比啶鵬化物，2-Chlor〇-1-methylpyridinium iodide) (Mukaiyama 試劑）和其他本領(lǐng)域 中眾所周知的肽偶聯(lián)劑。
[0090] 將化合物17 (1當(dāng)量）溶解于THF/MeOH/水（4/0. 17/lv/v)混合物并加入氫氧化 鋰（1. 2當(dāng)量）。攪拌反應(yīng)直至水解完成（通過HPLC)。將反應(yīng)蒸發(fā)至干燥，使用水稀釋并 使用MTBE萃取。將水層使用HCl酸化并使用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層干燥并濃縮，并且殘 余物從MTBE結(jié)晶以產(chǎn)生化合物C-I。
[0091] 實(shí)施例2. (IR)-I-氨基-N-(環(huán)丙基磺酰基）-2_乙烯基環(huán)丙烷酰胺鹽酸鹽（化合 物E)的合成
[0092] 方案V示出了化合物E的合成。
[0093] 方案 V
[0095] 在化合物A的1，4-二噁烷溶液中加入二噁烷中的4M HCl并在室溫下攪拌3h。將 反應(yīng)混合物蒸發(fā)干燥以產(chǎn)生化合物E，將其在不進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。
[0096] 實(shí)施例 3. (2S，4R) -1-(⑶-2-(叔丁基）-4-氧基-4-(哌啶-1-基）丁酰 基）-4- ((7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基）氧基）吡咯烷-2-羧酸（化合物F-1)的合成。 [0097] 方案VI示出了化合物F-I的制備。
[0099] 將叔丁醇鉀（2. 5當(dāng)量）分部分加入化合物C-I (1當(dāng)量）和氯喹啉D (I. 0當(dāng)量） 的二甲基亞砜溶液并在室溫下攪拌24h。將反應(yīng)混合物使用二氯甲烷稀釋并使用IM檸檬 酸洗滌并濃縮。將殘留物與MTBE磨碎并通過過濾分離固體。將固體由異丙醇中結(jié)晶，冷卻 至~3°C并且過濾以產(chǎn)生化合物F-I。
[0100] 實(shí)施例4. Sovaprevir的制備
[0102] 將化合物F-I (1當(dāng)量）、化合物E (1當(dāng)量）和TBTU (1. 3當(dāng)量）的二甲基甲酰胺溶 液加入二異丙基乙基胺（5當(dāng)量）并在室溫下攪拌15h。將反應(yīng)混合物使用乙酸乙酯稀釋， 使用IM檸檬酸、IM LiOH，隨后IM檸檬酸和鹽水洗滌。將溶液使用木炭處理，并濃縮。將殘 留物在熱庚燒中磨碎，冷卻并過濾以產(chǎn)生粗Sovaprevir。將粗Sovaprevir由異丙醇中結(jié)晶 以獲得純化的Sovaprevir。由異丙醇（IPA)中結(jié)晶將通常產(chǎn)生可溶于丙酮的晶型且通常產(chǎn) 生晶型F。
[0103] Sovaprevir本質(zhì)上是非晶的，且是通過將純化的Sovaprevir的丙酮溶液沉淀入 水產(chǎn)生的。將純化的Sovaprevir溶解入6-12體積的丙酮并將該溶液通過強(qiáng)烈攪拌加入水 (相對(duì)于使用的丙酮，6. 7至12體積）。將沉淀的固體過濾并干燥以獲得sovaprevir。
[0104] 將純化的Sovaprevir溶解入丙酮并噴霧干燥以獲得非晶Sovaprevir。
[0105] 實(shí)施例5. Sovaprevir的制備（方法2)
[0106] 方案VIII至XIII示出了通過方法B制備Sovaprevir。
[0107] 方案 VIII
[0109] 將內(nèi)酯18在諸如amberlyst (大孔樹脂）酸催化劑的存在下，在合適的時(shí)間和溫 度下反應(yīng)，以高產(chǎn)率獲得順-羥基脯氨酸甲酯，19。
[0110] 方案 IX
[0111]
[0112] 將順-羥基脯氨酸甲酯，19與化合物B在HATU和二異丙基乙基胺的存在下在DMF 中反應(yīng)以產(chǎn)生如實(shí)施例1所描述的化合物IX。
[0113] 方案 X
[0115] 使用諸如三氟乙酸的酸在諸如二氯甲烷的溶劑中處理化合物IX以產(chǎn)生酸化合物 20,然后將其與哌啶反應(yīng)以產(chǎn)生如實(shí)施例1所描述的化合物X。
[0117] 將化合物X的溶液隨后與溴苯磺酰氯（Bromobenzene sulfonyl chloride) (21) 在三乙胺和催化的二甲基氨基吡啶的存在下，在諸如二氯甲烷的溶劑中反應(yīng)以獲得對(duì)溴苯 磺酸酯（brosylate)(化合物22)(